Производные аминокислот, их фармацевтически приемлемая соль и способ их получения

Производные аминокислот, их фармацевтически приемлемая соль и способ их получения

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт - производные аминокислот ф-лы (I), где R₁-морфолино, карбонил, тиоморфолинокарбонил, гексагидро-1Н-азепин-1-алкарбонил, октагидроазоцин-1-алкарбонил, пиперидинокарбонил, низший алканоил; R₂-низший алкил; R₃-низший алкил; R-низший алкил; X-низший алкилен; Y₁ - простая связь или R₅ - низший алкил; Y₂ - NH или -О-. Реагент 1: соединение ф-лы (II). Реагент 2: соединение ф-лы (III). Структура соединений (I),(II) и (III): 2 с. и 9 з. п. ф-лы.

Изобретение касается новых производных аминокислот и их фармацевтически приемлемых солей, более конкретно новых производных аминокислот и их фармацевтических приемлемых солей, которые обладают ингибирующей активностью против ренина, способа их получения, фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, и способа лечения/или профилактики гипертонии, сердечной недостаточности, диабетической нефропатима, гломерулонефрита, пиелонефрита, нефротического синдрома, синдрома Барттера, опухоли почек, секретирующей ренин, отека почек, гиперурикемии, подагры и др, глаукомы и т.п. у человека или животных. В дополнение к сказанному ожидается, что соединения согласно изобретению, полезны в качестве терапевтических средств при слабоумии.

Один из объектов изобретения предусматривает новые полезные производные аминокислот и их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают ингибирующей активностью против ренина и которые полезны как гипотензивные средства и лекарственные средства при сердечной недостаточности, заболеваниях почек, глаукоме и т.п. особенно для орального назначения.

Еще один объект изобретения предусматривает способ получения производных аминокислот и их солей.

Известны производные аминокислот, обладающие ингибирующей активностью против генина.

Соединения согласно изобретению являются новыми производными аминокислот, которые могут быть представлены следующей общей формулой: R₁-Y₁-X-CO-Y-COCON-R₃ (1) где R₁ морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, гексагидро-1Н-азепин-1-илкарбонил, октагидроазецин-1-илкарбонил, пиперидинокарбонил, низший алканоил, дипропилкарбамоил, тетрагидроизохинолилкарбонил или пиридил; R₂ низший алкил; R₃ низший алкил, который может быть замещен заместителем (ями), выбранным(и) из группы, включающей фенил и циклогексил; R₄ низший алкил, Х низший алкилен; Y₁ простая или одинарная связь, или -N-, где R₅ низший алкил; R₅Y₂ группа -NH- или -О- при условии, что R₃ представляет собой изобутил, 2-этилбутил или низший алкил, замещенный заместителем (ями), выбранным(и) из группы, включающей фенил и циклогексил, когда R₁ представляет собой морфолинокарбонил и Y₁ является группой -; когда R₁ представляет собой морфолинокарбонил или тиморфолинокарбонил, Y₁ является одинарной связью и Y₂ является -О- или когда R₁ представляет собой низший алканоил и Y₂является "О".

Соединения (I) согласно изобретению или их соли могут быть получены способом, представленным по следующим схемам реакции, но получение целевого соединения (I) не ограничивается следующим процессом.

Процесс 1.

Стадия 1.

R R₃ Стадия 2.

соединение формулы (IV) или соединение формулы (V) или его соль его соль Стадия 3.

соединение формулы (V) соединение формулы (VI) или его или его реакционноспособное производное реакционноспособное производное при аминогруппе или его соль при карбоксигруппе или его соль R₁-Y₁-X-CO-YCON-R₃ соединение формулы (I) или его соль где R₆ представляет собой N-защитную группу; R₇ водород или N-защитная группа, и R₁, R₂, R₃, R₄, X, Y₁ и Y₂каждый имеет значения, определенные выше.

В изобретении приняты следующие определения.

