Производные диаминотрифторметилпиридина или их соли со щелочными или щелочноземельными металлами и фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфолипазу a2

Производные диаминотрифторметилпиридина или их соли со щелочными или щелочноземельными металлами и фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфолипазу a2

Реферат

 

Использование: в качестве противовоспалительного агента и противопанкреатитного агента. Сущность изобретения: производные диаминотрифторметилпиридина формулы где радикалы имеют соответствующие значения. Реагент 1: соединение формулы при соответствующих значениях радикалов. Реагент 2: соединение формулы Z - CW₁R₁, где W₁ и R₁ имеют указанные выше значения, а Z-уходящая группа. Условия реакции: с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли щелочного или щелочноземельного металла. 3 с. и 2 з. п. ф-лы, 13 табл.

Изобретение относится к новым производным диаминотрифторметилпиридина или их солям и процессу их получения, к ингибитору фосфолипазы А₂, противовоспалительному агенту и противопанкреатитному агенту, содержащему их, а также к новым производным трифторметилпиридина в качестве промежуточных продуктов.

Известны производные диаминотри- фторметилпиридина (патенты США N 3746531 и 3962263), где пиридин в качестве активного ингредиента гербицида, который имеет трифторметил в 5-положении, -NHCO-CF₂-T₁, где Т₁ представляет атом водорода, атом хлора, атом фтора, алкил или галоидалкил, или в 2-положении, или в 3-положении, и -NHCO-CF₂T₂, где Т₂представляет атом водорода, хлора, фтора, алкил, галоидалкил или алкилкарбонил, или -NHCOOT₃, где Т₃ представляет (1-4С) низший алкил или фенил в другом положении. Однако он отличается по химической структуре от диаминотрифторметилпиридинового производного предлагаемого изобретения.

Известен трифторметил-замещенный пиридин как активный ингредиент антигельминтного средства (патент США N 3961063), который имеет -NHCSNHCOT₄, где Т₄ представляет алкокси в 2- и 3-положениях. Однако данное соединение отличается по химической структуре от диаминотрифторметилпиридинового производного предлагаемого изобретения.

Предлагаемое изобретение представляет производные диаминотрифторметилпиридина формулы (I) или их соли: (I) где Х представляет CW₁R₁, -COCOR₂, -CW₁NHCOR₂, C(= W₁)W₂R₃ или -CW₁N(R₄)R₅ и Y представляет алкил, -СW₃R₆, -COCOR₇, -NHCOR₇, -C(=W₃)W₄R₈, -(NH)_mSO₂R₉, -(NH)_mSO₂OR₁₀ или -(NH)_mSO₂N(R₁₁)R₁₂, где каждый из R₁, R₆, R₉, которые являются независимыми друг от друга, представляет собой цепь углеводородной группы, которая может быть замещенной, моноциклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, полициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или полициклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, каждый из R₂ и R₇, которые являются независимыми друг от друга, представляет алкил, который может быть замещенным, алкокси, который может быть замещенным, фенил, который может быть замещенным, или фенокси, который может быть замещенным, каждый из R₃, R₈ и R₁₀, которые являются независимыми один от другого, представляет собой алкил, который может быть замещенным, алкенил, который может быть замещенным, алкинил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, фенил, который может быть замещенным, или бензил, который может быть замещенным, каждый из R₄, R₅, R₁₁ и R₁₂, которые являются независимыми один от другого, представляет собой алкил, который может быть замещенным, каждый из W₁, W₂, W₃ и W₄, которые являются независимыми один от другого, представляет собой кислородный атом или атомы серы, и m представляет собой 0 или 1, при условии, что сочетание, при котором один из Х и Y представляет собой СОCF₂X₁, где Х₁представляет собой атом водорода, атом галогена, алкил или галоидалкил, и другой представляет собой COCF₂X₂, где Х₂ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкил, галоидалкил или алкилкарбонил, или СООХ₃, где Х₃ представляет собой алкил, который может быть замещенным, или фенил, который может быть замещенным, исключается, а также процесс их приготовления, ингибитор фосфолипазы А₂, противовоспалительный агент и противопанкреатитный агент, содержащий его, и трифторметилпиридиновое производное в качестве промежуточного вещества.

