Простые эфиры (тио)морфолинил- или пиперазинил алкилфенолов, или их стереоизомеры, или их кислотно-аддитивные соли и антивирусная композиция

Простые эфиры (тио)морфолинил- или пиперазинил алкилфенолов, или их стереоизомеры, или их кислотно-аддитивные соли и антивирусная композиция

Реферат

 

Использование: в химии производных гетероциклических веществ, в частности в способе получения простых эфиров /тио/ морфолинил- или пиперазинилалкилфенолов или их кислотно-аддитивных солей, или их стереоизомеров. Сущность изобретения: способ получения простых эфиров /тио/ морфолинил- или пиперазинилалкилфенолов или их кислотно-аддитивных солей, или их стереоизомеров ф-лы (I), где Het - остаток одного из соединений ф-л (I) - (VI); R₁ - C(O)-O-(C -C)-алкил, водород, C₁ - C₄-алкил, галоген, C₁ - C₄-алкилтиогруппа; R₂ - C₁ -C₄-алкилсульфонил, C₁ -C₄-алкилсулсульфинил или C₁ -C₄-алкоксикарбонил; R₃-галоген, аминогруппа, C₁ -C₄-алкил, фенил; R₄ - водород или нитрогруппа; R₅ - водород или C₁ -C₄-алкоксикарбонил; X - кислород, сера или NR₆; R₆ - водород или C -C-алкил; n - целое число 1 - 4, предусматривает взаимодействие соответствующего амина с гетероциклом, включающим остаток ф-л (II) - (VI). Структура соединения ф-л (I) - (VI): 2 с. и 5 з. п. ф-лы, 4 табл.

Известны противовирусноактивные пиридазинамины (заявка на Европейский патент N 0156433) и другие противовирусные средства (патент США N 4451476, заявка на Европейский патент N 0137242 и заявка на Европейский патент N 0207453).

Предлагаемые соединения отличаются от известных тем, что они содержат (тио)-морфолинильный или пиперазинильный остаток, который замещается по ранее нераскрытым возможностям, и в особенности их благоприятными антириновирусными свойствами.

Изобретение относится к простым эфирам (тио)-морфолинил- и пиперазинил-алкилфенолов формулы (I) их солям присоединения кислот и их стереохимически изомерным формам, при этом Het является гетероциклом формулы R или R₆ является водородом, С₁-С₄-алкилом, галоидом, оксигруппой, трифторметилом, цианогруппой, С_1-4-алкилокси-, С_1-4-алкилтиогруппой, С_1-4-алкилтионилом (алкилсульфонилом), С_1-4-алкилсульфонилом, С_1-4-алкилоксикарбонилом, С_1-4-алкилкарбонилом или арилом; R₇ и R₈ каждый независимо является водородом или С_1-4-алкилом; R₉ является водородом, галоидом, аминогруппой, С_1-4-алкилом, трифторметилом или арилом; R₁₀ является водородом, галоидом, амино- или нитрогруппой; R₁₁ является водородом, С_1-4-алкилом, С_1-4-алкилоксикарбонилом или арилом; m является 0, 1 или 2; Х является 0, S или NR₅, причем R₅ является водородом, С_1-4-алкилом или арил-С_1-4-алкилом; n является целым числом от 1 до 4 включительно; R₁ и R₂ каждый независимо является водородом, С_1-4-алкилом или галоидом; R₃ является водородом, галоидом, циано-С_1-4-алкилоксигруппой, арилом или -СОOR₄, причем R₄ является водородом, С_1-4-алкилом, арил-С_1-4-алкилом, С_3-6-циклоалкил-С_1-4-алкилом, С_3-5-алкенилом, С_3-5-алкинилом, или С_1-4-алкилокси-C_1-4-алкилом, или R₃ является радикалом формулы или R₁₂ и R₁₃ каждый независимо является водородом, С_1-4-алкилом, арилом или арил-С_1-4-алкилом; каждый арил является фенилом, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, каждый независимо выбираемый из галоида, С_1-4-алкила, трифторметила, С_1-4-алкилокси или оксигруппы.

