Производные бензимидазола, способ их получения и фармацевтический состав на их основе

Производные бензимидазола, способ их получения и фармацевтический состав на их основе

Реферат

 

Использование: в качестве гипотензивного средства. Сущность изобретения: производные бензимидазола ф-лы I при соответствующих значениях радикалов R₁ - R₃ и способ их получения взаимодействием соединения ф-лы II с соединением R^' - Y. Структура соединений формул I и II приведена в описании изобретения. 2 с. и 39 з. п. ф-лы.

Предметом изобретения являются новые производные бензимидазола, обладающие великолепными фармацевтическими свойствами, и промежуточные соединения, служащие для их синтеза.

В частности предметом изобретения являются соединения формулы (I) где R₁ представляет вариантно замещенную алкильную группу; каждый из элементов R₂ и R₃ представляет группу, способную образовывать анион, или группу, которая может быть превращена в такую группу; кольцо А представляет бензольное кольцо, которое кроме группы, обозначенной символом R₂, вариантно включает другие заместители, а Х обозначает прямую связь фениленовой группы и фенильной группы или связь через пространственную группу, цепь атомов которой не превышает 2, или их соли, которые обладают сильным антагонизмом в отношении ангиотензина II и гипотензивным действием и являются полезными в качестве терапевтических средств для лечения болезней, связанных с расстройством кровообращения, таких как гипертонические болезни, сердечно-сосудистые заболевания, кровоизлияние в мозг и т.д.

В гомеостазе для регулирования кровяного давления, объема жидкости в организме и баланса между электролитами применяется ренинангиотензиновая система наряду с алдостероновой системой. Взаимосвязь между ренинангиотензиновой системой и гипертензией базируется на том факте, что был создан ингибитор фермента конверсия ангиотензина II (АП) ингибитор (АСЕ), образующего ангиотензин II, который обладает сильным сосудосуживающим действием. Так как ангиотензин II повышает кровяное давление через рецепторы ангиотензина II на клеточной мембране, то антагонисты ангиотензина II, подобные ингибиторам АСЕ, можно использовать для лечения гипертензии. Известно, что многие вещества, имеющие отношение к ангиотензину II, такие как саралазин и Сар¹, Ала⁸/АП, обладают сильным антагонизмом в отношении ангиотензина II. Однако пептидные антагонисты характеризуются коротким периодом действия после парентерального введения и являются неэффективными при оральном применении (Ондетти М. А. и Кушман Д.В. Годовые отчеты по клинической биохимии, 13, 82-91 (1978)).

С другой стороны, для решения проблем, характерных для этих пептидных антагонистов, были исследованы непептидные антагонисты ангиотензина II. В качестве одного из ранних исследований в этой области отметить производные имидазола, обладающие антагонизмом в отношении ангиотензина II, которые описывались в нерассмотренной публикации патентов Японии NN 71073/1981, 71074/1981, 92270/1982 и 157768/1983, в патенте США N 4355040 и в патенте США и 4340598. Далее улучшенные производные имидазола рассматриваются в Европейском патенте N 0253310, Европейском патенте N 0291969, Европейском патенте N 0324377, в нерассмотренной публикации патентов Японии NN 23863/1988 и 117876/1989. А в Европейском патенте N 0323841 и в нерассмотренной публикации патента Японии N 287071/1989 в качестве антагонистов ангиотензина II описываются производные пиррола, пиразола и триазола.

По мнению авторов, соединения, клинически полезные для лечения болезней, связанных с расстройством кровообращения, таких как гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания и кровоизлияние в мозг, должны проявлять антагонизм в отношении рецепторов ангиотензина II, обладать сильным антагонизмом в отношении ангиотензина II и гипотензивным действием при оральном применении, поэтому они всесторонне исследовали непептидные антагонисты рецепторов ангиотензина II с учетом этих соображений.

Кроме того, в патенте CША N 4880804 рассматриваются производные бензимидазола, обладающие антагонизмом в отношении рецепторов ангиотензина II и являющиеся эффективными при лечении крыс, страдающих почечной гипертензией, при внутривенном введении, например соединения А, имеющие гидроксиметильную, метоксильную, формильную, хлорную или карбоксильную группу в положениях 5 и/или 6. Однако большинство соединений А не обладает активностью при оральном введении, при этом только 6-гидроксиметильные соединения и 6-хлорсодержащие соединения являются эффективными при оральном введении (100 мг/кг или меньше). Однако, соединения, обладающие указанной выше активностью, являются неудовлетворительными для практического использования в качестве лекарственных средств.