Термин "низший" предназначен для определения группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, если не оговорено особо, "Низший алкилом" может быть группа с прямой или разветвленной цепью, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, гексил, 2-этилбутил, и т.п.

"Низший алканоилом" может быть формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовелерил, пивалоил, 4-метилвалерил и т.п.

Предпочтительным "низшим алкилом, замещенным заместителем (ями)" являются дифенил-(низший)-алкил, циклогексил-(низший)-алкил и дициклогексил (низший)-алкил, из которых более предпочтительны дифенилметил, циклогексиметил и дициклогексилэтил.

"Низшим алкиленом" может быть прямой или разветвленный алкилен, такой как метилен, этилен, триметилен, тетрамети- лен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилметилен, пропилметилен и т.п. из которых более предпочтительным может быть С₁-С₄ алкилен и наиболее предпочтительными являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен и метилметилен.

"N-защитной группой" может быть замещенный или незамещенный низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, трифторацетил и т.д.), фталоил, низший алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил и т.д.), замещенный или незамещенный аренсульфонил (например, бензолсульфонил, тозил и т.д.), нитрофенилсульфенил, аралкил (например, трифенилметил, бензил и т. д.) или т.п.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых R₁ представляет собой тиоморфолинокарбонил, гексагидро-1Н-азепин-1-алкарбонил, пиперидинокарбонил или низший алканоил, R₂ низший алкил, R₃ низший алкил, R₄ низший алкил, Х низший алкилен, Y₁ -, где R₅ низший алкил, и Y₂ группа -NH-; соединения, в которых R₁ представляет собой морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, гексагидро-1Н-азепин-1-илкарбонил, октагидроазоцин-1-илкарбонил, пиперидинокарбонил или низший алканоил, R₂- низший алкил, R₃ низший алкил, R₄ низший алкил, Х низший алкилен, Y₁ одинарная связь или -, в которой R₅ -низший алкил и Y₂ группа -NH- при условии, что R₃ изобутил или 2-этилбутил, когда R₁ морфолинокарбонил и Y₁ группа -; соединения, в которых R₁ представляет собой морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, гексагидро-1Н-азепин-1-илкарбонил, октагидроазоцин-1-илкарбонил, пиперидинокарбонил, низший алканоил, дипропилкарбамоил, тетрагидро-изохинолилкарбонил или R₂ представляет собой низший алкил, R₃ низший алкил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(и) группы, включающей фенил циклогексил, R₄- низший алкил, Х низший алкилен, Y₁ простая связь или -, где R₅ низший алкил и У₂ представляет собой группу -NH- или -О- при условии, что R₃ изобутил, 2-этилбутил или низший алкил, замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из группы, включающей фенил и циклогексил, когда R₁ представляет собой морфолинокарбонил и У₁ является -, когда R₁ представляет собой морфолинокарбонил или тиоморфолинокарбонил, У₁ простая связь и У₂ является -О-, когда R₁ представляет собой низший алканоил и У₂ является -О-.

Из них наиболее предпочтительными являются соединения, в которых R₁представляет собой тиоморфолинокарбонил, R₂ низший алкил, R₃ низший алкил, R₄ низший алкил, Х низший алкилен, у₁ представляет собой -, где R₅ низший алкил, и у₂ является -NH-; соединения, в которых R₁ представляет собой морфолинокарбонил, R₂ низший алкил, R₃ низший алкил, R₄ низший алкил, Х низший алкилен, У₁ одинарная связь и У₂ -NH-; наиболее предпочтительны соединения, в которых R₁ представляет собой морфолинокарбонил, R₂ низший алкил, R₃ изобутил, R₄ низший алкил, X низший алкилен, У₁ -, где R₅ низший алкил и У₂ группа -NH-.

Фармацевтически приемлемыми солями целевых соединений формулы (I) являются традиционные нетоксичные соли. Указанные соли включают аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.) или аналогичные.