Используемый в приведенных определениях термин "галоид" является общим для фтора, хлора, брома и йода; термин "С_1-4-алкил" определяет линейные и разветвленно-цепные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1,1-диметилэтил и другие; термин "С_3-6-циклоалкил" определяет циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; термин "С_3-5-алкенил" определяет линейно- и разветвленно-цепные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 5 атомов углерода, такие как 2-пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил; 3-метил-2-бутенил и другие; термин "С_3-5-алкинил" определяет линейно- и разветвленно-цепные углеводородные радикалы, содержащие одну тройную связь и имеющие от 3 до 5 атомов углерода, такие как пропаргил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 4-пентинил или 3-пентинил, и когда С_3-5-алкенил или С_3-5-алкинил замещается на гетероатом, то атом углерода указанного С_3-5-алкенила или С_3-5-алкинила, связанный с указанным гетероатомом, предпочтительно является насыщенным.

Соединения формулы (I) могут содержать по их структуре кето-энольную таутомерную систему и, следовательно, указанные соединения могут находиться в их кето-форме, а также в их энольной форме.

В указанные соли присоединения кислот намереваются включать терапевтически активные и в особенности фармацевтически приемлемые нетоксичные солевые формы при присоединении кислот, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Соли присоединения кислот могут быть получены путем обработки основной формы соответствующими кислотами, такими как неорганические кислоты, такие как галоидоводородная кислота, хлористоводородная, бромистоводородная и тому подобные, и серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные; или органические кислоты, такие как уксусная, оксиуксусная (гликолевая), пропионовая, 2-оксипропионовая, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, n-толуолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, салициловая, 4-амино-2-оксибензойная и тому подобные кислоты. И, наоборот, солевая форма может быть превращена путем обработки щелочами в свободную основную форму. Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, такие могут быть превращены в их терапевтически активные и в особенности фармацевтически приемлемые нетоксичные металлические или аминовые солевые формы путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Солевые формы соответствующих оснований включают, например, аммонийные соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобные; соли с органическими основаниями, например соли бензатинa, N-метил-Д-глюкомина, гидрабамина и, соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобные. Термин "соль присоединения кислоты" включает также гидратные формы и сольватные формы, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты и тому подобные.

Из формулы (I) становится очевидным, что предлагаемые соединения имеют по меньшей мере один асимметрический атом углерода, а именно замещенный атом углерода, расположенный в положении 2 (тио)-морфолинильного или пиперазинильного ядра. Абсолютная конфигурация этого центра может быть показана стереохимическими символами R и S, причем эта система обозначений R и S соответствует известным правилам (Pure and Appl. Chem. 1976, v. 45, p. 11-30). Если не указано или не показано особо, химическое обозначение соединений определяет смесь всевозможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры.

Особыми соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых Het является радикалом формулы (а), в которой R₆ представляет водород, С_1-4-алкил, С_1-4-алкилтио-группу, галоид, С₁-С₄-алкилтионил или С_1-4-алкилсульфонил, а R₇ и R₈ оба являются водородом; или радикалом формулы (б), в которой R₉ представляет водород, галоид, С_1-4-алкил, С_3-5-алкенил, С_3-5-алкинил или С_1-4-алкилокси-С_1-4-алкил, или R₃является гетероциклом формулы (д), (е), (ж), (з), или (и) в которой R₁₂и R₁₃ каждый независимо представляет водород или С_1-4-алкил, причем указанный R₃ предпочтительно располагается в положении 4.

Среди вышеприведенных подгрупп предпочтительными являются те соединения формулы (I), в которой Неt является радикалом формулы (а), в которой R₆ представляет С_1-4-алкил, галоид или С_1-4-алкилтио-группу, или радикалом формулы (б), в которой R₉ представляет С_1-4-алкил или галоид; и/или R₁ и R₂ оба являются водородом; и/или R₃ является С_1-4-алкилоксикарбонилом или 1,2,4-оксадиазол-5-илом-формулы (з) с R₁₂, являющимся С_1-4-алкилом; и/или n является 1, 2 или 3.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых Het является радикалом формулы (а), в которой R₆представляет метил, хлор, бром, йод или метилтиогруппу, или радикалом формулы (б), в которой R₉ представляет метил, хлор, бром или йод; и/или n является 1 или 2.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, в которых Неt является радикалом формулы (а); в которой R₆ представляет йод, бром или метилтиогруппу; или радикалом формулы (б), в которой R₉представляет метил или бром; n является 2; а R₃ является метоксикарбонилом, этоксикарбонилом или 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-илом.