(A) В указанном патенте США специально отмеченные соединения, включающие соединения А, ограничены бензимидазолом, имеющим заместители в положениях 5 и/или 6 бензольного кольца, при этом в нем не рассматриваются производные бензимидазола, имеющие заместители в положении 4 или 7.

Обнаружено, что определенные соединения, т.е. 7-замещенные производные бензимидазола, которые не были конкретно указаны в патенте США N 4880804, обладают сильным антагонизмом в отношении рецепторов ангиотензина II, а также при оральном введении проявляют неожиданно сильный антагонизм в отношении ангиотензина II и гипертензивное действие, которые не наблюдались у производных, замещенных в положениях 5 и/или 6.

Предметом предлагаемого изобретения являются соединения формулы в которой R₁ представляет вариантно замещенную алкильную группу; элементы R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют группу, способную образовывать анион, или группу, которая может быть превращена в такую группу; кольцо А представляет бензольное кольцо, которое кроме группы, обозначенной символом R₂ вариантно включает другие заместители; а Х обозначает прямую связь фениленовой группы и фенильной группы или связь через пространственную группу, цепь атомов которой не превышает 2, или их соли.

Из общей формулы 1 видно, что алкильная группа, обозначенная символом R₁, включает низшие алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил и т.д. Aалкильные группы могут замещаться гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей (С_1-4)-алкилтиогруппой или низшей (С_1-4)-алкоксильной группой. Предпочтительными группами, обозначенными символом R'₁, являются низшие (С_2-5)-алкильные группы, вариантно замещенные гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном иои низшей (С_1-4)-алкоксильной группой.

Примеры группы, способной образовывать анион, или группы, которая может быть превращена в такую группу, обозначенную символом R₂, включают группу, представленную формулой (CH₂)_nCO-D в которой D представляет водород, гидроксильную группу, вариантно замещенную аминогруппу, галоген или вариантно замещенную алкоксильную группу (например, низшую (С_1-6)-алкоксильную группу, алкильная часть которой может быть замещена гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, группой формулы -OCOR в которой R''' представляет водород, низшую (С_1-4)-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), или (С_5-7)-циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), а R"" представляет низшую (С_1-6)-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), (С_5-7)-циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), низшую (С_1-3) -алкильную (например, метил, этил, н-пропил, изопропил и т. д. ) или низшую (С_2-3)-алкенильную группу (например, винил, пропенил, аллил, изопропенил и т.д.),замещенную (С_5-7)-циклоалкилом (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д.) или фенильной группой, вариантно замещенную фенильную группу (например, фенил и т.д.), низшую (С_1-6)- алкоксильную группу с прямой или разветвленной цепью (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.д.), (С_5-7)-циклоалкилоксигруппу (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.д.), низшую (С_1-3)-алкоксильную группу (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т. д. ), замещенную (С_5-7)-циклоалкилом (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д.), или фенильной группой, вариантно замещенную феноксильную группу (например, фенокси и т.д.) или вариантно замещенную бензилоксигруппу (например, бензилокси и т.д.) низшую (С_1-6)-алкоксильную группу, низшую (С_1-6)-алкилтиогруппу или вариантно замещенный диоксоленил (например, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил и т.д.), предпочтительно низшую (С_1-6)-алкоксильную группу, алкильная часть которой может быть замещена гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей (С_2-6)-алканоилоксигруппой, 1-низшей (С_1-6)-алкоксильной группой, низшей (С_1-6)-алкилтиогруппой или низшей (С_1-6)-алкоксикарбонилоксигруппой) и n означает 0 или 1] цианогруппу, вариантно защищенный (например, алкильной или ацильной группой) тетразолил, фосфорную кислоту, сульфокислоту, фенильную гидроксильную группу, вариантно замещенную алкоксильную группу, амид трифторметансульфокислоты и низшую (С_1-3)-алкильную группу, вариантно замещенную гидроксильной группой или вариантно замещенной аминогруппой. Группы, способные образовывать анион, или группы, которые можно превратить в такие группы биологическим путем, т.е. в результате физиологического или химического метаболизма (например, посредством окисления, восстановления или гидролиза), также входят в объем значений R₂ и соединение 1, в котором R₂ представляет группу, способную образовывать анион, или группу, которую можно превратить в такую группу химическим путем, также является полезным в качестве промежуточного соединения, предназначенного для синтеза этого соединения.