Способ получения целевых соединений формулы (I) подробно поясняется следующим образом.

Процесс 1.

Стадия 1.

Соединение (IV) или его соль могут быть получены с помощью взаимодействия соединения (II) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (III), или его реакционно способным производным по аминогруппе или его солью.

В качестве солей соединения (IV) можно использовать соли, приведенные в примерах для соединения (I).

Реакционноспособное производное по карбоксигруппе соединения (II) может включать галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир и т.п. Примерами реакционноспособных производных могут быть хлорангидрид, азид кислоты, смешанный ангидрид кислоты с кислотой, такой как замещенная фосфатная кислота (например, диалкилфосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галоидированная фосфорная кислота и др. ), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфокислота (например, метансульфокислота и др.), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, триметилуксусная кислота, пентеновая кислота, изовалериановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и др. ) или ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и др.), симметричный ангидрид кислоты, активированный амид с имидазолом, 4-замещенный имидазол, диметилпиразол, триазол или тетразол, или активированный сложный эфир (например, цианометиловый, диметилиминометиловый [(CH₃) CH-] виниловый, пропаргиловый, пара-нитрофениловый 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый, пентахлорфениловый метилсульфонилфениловый фенилазофениловый эфир, фениловый тиоэфир, пара-нитрофениловый тиоэфир, пара-крезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый, пиперидиловый сложный эфир, 3-хинолидовый сложный тиоэфир и др.), или сложный эфир N-гидроксисоединения (например, N,N-диметилгидроксиламин, 1-гидрокси-2-(1Н)-пиридон, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксифталимид, 1-гидрокси-1Н-бензотриазол и др. ) и аналогичные. Эти реакционноспособные производные могут быть выбраны в зависимости от вида использованного соединения (II).

Солями соединения (III) и его реакционноспособного производного могут быть соли основания, такие как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и так далее), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция, соль магния и так далее), соль аммония, соль органического основания (например, соль триметиламина, триэтиламина, пиридина, циклолина, соль дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль и др.) или т.п. и кислотно-аддитивные соли, примеры которых приведены для соединения формулы (I).

Реакционноспособное производное по аминогруппе соединения (III) может включать шиффовое основание имино- типа или его таутомерное изомерное производное окаминового типа, образуемое взаимодействием соединения (III) с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон или аналогичные производные силила, образованные взаимодействием соединения (III) с соединением силила, таким как бис-(триметилсилил)-ацетамид, моно-(триметилсилил)-ацетамид, бис-(триметилсилил)-мочевина или аналогичные, производные, образуемые взаимодействием соединения (III) с треххлористым фосфором или фосгеном и аналогичные.

Соли соединения (III) и его реакционноспособные производные могут быть одними из тех, примеры которых приведены для соединения (I).

Обычно реакцию проводят в традиционном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, и др.), ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, хлористый метилен, хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, N, N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, который не влияет отрицательно не реакцию. Этот растворитель может также использоваться в смеси с водой.

В этой реакции, когда соединение (III) используют в свободной кислотной форме или в форме его соли, реакцию проводят предпочтительно в присутствии традиционного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил- N'-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-(4- диэтиламиноциклогексил)-N,N-диэтилкарбодиимид, карбодиимид; N,N'-диизопропиларабодиимид, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)- карбодиимид; N,N'-карбонил-бис-(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетен-N- циклогексилимин; этоксиацетилен, 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит, этилполифосфат, изопропилполиоксихлорид фосфора (хлористый фосфорил), треххлористый фосфор, дифенилфосфорилазид, хлористый тионил, хлористый оксалил галоформиат низшего алкила (например, этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, изопропиловый эфир хлормуравьиной кислоты и так далее), трифенилфосфин, соль 2-этил-7-оксибензизоксазолия, внутримолекулярная соль гидроокиси 2-этил-5-(мета-сульфофенил)-изоксазолия; 1-(пара- хлорбензолсульфонил окси)-6-хлор-1Н-бензотриазол, так называемый реактив Вильсмайера, полученный взаимодействием N,N-диметилформамида с хлористым тионилом, фосгеном, трихлорметиловым эфиром, хлормуравьиной кислоты, хлористым фосфорилом, хлористым оксалилом и т.д.