Наиболее предпочтительные соединения выбираются из этилового эфира 4-[2-[4-(6-йод-3-пиридазинил)-2-морфолинил] -эток- си]-бензойной кислоты, этилового эфира 4-[2-[4-[6-(метолтио)-3-пиридазинил]-2-морфо- линил]-этокси]-бензойной кислоты, их стереохимически изомерных форм и фармацевтически приемлемых солей при присоединении кислот.

Соединения формулы (I) в большинстве случаев могут быть получены путем взаимодействия амина формулы (II) с гетероциклом формулы (III) согласно общеизвестным методикам N-алкилирования ₊ В этой и следующих схемах реакций W представляет соответствующую реакционноспособную отщепляемую группу, такую как галоид, например фтор, хлор, бром, йод, или в некоторых случаях W может быть также сульфонилоксигруппой, например 4-метилбензолсульфонилокси-, бензолсульфонилокси-, 2-нафталинсульфонилокси-, метансульфонилокси-, трифторметаносульфонилокси- и подобные реакционноспособные уходящие группы.

Реакция N-алкилирования может быть проведена путем смешивания реагирующих веществ возможно в растворителе, инертном к реакции, таком как вода; ароматический растворитель, например бензол, толуол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол и тому подобные; С_1-6-алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и тому подобные; кетон, например 2-пропанон, 2-бутанон, 4-метил-2-пентанон и тому подобные; сложный эфир, например этилацетат, -бутиролактон и тому подобные; эфир, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобные; диполярный апротонный растворитель, например N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, пиридин, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н), пиримидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,1,3,3-тетраметилмочевина, 1-метил-2-пирролидинон, нитробензол, ацетонитрил и тому подобные; или смесь таких растворителей. Добавление соответствующего основания, такого как карбонат, гидрокарбонат, гидроокись, окись, карбоксилат, алкоксид, гидрид или амид щелочного металла или щелочноземельного металла, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, окись кальция, ацетат натрия, метилат натрия гидрид натрия, амид натрия и тому подобные, или органического основания, такого как третичный амин, например N, N-диэтилэтанамин (триэтиламин), N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазабицикло-2,2,2-октан, пиридин и тому подобные, необязательно может быть использовано, чтобы связывать кислоту, которая образуется во время протекания реакции. В некоторых случаях добавление йодидной соли, предпочтительно йодида щелочного металла, или краун-эфира, например 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекана и тому подобных, может быть желательным. Перемешивание и относительно повышенные температуры могут повышать скорость реакции, более конкретно реакция может быть проведена при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Дополнительно может быть целесообразным проведение указанной реакции N-алкилирования в инертной атмосфере, такой как аргон или азот, не содержащий кислорода.

Дополнительно реакция N-алкилирования может быть проведена применением общеизвестных условий реакций межфазного катализа. Указанные условия включают перемешивание реагирующих веществ вместе с соответствующим основанием и необязательно в инертной атмосфере, как это определено выше, в присутствии подходящего межфазного катализатора, такого как галогенид, гидроокись, кислый сульфат триалкилфенилметиламмония, тетраалкиламмония, тетраалкилфосфония, тетраалкилфосфония и тому подобных катализаторов. Относительно повышенные температуры могут быть уместными, чтобы повысить скорость реакции.

В этой и следующих методиках получения продукты реакции могут быть выведены из реакционной смеси и, если это необходимо, дополнительно очищены по методикам, в большинстве случаев известным в данной области техники, таким как экстракция, перегонка, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография.

Соединения формулы (I) могут быть по- лучены также алкилированием фенола формулы (V) интермедиатом формулы (IV).

R_{3 (I)} Указанная реакция 0-алкилирования может быть проведена смешиванием реагирующих веществ, возможно в инертном к реакции растворителе, таком как вода; ароматический растворитель, например бензол, толуол, диметилбензол и тому подобные; С_1-6-алканол, например метанол, этанол и тому подобные; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и тому подобные; сложный эфир, например этилацетат, -бутиролактон и тому подобные; эфир, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобные; диполярный апротонный растворитель, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и тому подобные; или в смеси таких растворителей. Добавление соответствующего основания, такого как карбонат, гидрокарбонат, гидроокись, окись, карбоксилат, алкоксид, гидрид или амид щелочного металла или щелочноземельного металла, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, окись кальция, ацетат натрия, метилат натрия, гидрид натрия, амид натрия и тому подобные, или органического основания, такого как третичный амин, например триэтиламина, N-(1-метил-этил)-2-пропанамина и тому подобных, необязательно может быть использовано, чтобы связывать кислоту, которая образуется во время протекания реакции. Кроме того, может быть целесообразным превращение промежуточного соединения формулы (V) сначала в соответствующую солевую форму его, такую как соль щелочного металла или щелочноземельного металла, путем взаимодействия (V) с соответствующим основанием, как это определено выше, и впоследствии использование указанной солевой формы в реакции с алкилирующим реагентом формулы (IV). Перемешивание и относительно повышенные температуры могут повышать скорость реакции, более конкретно реакция может быть проведена при температуре кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Дополнительно, может быть целесообразным проведение указанной реакции алкилирования в инертной атмосфере, такой как аргон или азот, не содержащий кислорода.