Предпочтительные группы, обозначенные символом R₂, включают группы, представленные формулой (СН₂)_nCO-D, [в которой D представляет водород, гидроксильную группу, аминогруппу, N-низшую С_1-4)-алкиламиногруппу, N,N-низшую (С_1-4)-диалкиламиногруппу или низшую (С_1-6)-алкоксильную группу, алкильная часть которой вариантно замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном, низшей (С_2-6)-алканоилокси, 1-низшей (С_1-6)-алкоксильной группой, низшей (С_1-6)-алкилтио или низшей (С_1-6)-алкоксикарбонилоксигруппой, и n означает 0 или 1] или тетразолил, вариантно защищенный алкилом (например, низшим (С_1-4)-алкилом и т. д.) или ацилом (например, низшим (С_2-5)-алканоилом или бензоилом). Кроме того предпочтительными группами являются группы, представленные формулой -СО-D' в которой D' представляет гидроксильную группу, аминогруппу, N-низшую (С_1-4)-алкиламиногруппу, низшую (С_1-4)-диалкиламиногруппу или низшую (С_1-6)-алкоксильную группу, алкильная часть которой вариантно замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном, низшей (С_2-6)-алканоилоксигруппой, 1-низшей (С_1-6)-алкоксильной группой, низшей (С_1-6)-алкилтио или низшей (С_1-6)-алкоксикарбонилоксигруппой] или тетразолил, вариантно защищенный алкильной или ацильной группой.

Примеры групп, способных образовывать анион, или групп, которые могут быть превращены в такие группы, выраженные элементом R₃, включают карбоксид, тетразолил, амид трифторметансульфокислоты (-NHSO₂CF₃), фосфорную кислоту, сульфо- кислоту, цианогруппу или низшую (С_1-4)-алкоксикарбонильную группу, причем эти группы вариантно защищены вариантно замещенной низшей алкильной группой или ацильной группой до тех пор, пока они способны образовывать анион, или группы, которые могут быть превращены в такие группы биологическим путем, т.е. в физиологических условиях или химическим способом.

Соединения I, в которых R₃ представляет группу, способную образовывать анион, или группу, которая может быть превращена в такую группу (например, цианогруппа) химическим путем (например, посредством окисления, восстановления или гидролиза), являются полезными в качестве промежуточных соединений, предназначенных для синтеза этих соединений.

Предпочтительные группы, обозначенные символом R₃, представляют карбоксил или тетразолил.

Примеры заместителей в бензольном кольце А кроме групп, обозначенных символом R₂, включают галоген (например, F, Cl, Вr и т.д.), нитрогруппу, цианогруппу, вариантно замещенные аминогруппы [например, амино, N-низшую (С_1-4)-алкиламино (например, метиламино и т.д.), N,N-низшую (С_1-4)-диалкиламино (например, диметиламино и т.д.), N-ариламино (например, фениламино и т.д.), алициклическую аминогруппу (например, морфолино, пиперидино, пиперазино, N-фенилпиперазино и т.д.)] группы, представленный формулой -Y-R, [где Y означает связывающую группу атомов -0-, -S- или - и R представляет водород, вариантно замещенную низшую алкильную группу (например, низшую (С_1-4)-алкильную группу, вариантно замещенную гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей (С_1-4)-алкоксильной группой и т.д.) или группы, представленные формулой -CO-D, [в которой D представляет водород, вариантно замещенную алкоксильную группу [например, низшую (С_1-4)-алкоксильную группу, вариантно замещенную вариантно замещенной аминогруппой, гидроксильной группой, галогеном, низшей (С_1-4)-алкоксильной группой и т.д. вариантно замещенную аминогруппу [например, амино, N-низшую (С_1-4)- алкиламиногруппу (например, метиламино), N,N-низшую (С_1-4)-диалкиламиногруппу (например, диметиламино), N-ариламиногруппу (например, фениламино), алициклическую аминогруппу (например, морфолино, пиперидино, пиперазино или N-фенилпиперазино) и т.д. галоген (например, хлор и т.д.) или гидроксильную группу Из этих групп предпочтение отдается галогену, низшей (С_1-4)-алкильной группе, низшей (С_1-4)-алкоксильной группе, нитрогруппе или группам, представленным формулой -СО-D", [в которой D" представляет гидроксильную группу или низшую (С_1-2)-алкоксильную группу] или аминогруппе, вариантно замещенной низшим (С_1-4)-алкилом, причем наиболее предпочтительными являются галоген и низший (С_1-4)-алкил.