В формуле (I) углеводородная группа для каждого из R₁, R₆ и R₉может быть алкилом, алкенилом или алкинилом. Моноциклическая углеводородная группа может быть циклоалкилом, циклоалкенилом или фенилом. Полициклической углеводородной группой может быть конденсированная полициклическая углеводородная группа, такая как нафтил, тетрагидронафтил или инданил, или мостиковая (соединенная мостиком) полициклическая углеводородная группа, такая как адамантил, норадамантил, норборнанил, или норборнанонил. Моноциклической гетероциклической группой может быть пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролинил, пирролидинил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, пиразолинил, гидантоинил, оксазолинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, диоксоланил, дитиоланил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, дигидрооксопиридазинил, тетрагидрооксопиридазинил, дигидрооксопиримидинил, тетрагидрооксопиримидинил, пиперазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, диоксанил, дигидродитинил, дитианил или морфоринил. Полициклической гетероциклической группой может быть сконденсированная полициклическая гетероциклическая группа, такая как тиенотиенил, дигидроциклопентатиенил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидробензотиенил, дигидробензофуранил, тетрагидробензизоксазолил, бензотиоксолил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксанил или хиноксалинил, или мостиковая полициклическая гетероциклическая группа, такая как хинуклидинил.

Заместителем для каждой из цепочечных углеводородных групп, которые могут быть замещенными, для каждого из R₁, R₆, R₉ и алкила, который может быть замещенным, и алкокси, который может быть замещенным, для каждого из R₂ и R₇ алкила, который может быть замещенным, алкенила, который может быть замещенным, и алкинила, который может быть замещенным, для каждого из R₃, R₈ и R₁₀ и алкила, который может быть замещенным, для каждого из R₄, R₅, R₁₁ и R₁₂; и алкила, который может быть замещенным, для Х₃ может быть атом галогена, алкокси, галоидалкокси, алкилтио, циклоалкил, циклоалкокси, циклоалкенил, циклоалкенилокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, арил, арилокси, арилтио, амино или алкил-замещенный амино. Число таких заместителей или заместителей у таких заместителей может быть один или более. Когда число их составляет два или более, такие заместители могут быть одинаковыми или различными.

Заместителем для каждой моноциклической углеводородной группы, которая может быть замещенной, полициклической углеводородной группы, которая может быть замещенной, моноциклической гетероциклической группы, которая может быть замещенной, и полициклической гетероциклической группы, которая может быть замещенной, для каждого из R₁, R₆ и R₉; фенила, который может быть замещенным, и фенокси, который может быть замещенным, для каждого из R₂ и R₇ циклоалкила, который может быть замещенным, фенила, который может быть замещенным, и бензила, который может быть замещенным, для каждого из R₃, R₈, R₁₀; и фенила, который может быть замещенным, для Х₃ может быть атом галогена, алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, алкилтио, циклоалкил, циклоалкокси, циклоалкенил, циклоалкенилокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, арил, арилокси, арилтио, амино, алкил-замещенный амино, циано или нитро. Число таких заместителей или заместителей у таких заместителей может быть один или более. Если это число составляет два или более, такие заместители могут быть одинаковыми или различными.

В формуле (I) алкильная группа и алкильный фрагмент, содержащийся в каждом из X и Y, может быть (1-18С) алкилом, таким как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, децил или нонадецил, и они включают линейные или разветвленные алифатические структурные изомеры. Алкенильной группой и алкенильным фрагментом, содержащимся в каждом из Х и Y, может быть (2-18С) алкенил, такой как винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, деценил или нонадеценил, и они включают линейные или разветвленные алифатические структурные изомеры. Алкинильной группой и алкинильным фрагментом, содержащимся в каждом из Х и Y, может быть (2-18С) алкинил, такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, децинил или нонадецинил, и они включают линейные или разветвленные алифатические структурные изомеры. Циклоалкильной группой и циклоалкильным фрагментом, содержащимся в каждом из Х и Y, может быть (3-8С) циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил. Циклоалкенильной группой и циклоалкенильным фрагментом, содержащимся в каждом из Х и Y, может быть (5-8С) циклоалкенил, такой как циклопентенил, цилкогексенил или циклооктенил. Атомом галогена, содержащимся в каждом из Х и Y, может быть атом фтора, хлора, брома или атом иода. Арильной группой и арильным фрагментом, содержащимся в каждом из Х и Y, может быть фенил, тиенил, фуранил, пиридил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил или хинолинил.