Дополнительно указанная реакция 0-алкилирования может быть проведена применением общеизвестных условий реакций межфазного катализа, как это описано выше.

Соединения формулы (I) альтернативно могут быть получены путем взаимодействия фенола формулы (V) со спиртом формулы (VI) в присутствии смеси диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и трифенилфосфина _{(V) (I)} Реакция (VI) c (V) может быть проведена в безводном инертном к реакции растворителе предпочтительно при мягких нейтральных условиях и комнатной температуре или ниже. Подходящим инертным в реакции растворителем является алифатический углеводород, например гексан и тому подобные; простой эфир, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобные; диполярный растворитель, например гексаметилфосфортриамид, N,N-диметилформамид и тому подобные; или смесь таких растворителей.

Соединения формулы (I) могут быть получены также путем взаимодействия спирта формулы (VI) с соответствующим реагентом формулы (VII) согласно описанным выше методикам О-алкилирования для получения (I) из (IV) и (V).

R_{3 (I)} Соединения формулы (I), в которой Х представляет NR₅ или S, причем указанные соединения представляются соответственно формулой (I-I) и (I-2), могут быть получены путем превращения двух спиртовых функциональных групп промежуточного (VIII) в соответствующие уходящие группы с помощью соответствующих галоидирующих агентов, таких как хлористый тионил, хлористый сульфурил, пятихлористый фосфор, пятибромистый фосфор, или с помощью соответствующего сульфонил-галогенида, такого как хлористый метансульфонил или хлористый 4-метилбензолсульфонил, чтобы получить интермедиаты формулы (IX). Реакция может быть проведена в ароматических углеводородах, таких как толуол, этилбензол и тому подобные; диполярных апротонных растворителях, таких как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобных, или смесях таких растворителей. В дальнейшем пиперазинильный остаток соединения (I-I) или тиоморфолинильный остаток соединения (I-2) может быть получен циклизацией (IX) соответственно в присутствии амина (NH₂R₅) или в присутствии сульфида натрия и порошкообразной серы Соединения формулы (I), в которой Х представляет 0, причем указанные соединения представляются формулой (1-3), могут быть получены циклизацией (VIII) в присутствии дегидратирующего агента, такого как смесь диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и трифенилфосфина. Реакция может быть проведена в инертном к реакции растворителе, таком как углеводород, например гексан, хлористый метилен, хлороформ и тому подобные; простой эфир, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и тому подобные.

Соединения формулы (I) могут быть также превращены друг в друга, следуя общеизвестным методикам превращения функциональных групп.

Соединения формулы (I) в которой R₃ является замещенным или незамещенным 4,5-дигидро-2-оксазолилом формулы (е), причем указанные соединения представляются формулой (I-e), могут быть получены, следуя известным методикам (заявка на патент Европы N 207454 и заявка на патент Европы N 137242). Например, соответствующие кислоты, ацилгалогенид или сложный алкиловый эфир могут быть превращены в соответствующие оксилалкиламиды конденсацией с замещенным или незамещенным оксилакиламино. Полученный оксиалкиоламид может быть ин ситу или, если это необходимо, после выделения и очистки его, циклизован путем перемешивания с хлористым тионилом или с треххлористым фосфором необязательно в присутствии подходящего инертного растворителя, такого как простой эфир, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобные; галоидированный углеводород, например хлороформ, хлористый метилен; сложный эфир, например этилацетат, изопропилацетат, и тому подобных растворителей.