Х показывает, что смежная фениленовая группа имеет прямую связь с фенильной группой или связана с ней через пространственную группу, цепь атомов которой равняется 2 или меньшему числу. В качестве пространственной группы можно указать любую группу, имеющую двухатомную цепь, в которой число атомов, образующих прямую цепь, равняется 1 или 2, причем эта группа может иметь боковую цепь. В частности примером такой группы может служить низший (С_1-4)-алкилен, -- -O- -S- -- --- -O-- -S- и -=- Среди соединений вышеуказанной формулы I предпочтение отдается соединениям формулы I' (I') [в которой R₁ представляет низший (С_2-5)-алкил, вариантно замещенный гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С_1-4)-алкоксильной группой, R₂ представляет группу, выраженную формулой -СО-D', [в которой D' обозначает гидроксильную группу, аминогруппу, N-низшую (С_1-4)-алкиламиногруппу, N,N-низшую (С_1-4)-диалкиламиногруппу или низшую (С_1-4)-алкоксильную группу, алкильная часть которой вариантно замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С_1-4)-алкоксильной группой] или тетразолильную группу, вариантно защищенную алкильной или ацильной группой; R₃ обозначает карбоксильную или тетразолильную группу, вариантно защищенную алкильной или ацильной группой; и R₁ обозначает водород, галоген, низшую (С_1-4)-алкильную группу, низшую (С_1-4)-алкоксильную группу, нитрогруппу, группу, представленную формулой: -СО-D"' [в которой D"' обозначает гидроксильную группу или низшую (С_1-2)-алкоксильную группу] или аминогруппу, вариантно замещенную низшим (С_1-4)-алкилом, предпочтительно водородом, низшим (С_1-4)-алкилом, галогеном и предпочтительнее водородом)] Способ получения Соединения, имеющие общую формулу I, можно получить в соответствии с рассматриваемыми ниже способами.

Реакция а R в которой R₁, R₂, R₃, А и Х имеют указанные выше значения, а W обозначает атом галогена.

Реакция b в которой каждый символ имеет указанное выше значение.

Реакция с в которой R₁, R₂, R₃, А и Х имеют указанные выше значения, а R₅ обозначает вариантно замещенный низший (С_1-4)-алкил.

Реакция d в которой каждый символ имеет указанное выше значение.

Реакция е в которой R₁, R₂, R₃, A и Х имеют указанные выше значения, а Y представляет иминоэфир, иминотиэфир, карбоксил, амидин, цианогруппу и т.д.

Реакция f в которой R₁, R₃, R₅, A и Х имеют указанные выше значения, а n означает 0 или 1.

Реакция g в которой каждый символ имеет указанное выше значение.

Реакция h в которой R₁, R₃, А и Х имеют указанные выше значения, а W представляет атом галогена.

Реакция i в которой R₁, R₃, A, X и W имеют указанные выше значения.

Реакция j в которой R₁, R₃, A, X и W имеют указанные выше значения, а R₆ представляет низшую алкоксильную группу, низшую алкилтиогруппу, вариантно замещенную аминогруппу или цианогруппу.

Реакция k в которой R₁, R₃, A и Х имеют указанные выше значения, а R₇представляет низшую алкильную группу.

Реакция l в которой R₁, R₃, R₇, A и Х имеют указанные выше значения, а n означает 0 или 1.

Вышеуказанная реакция а представляет алкилирование с использованием алкилирующего агента III в органическом растворителе и в присутствии основания.