Реакция может быть проведена также в присутствии неорганического или органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три-(низший)-алкиламин, пиридин, N-(низший)- алкилморфолин, N,N-ди-(низший)-алкилбензиламин или т.п.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно проводят при температурах от охлаждения до нагревания.

Стадия 2.

Соединение (V) или его соль может быть получено с помощью подтверждения соединения (IV) или его соли реакции удаления N-защитной группы.

Солями соединения (IV) могут быть соли, приведенные в качестве примеров для солей соединения (I).

Данную реакцию проводят традиционным методом, таким как гидролиз, восстановление или т.п.

Гидролиз предпочтительно проводят в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса.

Основания могут включать неорганические и органические основания, такое как щелочной металл (например, натрий, калий и др.), щелочноземельный металл (например, магний, кальций и др.), их гидроокиси, или карбонаты или бикарбонаты, гидразины, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и др.), пиколин, 1,5-диазабицикло-(4,3,0)-нон-5-ен, 1,4-диазабицикло-(2,2,2)-октан, 1,3-диазабицикло-(2,2,2)октан,1,3-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-7- ен и т.п.

Кислота может включать органическую кислоту (например, муравьиную, уксусную, пропионовую, трихлоруксусную, трифторуксусную кислоту и др.), неорганическую кислоту (например, соляную, бромистоводородную, серную кислоту, хлористый водород, бромистый водород, фтористый водород и кислотно-аддитивную соль соединения (например, гидрохлорид пиридина и др.).

Удаление защитной группы с использованием тригало из уксусной кислоты (например, трихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты и др.) или аналогичные предпочтительно проводят в присутствии катион-улавливающих агентов (например, анизола, фенола и др.).

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт, например, метанол, этанол и др. хлористый метилен, хлороформ, тетрахлорметан, тетрагидрофуран, их смесь или любой другой растворитель, который не влияет отрицательно на реакцию. В качестве растворителя могут быть использованы также жидкое основание или кислота. Температура реакции не является критической, и реакцию проводят обычно в интервале температур от охлаждения до нагревания.

Метод восстановления, применяемый для удаления защитной группы, может включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Восстановителями, используемыми в химическом восстановлении, являются сочетание металла (например, олова, цинка, железа и др.) или металлического соединения (например, хлористого хрома ацетона хрома и др.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиной, уксусной, пропионовой, трифторуксусной, пара-толуолсульфокслоты, соляной, бромистоводородной кислоты и др.).

Катализаторами, используемым в каталитическом восстановлении, являются катализаторы, такие как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, окись платины, платиновая проволока и др.), палладиевые катализаторы (например, пористый палладий, палладиевая чернь, окись палладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и др.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, окись никеля, никель Ренея, и др.), кобальтовые катализаторы (например, восстановлен кобальт, кобальт Ренея и др.) железные катализаторы (например, восстановленное железо, железо Ренея и др.) медные катализаторы (например, восстановленная медь, медь Ренея, медь Ульмана и др.) и тому подобные.

Восстановление обычно проводят в растворителе, который не оказывает вредного влияния на течение реакции, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, N, N-диметилформамид или их смесь. Дополнительно, если используемые в химическом восстановлении упомянутые выше кислоты являются жидкостями, они также могут использоваться в качестве растворителя. Кроме того, растворителем, используемым в каталитическом восстановлении, может быть упомянутый выше растворитель или другой растворитель, такой как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, или их смесь.

Температура данной реакции восстановления не является критической и реакцию обычно проводят в интервале температур от охлаждения до нагревания.

