Способ получения производных пиранил-цианогуанидина

Способ получения производных пиранил-цианогуанидина

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве противоишемического средства. Сущность изобретения: способ получения производных пиранил-цианогуанидина ф-лы (I) где a, b, c представляют собой атомы углерода или один из a,b,c может представлять собой азот, а другие - атом углерода; R₁ - группы где R₂ - CN; R₃ и R₄ = CH₃; R₅ = CN, NO₂, этинил, фенилэтинил; R₆ = H; R₇ - C₁ -C₈ алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, C₁ -C₈ алкилом, галоид -C₁ -C₈ алкилом, низшей алкоксигруппой или аминогруппой, в свою очередь замещенной низшим алкилом; R₃ =H или CH₃ или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо; R₉ = H или CH₃. Реагент 1: тиомочевина ф-лы (II) где R₇ и R₈ имеют вышеуказанные значения. Реагент 2: амин ф-лы (III) где R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₉ имеют вышеуказанные значения. Условия процесса: в присутствии карбодиимида и источника кислоты в среде органического растворителя. Эти соединения имеют активность в активировании каналов калия и являются полезными, например, в качестве сердечно-сосудистых средств, особенно в качестве противоишемических средств. Снижение в % LDH при 10 М-60%. 1 табл.

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим активность в активации каналов калия, которые поэтому являются полезными, например, в качестве сердечно-сосудистых средств. Эти соединения имеют общую формулу (I) (I) в которой а, b и с все являются углеродами или один из а, b и с может быть азотом, а другие являются углеродами; R₁ является R₂ является водородом, оксигруппой, -ОСН₃; R₃ и R₄ каждый метил; R₅ выбирается из этинила, фенилэтинила, -CN, -NO₂; R₆ H; R₈ атом водорода или метила, или R₇ и R₈, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиниловое кольцо; R₉ атом водорода или метил; R₇ С₁-С₈ алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, С₁-С₈ алкилом, галоид С₁-С₈ алкилом, низшей алкоксигруппой или амино группой, в свою очередь замещенной низшим алкилом.

Изобретение по своим более широким особенностям относится к цианогуанидиновым соединениям формулы (I), приведенной выше, к композициям и способам использования таких соединений. Соединения формулы (I) являются полезными, например, в качестве сердечно-сосудистых средств. Предпочтительными соединениями являются соединения с 3S, 4R стереохимией.

Термин "алкил", используемый при определении различных знаков, относится к линейным или разветвленно-цепным насыщенным углеводородным радикалам, имеющим вплоть до восьми атомов углерода, предпочтительно от одного до пяти атомов углерода. Термины "алкокси" и "алкилтио" относятся к таким алкильным группам, присоединенным к кислороду или к сере.

Термин "алкенил" относится к линейно- или разветвленно-цепным углеводородным радикалам, имеющим от двух до восьми атомов углерода и одну двойную связь, предпочтительно от трех до пяти атомов углерода. Термин "алкил" относится к линейно- или разветвленно-цепным углеводородным радикалам, имеющим от двух до восьми атомов углерода и одну тройную связь, предпочтительно от трех до пяти атомов углерода.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенным карбоциклическим кольцам от 3 до 7 атомов углерода, причем циклопропил, циклопентил и циклогексил являются наиболее предпочтительными.

Термин "галоген" или "галоид" относится к хлору, брому и фтору.

Термин "галоидзамещенный алкил" относится к таким описанным выше алкильным группам, в которых один, или более атомов водорода замещены хлором, бромом и фтором, таким как трифторметил, который является предпочтительной группой, пентафторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, хлорметил, бромметил и др.

Термин "арил" относится к фенилу, 1-нафтилу, 2-нафтилу или монозамещенному фенилу, 1-нефтилу или 2-нафтилу, в которых указанный заместитель является алкилом от 1 до 4 атомов углерода, галогеном, алкилтио-группой от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппой от 1 до 4 атомов углерода, нитро-, циано-, окси-, аминогруппой, -NH-алкилом, в котором алкилом является группа от 1 до 4 атомов углерода, -N(алкилом)₂, в котором алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, -CF₃, -OCHF₃ (в которых R₁₁ является водородом, алкилом от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппой от 1 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппой от 1 до 4 атомов углерода, галогеном, оксигруппой или СF₃), -O-CH₂-циклоалкилом, или -S-CH-циклоалкилом, и к дизамещенному фенилу, 1-нафтилу или 2-нафтилу, в которых указанные заместители выбираются из метила, метокси, метилтио, галогена, СF₃ нитро, амино и ОСНF₂.