Эта реакция обычно выполняется в таком растворителе, как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон или этилметилкетон, с использованием от 1 до 3 моль основания и от 1 до 3 моль алкилирующего агента III в пересчете на 1 моль соединения II.

В качестве основания используется, например, гидрид натрия, трет-бутоксикалий, карбонат калия или карбонат натрия.

Алкилирующий агент III используется в форме замещенного галогенида (например, хлорида, бромида и йодида), но он может использоваться в форме сложного эфира замещенной сульфокислоты (например, метиловый эфир пара-толуолсульфокислоты).

Хотя условия реакции изменяются в зависимости от сочетания основания и алкилирующего агента III, обычно эту реакцию выполняют при температурах от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 1-10 ч.

Реакция b представляет взаимодействие цианогруппы, введенной в бензольное кольцо соединения Ia, с различными азидами, в результате чего образуется соединение тетразола Ib.

Эта реакция обычно выполняется в растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде, толуоле или бензоле, с использованием от 1 до 3 моль соединения азида в пересчете на 1 моль соединения Ia.

Примеры этих азидов включают азид триалкилолова, азид трифенилолова или азотистоводородную кислоту.

При использовании азида оловоорганического соединения эта реакция выполняется в толуоле или бензоле с обратным холодильником в течение 10-30 ч. При использования азотистоводородной кислоты азид натрия и хлорид аммония применяются в двукратном количестве молей в пересчете на соединение Ia. Эта реакция выполняется в диметилформамиде при температуре от 10 до 30^оС в течение 1-3 дней. В эту реакционную систему предпочтительно добавляется соответствующее количество азида натрия и хлорида аммония с целью ускорения этой реакции.

Реакция с служит для получения карбоновой кислоты Id путем гидролиза сложного эфира Ic в присутствии щелочи. Эта реакция выполняется в водном спирте (например, метаноле, этаноле или метилцеллозольве) при использовании от 1 до 3 моль щелочи в пересчете на 1 моль соединения Ic. В качестве щелочи наряду с прочими веществами можно использовать гидроокись натрия и гидроокись калия. Эта реакция предпочтительно выполняется при температурах от комнатной до 100^оС.

Реакция d служит для получения производного бензимидазола I путем восстановления нитрогруппы с последующей внутримолекулярной циклодегидратацией.

Эта реакция выполняется с использованием от 2 до 10 моль восстановителя в пересчете на 1 моль соединения IV. В качестве восстановителя можно указать такой металл, как железо, цинк или олово. Эта реакция обычно осуществляется в кислотных или щелочных условиях. В качестве растворителя используются спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диоксан и тетрагидрофуран) и уксусная кислота или хлористоводородная кислота по отдельности или в смешанном растворе.

Условия реакции изменяются в зависимости от сочетания восстановителя, растворителя и кислоты (или щелочи). Эта реакция обычно протекает при температурах от комнатной до 100^оС в течение 1-5 ч.

После завершения циклодегидратации вслед за реакцией восстановления предпочтительно произвести нагрев в течение 2-3 ч при 50 до 100^оС в кислотных условиях.

Реакция е представляет циклизацию диаминосоединения V с различными соединениями в органическом растворителе с образованием соединения бензимидазола I.

Вышеуказанные различные соединения включают карбоновую кислоту, альдегид, ортоэфир, иминоэфир и иминотиоэфир.

Эти реагенты обычно используются в количестве 1-10 моль в пересчете на 1 моль соединения V. Эта реакция обычно протекает в органическом растворителе, но реагент может использоваться в двойном количестве по сравнению с растворителем.

Органические растворители, изменяющиеся в зависимости от используемого реагента, включают спирты (метанол, этанол и т.д.), целлозольвы (метилцеллозольв, этилцеллозольв и т. д. ), галогенированные углеводороды (хлороформ, метиленхлорид и т.д.), простые эфиры (диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), ароматические углеводороды (бензол, толуол), ацетонитрил и диметилформамид наряду с другими веществами.

Для ускорения реакции в реакционную систему можно добавлять кислоту (хлористоводородная кислота, серная кислота, паратолуолсульфокислота и т.д.) или основание (триэтиламин, пиридин, метилат натрия, этилат натрия, карбонат калия и т.д.).