Стадия 3.

Целевое соединение (I) или его соль можно получить взаимодействием соединения (V) или его реакционноспособного производного по аминогруппе или их соли с соединением (V), или его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или его солью и, если необходимо, удалением N-защитной группы.

В качестве солей соединения (VI) могут быть соли оснований, приведенные в качестве примеров для соединения (II).

Данная реакция может проводиться в основном таким же образом, что и стадия 1, и поэтому вид реакции и условия ее проведения (например, реакционные производные, конденсирующие агенты, растворители, температура реакции и т.д. являются такими, как упоминаются при пояснении стадии 1.

В случае, когда имидазольная группа соединения (V) защищена, целевое соединение (I) может быть получено далее снятием защиты, т.е. удалением N-защитной группы продукта реакции соединения (V) с соединением (VI).

Реакция удаления защитной группы может проводиться таким же образом, что и стадия 2 настоящего процесса, и поэтому в качестве вида и условий реакции (например, основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и др.) могут быть указаны те, что описаны при объяснении стадии 2 процесса.

Среди исходных соединений формулы (VI) некоторые являются новыми и могут быть получены способами, показанными на следующих схемах реакций. HR -XO-YR₈ Y HY в которых R₈ представляет собой защищенную карбоксигруппу, R₉является N-защитной группой и R₁, R₂, R₅, X, Y₁ и Y₂ имеет каждый определенные выше значения.

"Защитной карбоксигруппой" может быть карбоксигруппа, защищенная традиционной защитной группой, такой как низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, неспентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и др.), необязательно защищенный ар-(низший)-алкоксикарбонил, например, моно- или ди- или трифенил-(низший)-алкоксикарбонил, который может быть замещен нитрогруппой (например, бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трифенилметилоксикарбонил и др.) или аналогичные.

Упомянутые выше процессы получения исходных соединений подробно поясняются следующим образом.

Процесс А. Соединение (IX) может быть получено, если подвергать соединение (VII) или его соль и соединение (VIII) или его соль реакции образования уреидогруппы.

В качестве подходящих солей соединений (VII) и (VIII) могут быть соли, приведенные в качестве примеров для соединения (I).

Реакцию проводят в присутствии реагента, который вводит карбонильную группу, такого как фосген, соединение галоидформиата (например, этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты и др. N,N'-карбонилдиимидазол, карбонильные соединения металла (например, карбонил кобальта, карбонил марганца и др.) сочетание моноокиси углерода и катализаторов, таких как хлористый палладий и др. и аналогичные.

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, хлороформ, хлористый метилен, N,N-диметилформамид или другой органический растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на ход реакции.

Температура реакции не является критической, реакцию обычно проводят в интервале температур от охлаждения до нагревания.

Процесс В.

Соединение (VI) или его соль можно получить, подвергая соединение (IX) реакции отщепления карбоксизащитной группы.

Солями соединения (VI) могут служить основные соли, приведенные в качестве примеров солей соединения (II).

Реакция может осуществляться по существу таким же образом, что и стадия 2 в процессе 1, и поэтому в качестве типа и условия реакции (например, основания кислоты, восстановители, катализаоры, растворители, температура реакции и т.д.) можно сослаться на описанные для стадии 2 в процессе 1.

Процесс С.

Соединение (XI) можно получить, подвергая соединение (VIII) или его соль и соединение (X) или его соль реакции образования уреидогруппы.

Данная реакция может осуществляться по существу таким же образом, что и процесс А, и в качестве типа реакции и условий реакции (например, реагенты, вводящие карбонильную группу, растворители, температура реакции и др. для данной реакции могут быть названы те, что описаны при пояснении процесса А.

Процесс D.

Соединение (XII) или его соль может быть получено путем подвержения соединения (XI) или его соли реакции удаления N-защитной группы.