В формуле (I) предпочтительно, чтобы Х представлял -СW₁R₁ или -С/= W₁/W₂R₃ и Y был SO₂R₉. Каждый из R₁ и R₆ предпочтительно представляет алкил, который может быть замещенным, алкенил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, циклоалкенил, который может быть замещенным, фенил, который может быть замещенным, тетрагидронафтил, который может быть замещенным, инданил, который может быть замещенным, или тиенил, который может быть замещенным, более предпочтительно алкил, галоидалкил, алкенил, галоидалкенил, циклоалкил, галоид-замещенный циклоалкил, фенил, галоид-замещенный фенил, алкил- или галоидалкил-замещенный фенил, или алкокси- или галоидалкокси- замещенный фенил. Каждый из R₂ и R₇предпочтительно представляет алкокси, который может быть замещенным, или фенил, который может быть замещенным, более предпочтительно, алкокси, галоидалкокси, фенил или галоид-замещенный фенил. Каждый из R₃, R₈ и R₁₀представляет предпочтительно алкил, который может быть замещенным, более предпочтительно алкил или галоидалкил. Каждый из R₄, R₅, R₁₁ и R₁₂предпочтительно представляет алкил. R₉ предпочтительно представляет алкил, который может быть замещенным, алкенил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, циклоалкенил, который может быть замещенным, или фенил, который может быть замещенным, более предпочтительно алкил, галоидалкил, фенил, галоид-замещенный фенил, алкил- или галоидалкил-замещеный фенил, или алкокси- или галоидалкокси-замещенный фенил.

Предпочтительные конкретные соединения настоящего изобретения включают N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил- 3-пиридил)циклогексанкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-5-иданкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пири- дил)ацетоксиацетамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)кро- тонамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-2-тиофенкарбок- самид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-трифторметилбен- замид, N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-фторбензамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-6-(1,2,3,4-тетрагидронафт алин(карбоксамид, N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил, 3-пиридил) кротонамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-(2-тиенил)акриламид и их соли.

Соединение формулы (I) может образовывать соль, когда Y представляет группу -SO₂R₉, где R₉ имеет значения, определенные выше. Такой солью может быть фармацевтически приемлемая соль, например соль щелочного металла, такая как калиевая или натриевая соль, соль щелочно-земельного металла, такая как кальциевая соль, или соль органического амина, такая как триэтаноламиновая соль или трис(гидроксиметил)аминометановая соль. Такая соль может иметь кристаллизационную воду.

Соединения формулы (I) и (I-I) могут получаться, например, с помощью процессов, представленных следующими схемами реакций (А) и (В): Реакция (А) В приведенных выше формулах R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, W₁, W₂, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z представляет атом галогена.

Реакция (В) В приведенных выше формулах Y₁ представляет -CW₃R₆, -COCOR₇ или -C(= W₃/W₄/R₈), где R₆, R₇, R₈, W₃, W₄, Х и Z имеют значения, определенные выше.

Соединение формулы (I-I), в котором Х и Y₁ представляют одинаковые заместители, могут быть получены таким же образом, как по реакции (В), с использованием в качестве исходного материала 2,3-диамино-5-трифторметилпиридина вместо соединения формулы (III).

Реакции (А) и (В) обычно проводятся в присутствии растворителя, если необходимо с использованием основания. Растворителем может быть ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол или хлорбензол, циклический или нециклический алифатический углеводород, такой как хлороформ, четыреххлористый углерод, метиленхлорид, дихлорэтан, трихлорэтан, н-гексан или циклогексан, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, или метилизобутилкетон, нитрил, такой как ацетонитрил или пропионитрил, апротонный полярный растворитель, такой как диметилформамид, N-метил-пирроолидон, диметилсульфоксид или сульфолан. Основание может быть неорганическим или органическим. Неорганическим основанием может быть, например, гидроокись щелочного или щелочно-земельного металла, такой как безводный карбонат калия или безводный карбонат кальция, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия, или щелочной металл, такой как металлический натрий. Органическим основанием может быть пиридин или триэтиламин.