Предпочтительные арильные группы включают незамещенный фенил и монозамещенный фенил, в котором заместителями являются нитро, галоген, -СF₃, алкил, циано или метокси.

Термин "гетероцикл" относится к полностью насыщенным или ненасыщенным циклам из 5 или 6 атомов, содержащим (циклам) один или два О и S атомы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что общее число гетероатомов в цикле составляет 4 или меньше. Гетероцикл присоединяется через доступный атом углерода. Предпочтительные моноциклические гетерогруппы включают 2- и 3-тиенил, 2- и 3-фурил, 2-, 3- и 4-пиридил и имидазолил. Термин "гетеро" включает также бициклические циклы, в которых пяти- или шестичленный цикл, содержащий атомы О, S и N, как это определено выше, сконденсирован с бензольным ядром, и бициклическое кольцо присоединяется через доступный атом углерода. Предпочтительные бициклические гетерогруппы включают 4,5,6 или 7-индолил, 4,5,6 или 7-изоиндолил, 5,6,7- или 8-хинолинил, 5,6,7 или 8-изохинолинил, 4,5,6 или 7-бензотиазолил, 4,5,6 или 7-бензоксазолил, 4,5,6 или 7-бензимидазолил, 4,5,6 или 7-бензоксадиазолил и 4,5,6 или 7-бензофуранзанил.

Теpмин "гетероцикл" включает также такие моноциклические и бициклические ядра, в которых доступный атом углерода замещается низшим алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилтиогруппой от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкоксигруппой от 1 до 4 атомов углерода, галогеном, нитро-, кето-, циано-, окси-, аминогруппой, NH-алкилом, в котором алкил состоит из от 1 до 4 атомов углерода, -N(алкилом)₂, в котором алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, СF₃ или ОСНF₂ или такими моноциклическими или бициклическими ядрами, в которых два или три доступных атомов углерода имеют заместители, выбираемые из метила, метокси, метилтио галогена, СF₃ нитро, окси, амино и ОСНF₂.

Термин "замещенный амино" относится к группе формулы -NZ₁Z₂, в которой Z₁ является водородом, алкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, а Z₂ является алкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, или Z₁ и Z₂ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются 1-пирролидинилом, 1-пиперидином, 1-азепинилом, 4-морфолинилом, 4-тиамор- фолинилом, 1-пиперазинилом, 4-алкил-1-пиперазинилом, 4-арилалкил-1-пиперазинилом, 4-диарилалкил-1-пиперазинилом, 1-пирролидинилом, 1-пиперидинилом или 1-азепинилом, замещенным алкилом, алкокси-, алкилтиогруппой, галогеном, трифторметилом или оксигруппой.

Соединения формулы (I), в которой R₁ является группой формулы (I) могут быть получены обработкой тиомочевины формулы (II) (II) амином формулы (III) (III) в присутствии карбодиимида, предпочтительно 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или дициклогексилкар- бодиимида и кислотного источника в органическом растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или хлористый метилен.

Тиомочевина формулы (II), в которой R₈ является водородом, может быть получена нагреванием изотиоцианата формулы (IV) R₇N= C= S (IV) либо с цианамидом мононатрия, либо с цианамидом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин.

Другие тиомочевины формулы (II) могут быть получены по общепринятым методам (C.R.Rasmussen, F.J.Villani, Ir. L.E.Weaner, R.E.Reynolds, A.R.Hood, L. R. Hecker, S. O. Nortey, A.Hanslin, M.J.Costanzo, E.T.Powell, A.J.Molinazi, Synthesis, 1988, p.456 и V.V.Mozdis и S.P.Locubaitite Russian Chemicals Reviews (Успехи химии), 1973, 42, 587).

Аминоспирт формулы (III), в которой R₂ является оксигруппой, может быть получен по известным методам (J.M.Evans, C.S.Fake, T.C.Hamilton, R.H.Poyser, E. A. Watts. J.Med. Chem. 1983, 26, 1582; J.Med. Chem. 1986; 29; 2194; R.W. Lang. P. F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596; патент Европы N 0205292, 1986 и WO 87/07607).