Хотя условия реакции изменяются в зависимости от используемых реагентов, эта реакция предпочтительно осуществляется при температурах от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя в течение 1-10 ч.

Реакция f служит для получения карбоновой кислоты If путем гидролиза сложного эфира Ie в присутствии щелочи.

Эта реакция обычно осуществляется в водном спирте (например, метаноле, этаноле, метилцеллозольве и т.д.) при использовании от 1 до 3 моль щелочи в пересчете на 1 моль соединения Ie. В качестве щелочи используется гидроокись натрия и гидроокись калия.

Эта реакция предпочтительно выполняется при температурах от комнатной до 100^оС в течение 1-10 ч.

Реакция g служит для получения гидроксиметильного соединения Ig путем восстановления сложного эфира карбоновой кислоты Ie.

Эта реакция осуществляется с использованием от 1 до 5 моль восстановителя в пересчете на 1 моль соединения Ie. В качестве восстановителя можно указать, например, алюмогидрид лития или борогидрид натрия. В случае использования первого вещества в качестве растворителя обычно применяется простой эфир (тетрагидрофуран, диоксан, простой этиловый эфир и т.д.). Эта реакция протекает в течение 1-20 ч при температуре от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя. В случае использования последнего соединения в качестве растворителя применяется простой эфир (тетрагидрофуран и диоксан) или спирт (этанол, бутанол и т.д.), причем для ускорения реакции в реакционную систему предпочтительно добавляется соответствующее количество метанола. Эта реакция протекает в течение 1-20 ч при температурах от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя, предпочтительно от 50^оС до температуры кипения растворителя.

Реакция h служит для получения соединения Ih путем галогенирования соединения Ig галогенирующим реагентом в органическом растворителе.

Примеры органических растворителей включают наряду с прочими веществами галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, и простые эфиры, такие как простой этиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. В качестве галогенирующего реагента наряду с прочими веществами используется тионилхлорид и хлорокись фосфора. Предпочтение отдается тионилхлориду с точки зрения последующего проведения реакции. Эта реакция предпочтительно осуществляется в течение 1-10 ч при температурах от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя.

Реакция I служит для получения метильного соединения II путем восстановления галогенированного соединения Ih. В качестве восстановителя используются гидриды металлов (например, гидрид оловоорганического соединения), комплексные соединения гидридов металлов (например, алюмогидрид натрия или борогидрид натрия), металлы и их соли (например, цинк, медь, натрий или литий). В случае применения гидрида металла (например, Ph₃SnH или Bu₃SnH) эта реакция предпочтительно осуществляется в ароматическом углеводородном растворителе (например, бензол или толуол) при использовании 1-3-кратного количества молей соединений гидрида олова в течение 3-10 ч при температуре кипения применяемого растворителя. Хотя эта реакция протекает быстро при использовании йодида или бромида, в эту реакционную систему предпочтительно добавлять перекись (например, надбензойная кислота) или азобисизобутиронитрил (AIBN) с целью ускорения этой реакции в случае применения соединения хлора.

Реакция j служит для получения замещенного соединения Ik в результате выполнения реакции замещения галогенсодержащего соединения Ih при использовании нуклеофильного реагента в органическом растворителе. Примеры органического растворителя включают спирты (например, метанол, этанол, пропанол и бутанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран и диоксан), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и дихлорэтан), ацетонитрил и диметилформамид. Применяемый растворитель предпочтительно выбирают в зависимости от используемого нуклеофильного реагента. Примеры нуклеофильного реагента включают спирты, такие как метанол, этанол и т.д. тиолы, такие как метилмеркаптан и т.д. амины, такие как алкиламин, аралкиламин и т.д. и цианиды, такие как цианид калия и т.д.

Эта реакция предпочтительно осуществляется в присутствии соответствующего основания (например, карбоната калия, карбоната натрия, гидрида натрия, алкоголята натрия и т.д.).

Предпочтительное время реакции обычно составляет 1-10 ч при температурах от температуры охлаждения льдом до 50^оС, но эти условия меняются в зависимости от сочетания реагента и растворителя.

Реакция k служит для превращения нитрила Ik в сложный эфир Il.