К подходящим солям соединения (XII) могут быть отнесены или приведены в качестве примеров для соединения (I).

Реакция может проводиться по существу таким же образом, что и стадия 2 в процессе 1, и поэтому вид реакции и условия реакции, (например, основания, кислоты, восстанавливающие агенты, катализаторы, растворители, температура реакции и так далее) в этой реакции могут быть такими, как описаны при пояснении стадии 2 в процессе 1.

Процесс Е.

Соединение (IX, a) может быть получено взаимодействием соединения (XII) или его реакционноспособного производного по аминогруппе или их соли с соединением (XIII) или его реакционноспособным производным по карбоксигруппе или их солью.

В качестве солей соединения (XII) могут быть соли, приведенные в виде примеров солей соединения (I).

Солями соединения (XIII) могут быть соли оснований, приведенные в качестве примеров для соединения (II).

Данная реакция может осуществляться в основном таким же образом, что и стадия 1 в процессе 1, и поэтому в качестве реакции и условия (например, реакционноспособные производные, конденсирующие агенты, растворители, температура реакции и так далее) в этой реакции могут служить таковые, описанные при пояснении стадии 1 процесса 1.

Соединения, полученные описанными выше способами, могут быть выделены и очищены традиционными катодами, такими как пульверизация, перекристаллизация, колоночная хроматография, переосаждение или тому подобные.

Соединение (I) и другие соединения могут включать один или более стереоизомеров благодаря асимметричным атомам углерода, и все такие изомеры и их смеси включаются в объем изобретения.

Целевые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают сильной ингибирующей активностью против ренина и полезны в качестве гипотензивных и лекарственных средств при сердечной недостаточности, заболеваниях почек (например, почечной недостаточности, диабетической нефропатии, гломерулонефрита, пиелонефрита, нефротическом синдроме, синдроме Бартера: почечной опухоли, секретирующей ренин, почечном отеке гиперуринемии, подагре и так далее), глаукоме и т.п. особенно для перорального введения.

Для терапевтических целей соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли согласно изобретению могут использоваться в форме фармацевтического препарата, содержащего одно из упомянутых соединений в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким как органический или неорганический твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, пригодный для перорального, перентераль ного или локального применения. Лекарственные препараты могут быть в форме капсул, таблеток, драже, суппозиториев, гранул, растворов, лосьонов, суспензий, эмульсий, мазей, гелей и тому подобных. При желании в эти препараты могут быть включены вспомогательные вещества, стабилизаторы, буферы и другие обычно используемые добавки.

Хотя доза соединений (I) будет изменяться в зависимости от возраста и состояния больного, эффективной для лечения упомянутых выше, заболеваний может быть средняя доза примерно 0,1; 1,0; 10; 50; 100; 250; 500 и 1000 мг соединения (I). В общем могут быть введены количества 0,1-1000 мг/организм больного в день.

Чтобы проиллюстрировать полезность целевого соединения (I), ниже приводятся данные фармакологически испытанный некоторых характерных представителей соединений (I).