Амин формулы (III), в которой R₂ является водородом, может быть получен из кетона формулы (V) (V) по общепринятой методике. Кетон формулы (V) может быть получен по известным методикам (Р.Sebok, T.Timar, Heterocycles, 1988, 27, 2595; P. Teixidor и др. Heterocycles, 1988, 27, 2459; A.Benerji, N.C. Goomer, Tetrahedron Let. 1979, 3685; G. Ariamala, K.K.Subramanian, Tetrahedron Let. Vd. 1988, 29, N 28, p.3487-3488.

Cоединения формулы (I), в которой R₁ является группой формулы могут быть получены также нагреванием тиомочевины формулы (VI) (VI) вместе с цианамидом мононатрия в присутствии карбодиимида, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, в органическом растворителе.

Соединения формулы (VI) могут быть получены из аминоспирта формулы (III) по общепринятым методам (например, по вышеприведенным ссылкам на Rasmussen и Mozolis).

Соединения формулы (I), в которой R₁ является группой формулы могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы (VII) (VII) с амином формулы (VIII) R₇R₈NH (VIII) в полярном растворителе, таком как изопропанол.

Соединения формулы (VII) получаются путем взаимодействия амина формулы (III) с дифенилцианокарбонимидатом.

Соединения формулы (I), в которой R₁ является группой формулы RNCN могут быть получены обработкой соединения формулы (IX) (IX) c ацетатом ртути (2) в спиртовом растворителе, таком как метанол.

Соединения формулы (IX) получаются обработкой диамина формулы (X) (X) диметил-N-цианодитиоиминокарбонатом.

Соединения формулы (I), в которой R₁ является группой формулы NSN могут быть получены также обработкой диамина формулы (X) дифенилцианокарбонимидатом в спиртовом растворителе, таком как 2-пропанол.

Соединение формулы (X), в которой R₂ является трансгидроксилом, получается обработкой эпоксида формулы (XI) (XI) диамино формулы (XII) H₂NNH₂ (XII) в спиртовом растворителе, таком как этанол.

Получение эпоксида (XI) известно (приведенные выше ссылки на Evans и Lang'a).

Cоединения формулы (X) могут быть получены также из аминоспирта (III) и алкилирующего реагента формулы (XIII) X (XIII) в которой Р является защитной группой, а Х является уходящей группой, такой как Cl, Br и J, в присутствии основного катализатора, за которой следует удаление защитной группы (депротекция). Соединения формулы (X) могут быть получены также из кетона или альдегида формулы (XIII) (т.е. в которой Х является оксогруппой) и аминоспирта (III) по общепринятым методикам восстановительного аминирования, за которым следует удаление защитной группы Р.

Соединения настоящего изобретения, в которых R₂ является ОСО-алкилом, могут быть получены путем ацилирования спирта формулы (I), в которой R₂ является ОН, хлорангидридом кислоты формулы (XIV) алкил-СО-Cl (XIV) в присутствии основного катализатора, такого как пиридин или триэтиламин.

Для получения индивидуальных энантиомеров соединений формулы (I) (в которой R₂ является Н, ОН), соединение (III) (R₂ является Н, ОН) превращается в диастереомерные амиды формулы (XV) (XV) и формулы (XVI) (XVI) обработкой хиральной нерацемической миндальной кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида.

Соединения (XV) и (XVI) разделяются кристаллизацией или хроматографией. Энантиомер миндальной кислоты, который дает кристаллический диастереомер с целевой 4R-стереохимией бензопирана (как это показано в формуле (XV)), является предпочтительным в стадии разделения энантиомеров.

Соединения (XV) и (XVI) гидролизуются затем нагреванием в присутствии серной кислоты в диоксане, чтобы получить энантиомеры формулы (XVII) (XVII) и формулы (XVIII) (XVIII) Энантиомеры (XVII) и (XVIII) превращаются затем в хиральные нерацемические соединения формулы (I).

Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры при атомах углерода 2-4 бензопиранового кольца. Коме того, любой один из радикалов R может иметь асимметрический атом углерода. Следовательно, соединения формулы (I) могут существовать в диастереомерных формах или в смесях их. Описанный выше способ может использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в качестве исходных веществ. Когда получаются диастереомерные продукты реакции. Они могут быть разделены обычными методами хроматографии или фракционированной кристаллизации.