В реакциях (А) и (В) для реакции с НООСR₁ или НООСR₆ требуется дегидратирующий агент конденсации. Таким дегидратирующим конденсирующим агентом может быть дициклогексилкарбодиимид, N,N карбонилдиимидазол или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид. Температура реакции обычно находится в интервале от -30 до +100^оС, предпочтительно от 0 до 60^оС, а время реакции обычно составляет 1-24 ч, предпочтительно 1-10 ч.

Соединение формулы (II) может быть получено, например, с помощью процессов, представленных следующими схемами реакций (С), (D), и (Е): Реакция (С) В приведенных выше формулах Y имеет значения, определенные выше.

Стадия аминирования по приведенной выше реакции (С) проводится обычно в присутствии растворителя, если необходимо при использовании основания. Растворителем может быть ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол или хлорбензол, циклический или нециклический алифатический углеводород, такой как хлороформ, четыреххлористый углерод, метиленхлорид, дихлорэтан, трихлорэтан, н-гексан или циклогексан, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, нитрил, такой как ацетонитрил или пропионитроил, или апротонный полярный растворитель, такой как диметилформамид, N-метил-пирролидон, диметилсульфоксид или сульфолан. Основание может быть таким же, как основание, пригодное для упомянутых выше реакций (А) и (В). Температура реакции обычно лежит в интервале от -30 до -100^оС, а время реакции составляет 1-24 ч.

Реакция восстановления на стадии восстановления в приведенной выше реакции (С) может проводиться по методу, согласно которому кислота, такая как соляная или уксусная кислота, используется вместе с железом или цинком, по способу, по которому используется гидросульфид натрия, гидросульфид калия, сульфид натрия, сульфид калия или гидросульфит натрия, или по способу каталитического гидрирования, по которому используется водород в присутствии палладиевого катализатора или никелевого катализатора. Растворитель, используемый для реакции, может необязательно выбираться в зависимости от способа восстановления. Обычно может применяться спирт, такой как метанол, этанол или пропанол, вода, уксусная кислота, этилацетат, диоксан, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Время реакции составляет 1-24 ч.

В случае, когда Y представляет -СW₃R₆ или -СОСОR₇ Реакция (D) В приведенных выше формулах Y₂ представляет -CW₃R₆ или -СОСОR₇, где R₆, R₇, W₃ и Z имеют значения, определенные выше.

Стадия добавления защитной группы и стадии Y₂ -модификации в приведенной выше реакции (D) могут проводиться таким же образом, как в приведенных выше реакциях (А) и (В). Далее стадия удаления защитной группы в приведенной выше реакции (D) может проводиться с помощью каталитического гидрирования с помощью палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, обычно в присутствии растворителя или с помощью пиролиза, обычно в присутствии растворителя и кислоты или основания. Растворителем может быть вода, спирт, такой как метанол или этанол, или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран. Кислотой может быть бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота. Основанием может быть гидроокись лития, гидроокись калия, гидроокись натрия, карбонат калия или карбонат натрия. Температура реакции составляет обычно 0-100^оС, а время реакции 1-24 ч.

В случае, когда Y представляет -SO₂R₉ Реакция (Е) В приведенных выше формулах Y₃ представляет -SO₂R₉, R₉ представляет алкил, который может быть замещенным, алкенил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, или циклоалкенил, который может быть замещенным.

Стадия аминирования в приведенной выше реакции (Е) может проводиться обычно в присутствии растворителя с использованием основания. Растворителем может быть апротонный полярный растворитель, такой как диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или диметилсульфоксид. Основанием может быть неорганическое основание, например гидроокись щелочного металла, такая как гидроокись натрия или калия, или карбонат щелочного металла, такой как безводный карбонат калия или безводный карбонат натрия. Температура реакции обычно составляет 80-150^оС, а время реакции 1-10 ч.