Соединения формулы (I), в которой R₃ является 1,2,4,-оксадиазол-5-ильным циклом формулы (h), причем указанные соединения представляются формулой (I-h), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (Х), в которой R₁₄ является водородом или С_1-4-алкилом, с амидоксимом формулы (XI) Соединения формулы (I), в которой R₃ является 1,2,4-оксадиазол-3-ильным циклом формулы (i), причем указанные соединения представляются формулой (I-i), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I), в которой R₃ является цианогруппой, представленной формулой (I-k), с гидроксиламином или с его солью при присоединении кислоты и реакцией полученного таким образом амидоксима с карбоновой кислотой формулы (XII) или с ее реакционноспособной функциональной производной, такой как ее галогенидной, ангидридной или сложной орто-эфирной формой.

Реакции конденсации для получения соединений (I-h) и (I-i) могут быть проведены путем перемешивания и, если это необходимо, нагревания исходных веществ без или в подходящем инертном к реакции растворителе и необязательно в присутствии соответствующего основания, такого как алкоксида, гидрида или амида, например метилата натрия, этилата натрия, гидрида натрия, амида натрия и тому подобных. Подходящими растворителями для указанных реакций конденсации являются простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобные; алканолы, например метанол, этанол, пропанол, бутанол и тому подобные; или смеси таких растворителей. Вода, кислота или галоидоводородная кислота, которые выделяются во время реакции конденсации, могут быть удалены из реакционной смеси путем азеотропной перегонки, комплексования, солеобразования и тому подобными методами.

Соединения, в которых R₃ является цианогруппой, могут быть гидролизованы, при этом получаются соединения формулы (I), в которой радикал R₃ является карбоксильной группой. Указанная реакция гидролиза предпочтительно проводится в водно-кислотной среде, например в водном растворе серной, соляной или фосфорной кислоты, при комнатной температуре или при слегка повышенной температуре. Может быть целесообразным добавление второй кислоты в реакционную смесь, например уксусной кислоты.

Соединения формулы (I), в которой радикал R₃ является карбоксильной группой, могут быть превращены в соответствующие ацилгалогениды обработкой подходящим галоидирующим реагентом, таким как хлористый тионил, пятихлористый фосфор и хлористый сульфурил. Указанные ацилгалогениды и указанные кислоты могут быть далее превращены в их производные (соответствующие сложные эфиры) путем взаимодействия указанных кислот или ацилгалогенидов с соответствующим алканолом по общеизвестным методикам реакций этерификации. Указанные реакции наиболее удобно проводятся в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран, хлористый метилен, хлороформ, ацетонитрил и тому подобных растворителях.

Соединения формулы (I), в которой радикал R₃ является сложноэфирной группой, могут быть превращены в соответствующие карбоновые кислоты, по общеизвестным методикам омыления, например путем обработки исходного соединения водно-щелочным или водно-кислотным раствором.

Соединения формулы (I), в которой Неt является радикалом формулы (а) с R₆, являющимся галоидом, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которой R₆ является водородом, по общеизвестным методикам гидрогенолиза, т. е. путем перемешивания и, если это необходимо, нагревания исходных соединений в подходящем инертном к реакции растворителе, таком как алканол, например метанол или этанол, в присутствии водорода и соответствующего катализатора, такого как палладий на древесном угле или тому подобных катализаторах. Указанные атомы галоида могут быть замещены С_1-4-алкилокси- или С_1-4-алкилтио-заместителем путем взаимодействия исходного соединения с соответствующим спиртом или тиолом (меркаптаном) или предпочтительно с солью щелочного металла или щелочноземельного металла указанного спирта или меркаптана, необязательно в присутствии соответствующего катализатора, такого как, например, соль меди.

Ряд промежуточных и исходных веществ в приведенных выше методах получения являются известными соединениями, которые могут быть получены по общеизвестным методикам, а некоторые промежуточные являются новыми.

В следующей схеме реакции упоминаются некоторые пути получения промежуточных формул (XV), которые могут быть превращены в промежуточные формулы (II) путем удаления защитной группы Р. Знак Р представляет подходящую защитную группу, которая легко удаляется путем гидрирования или гидролиза. Предпочтительными защитными группами являются, например, способные к гидрогенолизу группы, например фенилметильная, фенилметоксикарбонильная и тому подобные группы, или гидролизуемые группы, например С_1-4-алкилкарбонильная, С_1-4-алкилфенилсульфонильная и тому подобные группы.

P Промежуточные формулы (XV) могут быть получены 0-алкилированием спирта формулы (V) с помощью реагента формулы (XIII), или путем взаимодействия фенола формулы (V) со спиртом формулы (XIV), или альтернативно, путем взаимодействия спирта (XIV) с соответствующим реагентом формулы (VII). Все эти методики описываются выше при получении соединения (I).