Соединения настоящего изобретения, в которых R₉ и/или R₈ является водородом, могут существовать в виде смеси таутомеров, представленных следующими структурами. Таутомерные продукты реакции получаются в относительных количествах, которые различаются от соединения к соединению. Все формы включаются в объем формулы (I).

(I) (I) (I) Соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли действуют как активаторы каналов калия. Таким образом, соединения настоящего изобретения являются полезными в качестве антиаритмических средств, противоишемических средств и при лечении артериальной гипертонии.

Найдено, что соединения формулы (I), в которой R₇ является арилом, арилалкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)-алкилом, гетероциклом или (гетероцикло)-алкилом, являются предпочтительными в качестве противоишемических средств, т. е. для лечения ишемических состоящий, таких как миокардиальная ишемия, церебральная ишемия, ишемия нижних конечностей и тому подобные. Особенно предпочтительными являются те соединения, где R₇ является арилом или арилалкилом, а R₈ и R₉ каждый является водородом. В то время как любой из соединений формулы (I) может быть использован в качестве противоишемических средств, эти предпочтительные противоишемические средства обладают малой или отсутствующей сосудорасширяющей активностью. Это означает, что при лечении ишемического сердца менее вероятно, что эти соединения вызывают коронарный синдром обкрадывания (оттока крови из более васкулиризованной области в менее васкулиризированную вследствие сужения или закупорки снабжающей артерии), полную артериальную гипотензию и коронарное недостаточное кровообращение (перфузию).

Самыми предпочтительными соединениями формулы (I) для понижения артериальной гипертонии (гипертензии) являются те соединения, в которых R₇ является водородом или алкилом, состоящим от 1 до 3 атомов углерода, R₇ и R₈ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл, такой как пирролидин или пиперидин, R₉ и R₁₀ каждый является водородом, а n является 1 или 2.

Таким образом, путем приема, например, композиции, содержащей одно (или сочетание) из соединений настоящего изобретения, понижаются ишемические состояния млекопитающего (например, человеческого) организма-хозяина. Единичная доза или предпочтительно от двух до четырех разделенных каждодневных доз, предоставляемых на основе примерно от 0,001 до 100 мг на 1 кг живого веса в день, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 25 мг на 1 кг в день, является подходящей, чтобы понизить ишемические состояния. Вещество предпочтительно вводится перорально, но могут быть применены также парентеральные пути приема, такие как подкожные, внутримышечные или внутривенные пути, или любая другая удобная система подачи лекарственного средства, такая как ингаляция или антраназальные растворы или трансдермальные пластыри. Вышеуказанные дозы являются пригодными также для других сердечно-сосудистых (например, артериальная гипертония гипертензия) и не сердечно-сосудистых применений.

Как результат активности соединений настоящего изобретения в активировании каналов калия, эти соединения являются также полезными при лечении сердечно-сосудистых расстpойств (нарушений) и любых нарушений, связанных с сокращением гладкой мышцы. Например, соединения настоящего изобретения являются полезными так же лечения застойной (гиперемия) сердечной недостаточности, периферических васкулярных (сосудистых) нарушений (например, болезни Райнауда), легочной гипертензии (гипертензии малого круга кровообращения), как противостенокардические средства, как противофибрилляторные средства, как тромболитические (растворяющие тромб) средства и при ограничении инфаркта миокарда.

Соединения настоящего изобретения должны быть полезными при лечении нарушений центральной нервной системы, например Паркинсонизма, в качестве противотреморных средств (средств от подергивания или дрожания), при лечении эпилепсии, почечной недостаточности, недержания мочи, в качестве противодиарейных средств (средств от поноса), при лечении преэлампсии (позднего токсикоза беременных), дисменореи (расстройства менструального цикла) и преждевременных родов, а также для стимулирования роста волос, например при лечении мужской формы аллопеции (облысения мужского пола), и в качестве антиастматических средств.

Соединения настоящего изобретения могут быть рецептированы также в сочетании с диуретиком, таким как хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлотиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензтиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон и соли таких соединений, с ингибиторами ангистензин превращающих ферментов, такими как каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, еналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл и соли таких соединений, с тромболитически ми средствами, такими как активатор (возбудитель) тканевого плазминогена (АТП), рекомбинантный АТЦ, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс активатор стрептокиназы анизоилированного пламиногена (КАСАП, Эминаза, Лаборатории Бихема), или со средствами блокирования каналов кальция, такими как нифедипин или дилтиазом. Такое сочетание продуктов, если они рецептируются в виде зафиксированной дозы, применяет соединения настоящего изобретения в пределах дозы, описанной выше, и другое фармацевтически активное средство в пределах одобренного предела дозы его.