Стадия сульфонил-модификации в приведенной выше реакции (Е) может проводиться таким же образом, как в приведенных выше реакциях (А) и (В).

Стадия нитрования в приведенной выше реакции (Е) может проводиться с помощью взаимодействия с азотной кислотой или нитратом, обычно в присутствии растворителя. Нитратом может быть нитрат натрия или нитрат калия. Растворителем может быть уксусная кислота, уксусный ангидрид или трифторуксусная кислота. Температура реакции составляет обычно 50-120^оС, а время реакции 1-10 ч.

Стадия восстановления в приведенной реакции (Е) может проводиться таким же образом, как стадия восстановления в приведенной выше реакции (С).

Соединение приведенной выше формулы (III) может быть получено, например, по способу, представленному следующей реакцией (F).

Реакция (F) В приведенных выше формулах R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, W₁, R₂, X и Z имеют значения, определенные выше.

Указанная выше реакция (F) может проводиться таким же образом, как и приведенные выше реакции (А) и (В).

Среди соединений формулы (IV) соединения, в которых Y представляет -SO₂R₉, -SO₂OR₁₀ или -SO₂N/R₁₁/R₁₂, могут быть получены также с помощью процесса, представленного следующей реакцией (G).

Реакция (G) + Y₄Cl В приведенных выше формулах Y₄ представляет -SO₂R₉, -SO₂OR₁₀ или -SO₂N/R₁₁/R₁₂, где R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ имеют значения, определенные выше.

Приведенная выше реакция (G) может проводиться таким же образом, как стадия сульфонил-модификации в приведенной выше реакции (Е).

Соединения формулы (I) могут быть также получены с помощью следующего альтернативного метода, представленного реакцией (Н): В приведенных выше формулах R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, W₁, W₂, X, Y и Z имеют значения, определенные выше.

Стадия Х-модификации в приведенной выше реакции (Н) может проводиться таким же образом, как приведенная выше реакция (А), а стадия аминирования проводится таким же образом, как стадия аминирования в приведенной выше реакции (С).

Среди соединений приведенных выше формул (II), (IV), (IV-I) (V), (VI), и (VII) следующие соединения являются новыми и могут быть получены с помощью приведенных выше реакций (С), (Е) и (G), Трифторметилпиридиновые производные формулы: (VIII) где Q представляет атом водорода, нитро или амино, и Y₅ представляет -(NH)_m-SO₂R₉, где R₉ и m имеют значения, определенные выше, (NH)_m-SO₂OR₁₀, где R₁₀ и m имеют значения, определенные выше, или -(NH)_m-SO₂N(R₁₁/R₁₂, где R₁₁, R₁₂ и m имеют значения, определенные выше, при условии, что, когда Q представляет атом водорода и m представляет 0, R₉ является иным, чем нафтил или фенил, который может быть замещенным.

Примеры 1-5 являются примерами получения предлагаемых соединений.

П р и м е р 1.

Получение N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-пентафторпро- пионамида (соединение N 19).

(1) 3,1 г этансульфонамида растворялось в 50 мл сухого тетрагидрофурана, и к раствору добавлялось 1,2 г 60%-ного гидрида натрия при охлаждении льдом. После завершения добавления смесь подвергалась реакции в течение 1 ч в условиях дефлегмации. После охлаждения к смеси добавлялось 5,0 г 2-хлор-3-нитро-5-трифторметилпиридина, и затем смесь подвергалась реакции в течение 7 ч в условиях дефлегмации. После завершения добавления реакционный продукт выливался в 200 мл воды. Нерастворенные в воде вещества экстрагировались этиловым эфиром и удалялись. Затем водный слой слегка подкислялся разбавленной соляной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились, давая 3,6 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)этансуль- фонамида, имеющего точку плавления 160-163^оС.

(2) 1,5 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида, полученного в приведенной выше стадии (I), растворялось в 30 мл метанола, к раствору добавлялось 0,2 г 5% палладия на угле, проводилась реакция восстановления под давлением водорода в течение ночи при перемешивании. После завершения реакции 5%-ный палладий на угле отделялся с помощью фильтрования, и растворитель отгонялся при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывались н-гексаном и сушились, давая 1,2 г N-(3-амино-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида, имеющего точку плавления 118-120^оС.