Испытываемые соединения следующие: 1) гидрохлорид (2S,3S)-2-[N-[N-[N-метил{2-(N- тиоморфолинокарбонил-N-метиламино)-этил}-аминокарбонил]-L- фенилаланил] N-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3-гидрокси- 6-метилгептан; 2) гидрохлорид (2S,3S)-2-[N -[N-метил-{2-(N-пиперидинокарбонил-N- метиламино)-этил} -аминокарбонил]-L-фенилаланил] N-метил-L- гистидил]-амино-1-циклогексил-3-гидрокси-6-метилгептан; 3) гидрохлорид (2S,3S)-2-[N -[N-[N-{2-[N-(гексагидро-1Н-азепин-1- илкарбонил)-N-метиламино]-этил}-N-метиламинокарбо-нил]-L- фенилаланил]-N -метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3-гидрокси- 6-метилгептан; 4) гидрохлорид (2S,3S)-2-[ -N[N-[N-метил-N-{2-(N- морфолинокарбонил-N-метиламино)-этил} -аминокарбонил]-L-фенил-ала-нин]-N-мет ил-L-гистидил]-амино-1-цикло- гексил-3-гидрокси- 5-метилгексан; 5) гидрохлорид (2S, 3S)-2-[N-[N-[N-метил-N-{ 2-(N- тиоморфолинокарбонил-N-метиламино)-этил}-аминокарбонил]-L-фенил- аланил]-N-метил-L-гистидил] -амино- 1-циклогексил-3-гидрокси- 5-метилгексан; 6) гидрохлорид (2S,3S)-2-[N-[N-[N-метил-N-{2-(N- морфолинокарбонил-N-метиламино)-этил}-аминокарбонил]-L-фенилала- нил]-N-метил-L-гистидил]-амино-1-цик- логексил-3-гидрокси- 5-этилгептан; 7) гидрохлорид (2S, 3S)-2-[N-[N-метил-N-(2-морфолинокарбонилэтил)- аминокарбонил] -L-фенилаланил] -N-метил-L-гистидил] -амино-1- циклогексил-3-гидрокси-5-этилгептан; 8) гидрохлорид (2S,3S)-2-[N-[N-[N-[2-(N-дипропилкарбамоил-N-метиламино)-этил]-N-метиламино карбN-метил- L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3-гидрокси-6-метилгептан; 9) гидрохлорид (2S,3S)-2-[N-[N-[N-(1,2-3,4-тетрагидро-2- изохинолилкарбонил)-N-метиламино] -этил] -N-метиламинокарбонил] L- фенилаланил] N-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3-гидрокси- 6-метилгептан; 10) дигидрохлорид (2S,3S)-2-[N-[N-[N-(2-пиридил)-этил-N- метиламинокарбонил] -L-фенилаланил] -N-метил-L-гистидил] -амино--1- циклогексил-3-гидрокси-6-метилгептан; 11) гидрохлорид (2S, 3S)-2-[N- [N-[N-метил-N-{2(N- тиоморфолинокарбонил-N-метиламино)-этил}-аминокарбонил]-L-фенилала-нил]-N-м етил-L-гистидил] -амино-1,4-дицик- логексил-3- гидроксибутан; 12) гидрохлорид (2S,3S)-2-[N-[(2S)-2-[N-(N-метил-N- морфолинокарбониламино)-этил] -N-метиламинокарбонил] -окси-3-фенил- пропионил]-N-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3- гидрокси-5-метилгексан; 13) гидрохлорид (2S, 3S)-2-[N-[(2S)-2-[N-[-(N-метил-N- тиоморфолинокарбониламино)-этил] -N-метиламинокарбонил] -окси-3-фе- нилпропионил] -N-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3- гидрокси-5-этилгептан; 14) гидрохлорид (2S,3S)-2-[N-[N-[N-{2-[N-(октагидроазоцин-1- илкарбонил)-N-метил-амино] этил} -N-метиламинокарбонил]-L-фе- нилаланил]-N-метил-L-гистидил]-амино-1- циклогексил-3-гидрокси- 5-этилгептан; 15) гидрохлорид (2S,3S)-2-[N-[N-[N-{2-(N-изобутирил-N- изобутирил-N-метиламино)этил} -N-метиламинокарбонил]-L-фенил- ланил]-N-метил-L-гистидил]-амино-1-цикло- гексил-3-гидрокси- 5-метилгексан.

Метод испытаний.