Соединения формулы (I) и их сочетания могут быть рецептированы в состав, как это описано выше, в композициях, таких как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального приема, в стерильных растворах или суспензиях (для парентерального ввода, и могут быть введены также путем трансдермального (чрезкожного) пластыря или растворов назальной ингаляции. Примерно от 10 до 500 мг соединения формулы (I) компаундируется с физиологически приемлемым наполнителем, носителем, эксципиентом, связующим веществом, консервантом, стабилизатором, корригентом и т.д. в унифицированной (стандартной) лекарственной форме, как это предусматривается в практической фармацевтической деятельности. Количество действующего вещества в этих композициях или препаратах является таким, что при этом получается соответствующая дозировка в указанных пределах.

Предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых а является азотом или -Cl b и с каждый является -СН-; R₁ является группой формулы R₂ является оксигруппой; R₃ и R₄ каждый является алкилом; R₅ является электронооттягивающей группой; R₆ является водородом, алкилом, О-алкилом, аминогруппой; R₇ является водородом, алкилом, арилом или арилалкилом; R₈ является водородом; R₉ является водородом или алкилом; R₁₀ является водородом; n является 1 или 2.

Наиболее предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых а является азотом или -СR₅; b и с каждый является -СН-; R₂ является транс-оксигруппой; R₃ и R₄ каждый является метилом; R₅ является -СN или -NO₂; R₆ является водородом; R₇ является метилом, этилом, фенилом или фенилметилом; R₈ является водородом; R₉ является водородом; R₁₀ является водородом; n является 1.

Предпочтительным соединением настоящего изобретения, которое применяется предпочтительно в качестве противоишемического средства, является Конкретные варианты настоящего изобретения описываются ниже в следующих примерах.

П р и м е р 1. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-(1,1-диметилпропил)- гуанидин А. N-циано-N^l-(1,1-диметилпропил)-тиомочевина.

К суспензии 0,64 г (10 ммоль) цианамида мононатрия в 30 мл абсолютного этанола медленно добавляют при комнатной температуре, 1,29 г (10 ммоль) 1,1- диметилпропилизотиоцианата (1,1-диметилпропиловый эфир изотиоциановой кислоты). Экзотермическая реакция происходит в течение добавления, и близко к концу добавления первоначально гетерогенная смесь превращается в гомогенный раствор. Смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем нагревают при 75^оС в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество фильтруют. Фильтратный раствор концентрируют, чтобы получить названное выше соединение А (1,6 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Б. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигид- ро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил) -N^l-(1,1-диметилпропил)-гуанидин.

К раствору 0,94 г (5,5 ммоль) названного выше соединения А и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-бензопиран-6- карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med. Chem. 1986, 29, 2194), 1,0 г (4,6 ммоль) в 5 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона и при комнатой температуре 1,14 г (5,9 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N HCl и этилацетатом. Органический слой разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором (рассолом). После высушивания над безводным сульфатом магния фильтрат концентрируют и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (1:1 смесь гексана и этилацетата). Фракции, содержащие целевой продукт реакции, объединяют и концентрируют, чтобы получить бесцветное твердое вещество (620 мг). Это твердое вещество растирают в порошок с помощью изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 207-208^оС.

Анализ С₁₉H₂₅N₅O₂; Вычислено, C 64,20; H 7,09; N 19,71.

Найдено, С 64,04; Н 7,11; N 19,44.

П р и м е р 2. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-N^l-этил-гуанидин.

А. N-циано-N^l-этилтиомочевина.

К суспензии 6,4 г (100 ммоль) цианамида мононатрия в 300 мл абсолютного этанола медленно добавляют 9,0 мл (100 ммоль) этилизотиоцианата с перемешиванием при комнатной температуре. Во время добавления происходит экзотермическая реакция и к концу добавления реакционная смесь становится гомогенным раствором. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем ее нагревают при 75^оС в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нерастворимое вещество фильтруют (700 мг). Маточник концентрируют и полученное твердое вещество растирают в порошок с помощью смеси изопропанола и изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение А (11,2 г), т.пл > 240^оС.

Б. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-N^l-этил-гуанидин.