(3) 0,50 г N-(3-амино-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида, полученного на описанной выше стадии (2), суспендировалось в 10 мл сухого диэтилового эфира и при охлаждении льдом по каплям добавлялось 1,15 г перфторпропионового ангидрида. После добавления по каплям смесь перемешивалась в течение 1 ч, а затем подвергалась реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный продукт выливался в ледяную воду и экстрагировался этилацетатом. Слой экстракта промывался водой и сушился, а растворитель отгонялся при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывались смесью н-гексана и этилового эфира, давая 0,58 г желаемого продукта (соединения N 19), имеющего точку плавления 168-170^оС.

П р и м е р 2. Получение N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-4- фторбензамида (соединение N 10).

(1) 4,4 г метансульфонамида растворялось в 70 мл сухого тетрагидрофурана, и к раствору добавлялось 1,9 г 60%-ного гидрида натрия при охлаждении льдом. После завершения добавления смесь подвергалась реакции в течение 1 ч в условиях дефлегмации. После охлаждения к смеси добавлялось 7,0 г 2-хлор-3-нитро-5-трифторметилпиридина и смесь подвергалась реакции в течение 6 ч в условиях дефлегмации. После завершения реакции реакционный продукт выливался в 300 мл воды и промывался этиловым эфиром. Затем водный слой слабо подкислялся разбавленной соляной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились, давая 5,8 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)ме- тансульфонамида, имеющего точку плавления 138-139^оС.

(2) 4,0 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)метансульфонамида, полученного на стадии (1), описанной выше, растворялось в 66 мл метанола, и к раствору добавлялось 0,4 г 5%-ного палладия на угле. Реакция восстановления проводилась под давлением водорода на протяжении ночи при перемешивании. После завершения реакции 5%-ный палладий на угле отделялся фильтрованием, а растворитель отгонялся при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывались н-гексаном и сушились, давая 3,2 г N-(3-амино-5-трифторметил-2-пиридил)метансульфонамида, имеющего точку плавления 128-130^оС.

(3) 0,50 г N-(3-амино-5-трифторметил-(2-пиридил)метансульфонамида, полученного на описанной выше стадии (2), растворялось в 6 мл сухого тетрагидрофурана, и по каплям добавлялось 0,37 г п-фторбензоилхлорида при охлаждении льдом. После добавления по каплям смесь перемешивалась в течение 1 ч и далее подвергалась реакции при комнатной температуре на протяжении ночи. После завершения реакции реакционный продукт выливался в ледяную воду и экстрагировался этилацетатом. Слой экстракта промывался водой и сушился. Растворитель отгонялся при пониженном давлении, и остаток, полученный таким образом, кристаллизовался из смеси н-гексана и этилового эфира, давая 0,61 г желаемого продукта (соединения N 10), имеющего точку плавления 211-213^оС.

П р и м е р 3.

Получение N-(3-трифторацетиламино-5-трифторметил-2-пиридил)-трифторацетами- да (соединение N 30).

(1) В 38 мл сухого тетрагидрофурана растворялось 1,5 г 2,3-диамино-5-трифторметилпиридина, и к раствору добавлялся по каплям раствор смеси, включающий 1,54 г трихлорацетилхлорида и 3,8 г сухого тетрагидрофурана, на протяжении 10 мин. Затем смесь подвергалась реакции при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и промывались тетрагидрофураном, давая 2,2 г N-(2-амино-5-трифторметил-3-пиридил)трихлорацета- мида, имеющего точку плавления 210-223^оС.

(2) 2,20 г N-(2-амино-5-трифторметил-3-пиридил)трихлорацетамида, полученного на стадии (1), растворялось в 45 мл сухого тетрагидрофурана, и к раствору по каплям при охлаждении льдом добавлялся раствор смеси, включающий 2,15 г трифторуксусного ангидрида и 3 мл сухого тетрагидрофурана. После добавления по каплям смесь подвергалась реакции при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции растворитель отгонялся при пониженном давлении и полученные кристаллы промывались этиловым эфиром, давая 1,20 г желаемого продукта (соединения N 30), имеющего точку плавления 166-168^оС.