Обычно и предпочтительно нитрил Ik нагревают при температурах от 5^оС до температуры кипения применяемого растворителя в течение 3-20 ч в спирте (например, метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.д.), содержащем 3-10-кратный избыток молей газообразного хлороводорода. Тогда используемый спирт вступает в качестве растворителя, а также в качестве реагента реакции. Хотя во время реакции в качестве промежуточного вещества образуется простой иминоэфир, предпочтительно получать соединение сложного эфир без выделения промежуточного вещества.

Реакция l служит для получения сложного эфира Im посредством этерификации карбоновой кислоты If с использованием спирта.

Эта реакция обычно осуществляется с использованием реакционно-способного спирта (например, метанола, этанола, пропанола, или бутанола) в присутствии кислотного катализатора. Примеры катализатора включают минеральную кислоту, такую как хлористоводородная кислота и серная кислота, или органическую кислоту, такую как пара-толуолсульфокислота.

Эта реакция предпочтительно осуществляется в течение 5-20 ч при температуре кипения растворителя.

Продукты реакции, полученные в результате осуществления реакций с а пo l, можно легко выделить при помощи известных способов отделения и очистки, например, посредством хроматографии на колонках и перекристаллизации.

Из этих соединений I можно обычным способом получить соли с использованием физиологически приемлемой кислоты или основания, например соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат и нитрат, соли органических кислот, такие как ацетат, оксалат, цитрат и малеат, соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль кальция.

Среди этих соединений исходные соединения II, III, IV и V можно синтезировать, например, с помощью методов, описанных в следующих литературных источниках, или с помощью аналогичных им методов.

1) Престон П.Н. Химия гетероциклических соединений, т. 40/Под ред. П.Н. Престона. Тон Уилси и сыновья, Нью-Йорк (1981), с. 1-286.

2) Хангер А. Кебрл Дж. Росси А. и Хотман К. Хелв, Хим. Акта, 43, 1032 (1960).

3) Р.К.де Селмз, Дж.Орг.Кем. 27, 2163 (1962).

4) Кейзи А.Ф. и Дж.Рид жит, Дж.Кем.сос, (С), 1966, 1511.

5) Мет-Кон О. Сучицки Г. и Саттон М.Е. Дж, кем. сос, (С), 1968, 1722.

6) Саженов А.А. Кадыров Ч.Ш. и Курбанов П. Химия гетероциклических соединений, 1972, с. 641.

7) Винот Н. Бюл.сос, хим. фр. 1966, 3989.

8) Партридж М.В. и Тернев Г.А. Дж.кем.сос. 1958, 2086.

9) Лил Р.Е. и Ламаттина Дж.Л. Дж. орг.кем. 40, 438 (1975).

10) Дандегаонкер С.Г. и Реванкар К.Р. Дж.Карнатак универ. 6, 25 (1961) (см. СА, 59, 10023).

11) Канаока Й. Енемицу О. Танизава К и Бан Й. Кем.фарм.бюл. 12, 773 (1964) 12) Престон Дж. Девинтер В.Ф. и Хофферберт В.Л. младший, Дж. гетероцикл, кем. 6, 119 (1969).

13) Бишоп Б.К. Джоунз А.С. и Тэтлоу Дж.К. Дж. кем. сос. 1964, 3076.

14) Депуртер Г. Дж.Дж.Ван Миерло, М.Дж.Либер и Дж.М. Нис. Белг, 595, 327, март 23, 1961 (см. СА, 58, 9085 а (1964)).

15) Г.Дж.Жд.Лузен и Е.Ф.Годефрой, Дж. орг.кем. 38, 3495 (1973).

16) Сузуки Н. Ямабаяши Т. и Изава И. Бюл. кем. coc. Японии, 49, 353 (1976).

17) В.Дж.Грерда, Р.Е.Джоунз, Дж.Гал и М.Слетзингер, Дж.орг.кем. 30, 259 (1955).

18) И.Итая, Якугаку Заши, 82, 1 (1965).

19) И.Ганеа и Р.Тарану, Студ. Унив.Бейбз-Волиай, Сер.кем. 1966, 95 (см. СА, 67, 32648 (1967)).

20) Джерчел Д. Фишер Г и Крашт М. Энн, кем. 162 (1952).