К раствору 1,15 г (8,9 ммоль) названного выше соединения А и 1,5 г (6,9 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-ди- метил-2Н-1-бензопиран -6-карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, 26, 1582 и J. Med. Chem. 1986. 29, 2194), в 5 мл диметилформамида в атмосфере азота добавляют 1,71 г (8,9 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)- 2-этил-карбодиимида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N HCl и этилацетатом. Органическую фазу разделяют и водную фазу заново экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (25% ацетона в хлористом метилене). Фракции, содержащие целевой продукт реакции, объединяют и выпаривают, чтобы получить бесцветное твердое вещество (801 мг). Этот твердый продукт реакции перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и эфира, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 185-188^oс.

Анализ C₁₆H₁₉N₅O₂0,2 H₂O: Вычислено, C 60,64; H 6,17; N 22,10.

Найдено, C 60,63; H 6,616; N 22,25.

П р и м е р 3. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-N^l-фенил-гуанидин.

А. N-циано-N^l-фенилтиомочевина.

К суспензии 6,4 г (100 ммоль) цианамида мононатрия в 170 мл абсолютного этанола медленно добавляют 12,5 мл (104,5 ммоль) фенилизотиоцианата с перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревают при 75^оС в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтруют и промывают этанолом, чтобы получить названное выше соединение А (13,6 г.), т.пл. > 250^оС.

Б. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-N^l-фенил-гуанидин.

К раствору 1,06 г (5,96 ммоль) названного выше соединения А и 1,0 г (4,59 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-ди- метил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J. Med.Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med. Chem. 1986, 29, 2194), в 5 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона 1,17 г (5,36 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этил-карбодиимида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N HCl и этилацетатом. Органическую фазу разделяют, а водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и бесцветный остаток растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить названное выше соединение (1,3 г), т.пл. 247-249^оС (с бурным выделением газа).

Анализ С₂₀Н₁₉N₅O₂: Вычислено, C 66,46; H 5,30; N 19,38.

Найдено, C 66,09; H 5,30; N 19,35.

П р и м е р 4. (Транс)-N^ll-циано-N-(3,4-диоксигидро-3-окси-2,2-диметил-6-нитро-2Н- 1-бензопиран-4-ил)-N^l-этил-гуанидин.

К раствору 1,2 г (9,4 ммоль) названного выше соединения А из примера 2 и 1,5 г (6,3 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-6-нитро-2Н-1-бензопирана, полученного по Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, 26, 1582 и J. Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 5 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 2,1 г (10,7 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламино-пропил)-2-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N HCl и этилацетатом. Органическую фазу отбирают, а водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон 6:4), чтобы получить бесцветное твердое вещество (500 мг).

Это вещество растирают в порошок с помощью изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 204-205^оС.

Анализ С₁₅Н₁₉N₅O₄0,17H₂O: Вычислено, С 53,55; Н 5,79; N 20,82.

Найдено, C 53,89; H 5,63; N 20,48.

П р и м е р 5. (Транс)-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-4-2- (цианоимино)-1-пирролидинил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.

А. (Транс)-4-[(2-аминоэтил)-амино]-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.

К суспензии 1,2 г (5,97 ммоль) 6-циано-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-бен- зопирана, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 7,0 мл этанола добавляют при комнатной температуре 204 мл (35,8 ммоль) этилендиамина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток дополнительно высушивают использованием вакуумного насоса, чтобы получить названное выше соединение А (1,74 г, > 100%) в виде бесцветного пенообразного вещества. Это вещество используют в следующей реакции без какой-либо очистки.

Б. (Транс)-3,4-дигидро-3-окси-2,2диметил-4-[2-(цианоимино)-1-пирролидинил]-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрил.

К раствору 1,74 г (5,97 ммоль) названного выше соединения А в этаноле медленно добавляют 1,7 мл (11,94 ммоль) триэтиламина при комнатной температуре, за которым следует добавление 1,16 г (11,94 ммоль) 90%-ного диметил-N-цианодитиоиминокарбоната. Реакционную смесь нагревают при 80^оС в течение 3 ч, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. Растворитель выпаривают, чтобы получить светло-желтое пенистое вещество (2,4 г). Это вещество переносят в 20 мл метанола и получающуюся суспензию обрабатывают ацетатом ртути (2) (2,52 г, 7,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подщелачивают до pH 9,0 с помощью 5 N NaOH и продукт реакции экстрагируют 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, тем самым получается густая эмульсия. Двухфазную смесь фильтруют через набитый слой целита и органический слой разделяют и высушивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток очищают флеш-хроматографией (5% метанола в хлороформе) на силикагеле, чтобы получить бесцветный остаток. Этот остаток растирают в порошок с помощью этилацетата, чтобы получить целевой продукт реакции (740 мг). Маточник концентрируют и растирают в порошок с помощью этилацетата, чтобы получить вторую порцию (370 мг) для общего количества 1,1 г. Объединенные количества вещества перекристаллизовывают из горячего этилацетата, чтобы получить названное выше соединение в виде белого порошка, т. пл. 254-255^оС.