П р и м е р 4. Получение N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил) циклогексанкарбоксамида (соединение N 47).

(1) 20,3 г этансульфонамида и 26,0 г 2-хлор-5-трифторметилпиридина растворялись в 220 мл диметилсульфоксида, и к раствору добавлялось затем 47,4 г безводного карбоната калия. Данный раствор смеси нагревался до 130^оС и подвергался реакции в течение 5 ч. После завершения реакции реакционный продукт выливался в 1 л воды. Нерастворенные в воде вещества экстрагировались этиловым эфиром и удалялись. Затем водный слой доводился до рН 4 с помощью концентрированной соляной кислоты и выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились, давая 26,2 г N-(5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида, имеющего точку плавления 164-165^оС.

(2) 45 г N-(5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида растворялось в 112,5 мл уксусной кислоты. При нагревании его до 100-105^оС по каплям добавлялись 26 г дымящей азотной кислоты (94%) и смесь подвергалась реакции в течение дополнительных 6 ч. Реакционный продукт оставлялся охлаждаться до 80^оС, а затем выливался в 2 л ледяной воды. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием, промывались водой и сушились, давая 47,8 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида.

(3) 3,0 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида суспендировалось в растворителе (смеси), включающем 30 мл воды и 30 мл уксусной кислоты, и в смесь добавлялось 2,2 г восстановленного железа. Затем смесь нагревалась до 50^оС и подвергалась реакции в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный продукт охлаждался до комнатной температуры и избыток железа отделялся фильтрованием. Фильтрат экстрагировался этилацетатом. Слой экстракта промывался водой и сушился. Этилацетат отгонялся при пониженном давлении, давая 2,5 г N-(3-амино-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида.

Ниже будет описан альтернативный процесс. К раствору, полученному путем растворения 34,9 г гидросульфида натрия в 400 мл воды, по каплям при комнатной температуре добавлялся раствор, полученный растворением 5,0 г N-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида в 80 мл тетрагидрофурана. После завершения реакции растворитель отгонялся при пониженном давлении, полученные кристаллы промывались этиловым эфиром, давая 2,94 г желаемого продукта, имеющего точку плавления 153-155^оС.

Ниже будет описан альтернативный способ. В 20 мл метиленхлорида растворялось 0,5 г 4-диэтиламинопиридина, добавлялось и растворялось 0,78 г хлоргидрата 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбоди- имида. Затем в реакционную смесь добавлялся 1 г N-(3-амино-5-трифторметил-2-пиридил)этансульфонамида, и, спустя 30 мин, туда добавлялось 0,52 г циклогексанкарбоновой кислоты, и перемешивание проводилось в течение 10 ч. После завершения реакции к реакционному продукту добавлялось 40 мл метиленхлорида, и реакционный продукт промывался 10%-ной соляной кислотой, а затем промывался водным раствором хлористого натрия сушился над безводным сульфатом натрия. Из слоя экстракта растворитель отгонялся и полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке, давая 0,88 г желаемого продукта.

П р и м е р 5.

Получение натриевой соли N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклогексанкарбоксамида (соединение N 251).

К 10 мл этанольного раствора, содержащего 1 г N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклогексанкарбоксамида, добавлялось при перемешивании при 40^оС 2,75 г 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, и смесь перемешивалась в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгонялся при пониженном давлении и полученные кристаллы промывались этиловым эфиром, давая 1,02 г желаемого продукта, который разлагался при 299^оС.

Трифторметилпиридиновые соединения приведенной выше формулы (VIII) перечислены в табл. 1.

Соединения приведенной выше формулы (II), которые не включены в соединения приведенной выше формулы (VIII), перечислены в табл. 2.

Соединения приведенной выше формулы (III) перечислены в табл. 3.

Соединения приведенной выше формулы (IV), которые не включены в соединения приведенной выше формулы (VIII), перечислены в табл. 4.

Типичные конкретные примеры соединений формулы (I) предлагаемого изобретения перечислены в табл. 5.