Плазму человека отбирают у добровольных доноров-мужчин, предварительно не получавших никаких лекарств, и используют как депо плазмы. Динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты используют в качестве антикоагулянта. Активность ренина плазмы измеряют как скорость образования ангистензина I (AngI) после инкубации (при 37^оС) эндогенного ренина и ангистензиногена в плазме при рН 6,0. Инкубационная смесь содержит 250 мкл плазмы, 5 мкл фтористого (фенилметил)-сульфонила, 30 мкл буфера натрий, калийфосфатный буфер (рН 6,0) и 15 мкл соответствующей концентрации испытываемого соединения в 50%-ный этиловый спирт вода носителе. Ангиотензин I, образовавшийся после 90 мин инкубирования, измеряют радиоиммунологическим анализом, который проводят на поставляемом в продажу комплекте (товарный знак, поставлеятся RENINRIABEAD Dainabot Co. Ltd.). Образцы инкубируют в двух экземплярах и каждую пробирку измеряют дважды радиоиммунологическим методом анализа. Процент ингибирования активности ренина плазмы рассчитывают сравнением количества ангиотензина I, продуцированного с испытываемым соединением и без него. Концентрацию испытываемого соединения, которая ингибирует активность ренина плазмы на 50% (ИК₅₀), определяют с помощью Пробитметода.

Результаты испытаний следующие.

Испытываемое ИК₅₀, м соединение (1) 2,9 х 10^-10 (2) 1,0 х 10^-9 (3) 1,2 х 10^-9 (4) 4,7 х 10^-10 (5) 7,9 х 10^-11 (6) 3,0 х 10^-10 (7) 1,7 х 10^-9 (8) 3,8 х 10^-10 (9) 3,9 х 10^-9 (10) 9,6 х 10^-9 (11) 7,2 х 10^-10 (12) 3,1 х 10^-9 (13) 3,9 х 10^-9 (14) 1,0 х 10^-10 (15) 9,7 х 10^-10 (А) (известное) 1,3 х 10^-7 (CH₃)₃CO- NH₂CH₂CH(CH₃)₂ Следующие ниже получения и примеры приведены для целей иллюстрация предпочтительных получений целевых соединений формулы (I), но получение упомянутых соединений не ограничивается приведенными примерами.

В приведенных ниже получениях и примерах кизельгель 60 Г 254 (товарный знак, поставляется Merck and Co.) (толщина 0,25 мм) используют в качестве пластинки для тонкослойной хроматографии.

П о л у ч е н и е 1. К раствору гидрохлорида бензилового эфира L-фенилаланина (9,45 г) в сухом толуоле (150 мл) добавляют трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (3,94 мл). После перемешивания в течение 5 ч при 130^оС раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в сухом тетрагидрофуране (100 мл) и к полученному раствору добавляют раствор N-трет-бутоксикарбонил- N, N'-диметилэтилендиамина (5,55 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (500 мл), раствор промывают 5%-ной хлористоводородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом поочередно, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат в отношении 1: 1 по объему) и получают бензиловый эфир N-[N-[2-(N- трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-этил] -N-метиламинокарбонил] -L- фенилаланина (11,5 г) в виде масла.

R_f: 0,37 (н-гексан-этилацетат в отношении 1:1 по объему).

П о л у ч е н и е 2. Бензиловый эфир N-[N-[2-(N-трет-бутоксикарбонил-N- метиламино)-этил] -N-метиламинокарбонил] -L-фенилаланина (11 г) растворяют в растворе 4 моль хлористого водорода в этилацетате (200 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин раствор концентрируют в вакууме и получают гидрохлорид- бензилового эфира N-[N-[2-(N- метиламино)-этил]-N-метиламинокарбонил]-L-фенилаланина (10 г) в виде масла.

R_f: 0,36 (10%-ный метанол в хлороформе).

П о л у ч е н и е 3. К раствору хлоргидрата бензилового эфира N-[N-[2-(N- метиламино)-этил] -N-метиламинокарбонил] -L-фенилала- нина (1,62 г) и триэтиламина (1,12 мл) в хлористом метилене (20 мл) добавляют раствор хлористого N-тиоморфолинокарбонила (0,66 г) при комнатной температуре. После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч раствор концентриру