Анализ С₁₆Н₁₇N₅O₂0,42H₂O: Вычислено, С 60,27; Н 5,63; N 21,97.

Найдено, С 60,40; Н 5,30; N 21,84.

П р и м е р 6. (Транс)-N^ll-циано-N-(3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н- пирано-[3,2-с]-пиридин-4-ил)-фенилгуанидин.

К раствору 2,2 г (12,5 ммоль) названного выше соединения А из примера 3 и 1,1 г (5,7 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-пирано-[3,2-с]-пиридин-3-ола (полученного по патенту Европы N 0205292А2) в 5 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона при комнатной температуре 2,2 г (10,8 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбоди- имида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между водой (pH 11) и этилацетатом. Органическую фазу разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивают над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (ацетон:хлористый метилен 1: 4), чтобы получить бесцветное твердое вещество (470 мг), которое кристаллизуют из ацетонитрила, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 233-236^оС.

Анализ С₁₈Н₁₉N₅O₂: Вычислено, C 64,08; H 5,67; N 20,76.

Найдено, C 64,88; H 5,48; N 20,76.

П р и м е р 7. (Транс)-N^l-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бен- зопиран-4-ил)-1-пирролидин-карбоксимидат.

А. (Транс)-4-[[(цианоимино)-феноксиметил] -амино]-3,4-дигидро -3-окси-2,2-диметил-2Н-1бензопиран-6-карбонитрил.

К раствору 5,0 г (23 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран -6-карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 50 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 5,5 г (25 ммоль) дифенил- цианокарбонимидата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Большая часть изопропанола выпаривается и остаток растворяют в этилацетате. Получившийся раствор промывают последовательно 10%-ной лимонной кислотой, 1N раствором гидроокиси натрия и солевым раствором. Его высушивают над безводным сульфатом магния, концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси хлороформа и изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение А (4,2 г) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 186-188^оС.

Анализ С₂₀Н₁₈N₄O₃0,6 H₂O: Вычислено, C 64,37; H 5,18; N 15,02.

Найдено, C 64,64; H 4,86; N 14,75.

Б. (Транс)-N^l-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-1-пирродилин-карбоксимидамид.

К раствору 0,8 г (12,2 ммоль) названного выше соединения А в 4 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 0,5 мл пирролидина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию разбавляют эфиром и бесцветное твердое вещество фильтруют и высушивают, чтобы получить 0,4 г названного выше соединения, т.пл. 263-264^оС.

Анализ С₁₈Н₂₁N₅O₂: Вычислено, C 63,70; H 6,24; N 20,64.

Найдено, С 63,45; Н 6,29; N 20,88.

П р и м е р 8. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-этил-N-метилгуанидин.

А. Фениловый эфир (транс)-N^l-циано-N-(6-циано- 3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-N-метилкарбамидо- вой кислоты.

К раствору 1,0 г (4,3 ммоль) (транс)-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-4-(метиламино)- 2Н-1-бензопиран-6-карбнитрила, полученного по Эвансу и др. (J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 4 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 1,0 г (4,3 ммоль) дифенилцианокарбонимидата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Большую часть изопропанола выпаривают и остаток растворяют в этилацетатате. Получающийся раствор промывают последовательно 10%-ной лимонной кислотой, 1 N раствором гидроокиси натрия и солевым раствором. Его высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексаны=1:1), чтобы получить названное выше соединение А. Это соединение используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

Б. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-N^l-этил-N-метилгуанидин.

К раствору 0,1 г (0,27 ммоль) названного выше соединения А в 1 мл изопропанола и 0,25 мл триэтиламина добавляют при комнатной температуре 0,1 г (1,2 ммоль) солянокислого этиламина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть растворителя выпаривают и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают последовательно 10%-