Соединение формулы (I) предлагаемого изобретения полезно в качестве активного ингредиента для ингибитора фосфолипазы А₂, противовоспалительного агента и противопанкреатитного агента. Фосфолипаза А₂ может быть обнаружена в различных тканях и клетках в теле. Известно, что в тромбоцитах или клетках, связанных с воспалительными симптомами, секретируется фосфолипаза А₂ или активируется различными стимулирующими факторами и способствует продуцированию фактора активирования тромбоцитов (PAF) или некоторых метаболитов арахидоновой кислоты. Было найдено, что метаболиты арахидоновой кислоты тесно связаны с различными заболеваниями, например воспалительными симптомами, такими как ревматоидный артрит, артритные деформации, тендинит, псориаз и родственные ему дерматиты, расстройства назальных и бронхиальных путей, такие как аллергический ринит и аллергическая бронхиальная астма, а также мгновенные гиперчувствительные реакции, такие как аллергический конъюнктивит. С другой стороны, фосфолипаза А₂, секретированная поджелудочной железой, активируется в кишечнике и проявляет пищеварительное действие (стимулирующее пищеварение), но поскольку она активируется в поджелудочной железе, считают, что она является одним из факторов, вызывающих панкреатит. Соединение предлагаемого изобретения ингибирует фосфолипазу А₂ и, таким образом, оно эффективно для лечения упомянутых выше заболеваний, вызываемых фосфолипазой А₂, таких как воспалительные процессы, расстройства носовых и дыхательных путей, немедленные реакции повышенной чувствительности или панкреатит. Таким образом, предлагаемое изобретение полезно в качестве противовоспалительного агента, агента для лечения бронхиальной астмы, противоаллергического агента, противопанкреатитного агента, противонефритного агента или в качестве препарата анти-MOFC (множественная недостаточность органов).

Предлагаемое соединение является более эффективным против панкреатита при использовании в сочетании с другими лекарствами, например ингибитором протеиназы, таким как галексат-мезилат, камостат-мезилат или нафамостат-мезилат.

Предлагаемое соединение является особенно подходящим для использования в качестве противовоспалительного агента и/или противопанкреатитного агента.

Примеры 6-13 являются примерами испытания.

П р и м е р 6. Активность ингибирования фосфолипазы А₂, способ А.

(I) Подготовка субстрата.

К 10 мл лецитина яичного желтка (производимого фирмой Бако Пьюр Кемикал Индастриз Лтд.) добавляли 1 мл глицерина, 2 мл 50 мМ Трис-HCl буферного раствора (рН 7,5) трис/гидроксиметил/-аминометан, производимый фирмой Накалаи Теске К.К, доводили до рН 7,5 соляной кислотой, 0,5 мл 150 мМ раствора хлористого кальция (хлористый кальций растворялся в 50 мМ Трис-НCl буферном растворе) и 0,5 мл 0,05 раствора Тритон-Х100, производимого фирмой Накалаи Теске К. К. (Тритон-Х100 растворялся в 50 мМ Трис-НCl буферном растворе), и диспергировали с помощью агатовой ступки или диспергировали с помощью ультразвукового процессора (модель W-225, производимого фирмой Хит Систем-Ультрасоникс, Инк) в течение 5 мин (30 W) для получения субстрата.

(2) Фермент.

Использовалась свиная панкреатическая фосфолипаза А₂ (161454, 122416), производимая фирмой Берингер Маннхайм-Яманоучи К.К.).

(3) Измерение активности фосфолипазы А₂.

В глубокую тарелку микротитрования 96 (плоское дно, производимая фирмой Сумитомо Бакелит Медикал Ко. Лтд.) добавлялось 40 мкл субстрата, 5 мкл раствора, полученного растворением 10 мг испытываемого соединения в 500 мкл диметилсульфоксида, с последующим добавлением 500 мкл 50 мМ Трис-НСl буферного раствора, и 5 мкл ферментного раствора 20 мг/мл (полученного разбавлением фермента в 50 мМ Трис-НСl буферным раствором), и подвергалось реакции при 37^оС в течение 30 мин. По окончании реакции высвободившаяся свободная жирная кислота анали