21) Кохлов Н. С. и Товштейн М.Н. Вести Академии наук Белорусской ССР, Сер.хим.наук, 1967, 89 (см. СА, 69, 49507р).

22) Дж.Б.Райт, Кем.рев. 48, 397 (1951).

Исходное соединение IV можно легко получить путем алкилирования соединения VI, синтезированного, например, с помощью способа, описанного в статье К. Сено, С.Нагишита, Т.Сато и К.Курияма, Дж. кем.сос. Перкин транс, 1, 1984, 2013, или с помощью аналогичного способа, либо в результате осуществления в отношении соединения VI реакции, аналогичной реакции а, и/или подобной ей реакции (например, реакции, представленной следующей схемой /m//.

Исходные соединения v можно получить в результате выполнения реакции, представленной следующей схемой n, или аналогичной ей реакции.

Исходное соединение XIV и XV можно получить в результате выполнения реакции, представленной следующей схемой о, или аналогичной ей реакции.

Реакция m в которой A, R₁, R₂, R₃, X и n имеют указанные выше значения, а W представляет атом галогена.

Реакция n в которой A, R₂, R₃ и Х имеют указанные выше значения, а W представляет атом галогена.

Реакция о в которой A, R₁, R₂, R₃, R₅ и Х имеют указанные выше значения, R₅ представляет сложный эфир карбоновой кислоты, цианогруппу или вариантно защищенный тетразолил, а Z представляет -О-, -NH- или -S-.

Реакция m служит для получения N-алкильного соединения IV посредством алкилирования соединения VI с помощью способа, аналогичного тому, который использовался для осуществления реакции а.

При осуществлении реакции n азид кислоты IX, который получают в результате взаимодействия производного о-нитробензоата VII с галогенирующим реагентом (например, тионил-хлорид, хлорокиси фосфора и т.д.) с образованием хлорангидрида кислоты VIII и последующего взаимодействия с соединением азида (например, азид натрия и т.д.), можно легко превратить в изоцианат Х, а сложный эфир карбаминовой кислоты XI получают с высоким выходом путем нагрева изоцианата Х и трет-бутанола. С другой стороны, сложный эфир карбаминовой кислоты XI получают путем нагрева смеси производного бензоата VII и дифенилфосфорилазида (DРРА) в трет-бутаноле. Диаминосоединение V получают с высоким выходом посредством алкилирования полученного сложного эфира карбаминовой кислоты XI в соответствии со способом, аналогичным тому, который использовался для осуществления реакции m, с образованием соединения XII, после чего производят снятие защиты и взаимодействие с восстановителем (например, скелетный никелевый катализатор гидрирования, четыреххлористое олово, смесь железа и хлористоводородной кислоты, смесь гидразина и хлорида железа (3) и т.д.).

При выполнении реакции о производное бензимидазола XIV с высоким выходом получают путем нагрева диаминосоединения V и хлорангидрида кислоты (например, хлорангидрид хлоруксусной кислоты, хлорангидрид 2-хлорпропионовой кислоты и т.д.) в присутствии основания (например, триэтиламин, пиридин и т. д.) с образованием диациламиносоединения, после чего производят нагрев диациламиносоединения и кислоты (например, смеси хлористоводородной кислоты и этанола и т.д.), а замещенное соединение XV с высоким выходом получают в результате взаимодействия хлорида XIV с различными нуклеофильными реагентами (например, метилат натрия, этилат натрия, метиламин, этиламин, тиометилат натрия, тиоэтилат натрия и т. д.). Целевое соединение I можно получить в результате выполнения в отношении полученного соединения XV реакции b, с или подобной реакции.

Полученные таким образом соединения I и их соли являются менее токсичными, хорошо ингибируют сосудосуживающее и гипертензивное действие ангиотензина II, вызывают гипотензивный эффект у животных, в частности у млекопитающих (например, у человека, собаки, кролика, крысы и т.д.), поэтому они являются полезными в качестве терапевтических средств не только для лечения гипертензии, но и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность и кровоизлияние в мозг. Соединения I и их соли при использовании в качестве лекарственных средств, указанных выше, можно применять орально или неорально в чистом виде или в таких дозированных формах, как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, растворы для инъекций и т.д. получаемых в результате смешения с соответствующими фармацевтически приемлемыми но