Промежуточные формулы (II), в которой R₃ является гетероциклом формулы (e), (f), (h) или (i), могут быть получены также путем циклизации соответствующего алкилфенолового эфира (тио)-морфолинила или пиперазинила (XVI). Например, интермедиаты формулы (II), в которой R₃является 1,2,4-оксадиазол-5-ильным циклом формулы (h), причем указанные интермедиаты представляются формулой (II-h), могут быть получены также путем взаимодействия интермедиата формулы (XVI-h) c амидоксимом формулы (XI), как это описано выше для по- лучения (I-h) из (Х) и (XI) H H Промежуточные формулы (II), в которой R₃ является 1,2,4-оксадиазол-3-ильным циклом формулы (i), причем указанные интермедиаты представляются формулой (II-i), могут быть получены путем взаимодействия интермедиата формулы (XVI-i) с гидроксиамином или с его солью при присоединении кислоты и реакцией полученного таким образом интермедиата с карбоновой кислотой формулы (XII) или с ее функциональным производным, таким как, например, галогенидная, ангидридная или орто-эфирная форма ее. Реакция может быть проведена по той же методике, что и описанная для синтеза (I-i) из (I-j) и (XII) H X Промежуточные формулы (II), в которой Х является NR₅, причем указанные промежуточные представляются формулой (II-I-a) (R₅ является водородом) и (II-I-б) (R₅ является другим, чем водород), могут быть получены по следующей схеме реакции.

Промежуточное соединение (XVII) может быть получено путем взаимодействия 2-пиразинового спирта с производным фенола согласно описанным выше методикам реакций. Производное 2-пиразинила формулы (XVII) может быть восстановлено затем с помощью водорода в присутствии соответствующего катализатора, такого как, например, платина на древесном угле, палладий на древесном угле, никель Ренея и тому подобных, в подходящем инертном к реакции растворителе, подобном метанолу или этанолу, чтобы получить производное 2-пиперазинила формулы (II-I-a).

Чтобы алкилировать только N-I-положение производного 2-пиперазинила формулы (II-I-a), необходимо защитить N-4-положение с помощью, например, фенилметильной группы, (арил- или С_1-4-алкил)-оксикарбонильной группы и тому подобных. Полученный таким образом интермедиат формулы (XVIII) может быть подвергнут восстановительному N-алкилированию с помощью реагента формулы R_5a-CHO, в которой R_5a представляет водород, С_1-3-алкил, арил- или арил-С_1-3-алкил, в инертном к реакции растворителе в присутствии водорода и подходящего катализатора. Указанное промежуточное соединение формулы (XIX) может быть превращено в промежуточные формулы (II-I-б) удалением защитной группы согласно общеизвестным методикам.

Промежуточные формулы (II) могут быть получены также так, как это описано в следующей схеме реакции: Алкеновый осадок промежуточного (ХХ), полученного путем взаимодействия производного фенола с алкенилгалогенидом, может быть эпоксидирован с пероксикарбоновой кислотой формулы R₁₅-СОООН, чтобы получить оксациклопропан. Радикал R₁₅ является необязательно замещенным арильным кольцом. Указанная реакция окисления может быть проведена в подходящем инертном к реакции растворителе, таком как галоидированный углеводород, например хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тому подобные. Реакция оксациклопропанового остатка формулы (XXI) с амином формулы (XXII) дает спиртовое промежуточное формулы (XXIII). Реакция может быть проведена в спиртах, например метаноле, этаноле, 2-пропаноле и тому подобных растворителях, необязательно при температуре кипения растворителя с обратным холодильником. Промежуточные формулы (XXV), в которой Х представляет NR₅ или S, причем указанные интермедиаты представляются соответственно формулой (XXV-I) или (ХХV-2), могут быть получены путем превращения двух спиртовых функций (XXIII) в соответствующие уходящие группы. В дальнейшем промежуточные (XXIV) могут быть подвергнуты циклизации в присутствии амина или в присутствии сульфида натрия или порошкообразной серы, чтобы получить соответственно интермедиаты (XXV-I) и (XXV-2), как это описано выше для получения (I-I) и (I-2) из (VIII).

Промежуточные формулы (ХХV), в которой Х представляет 0, причем указанные промежуточные представляются формулой (XXV-3), могут быть получены путем циклизации (ХХIII) в присутствии дегидратирующего агента, как это описано для получения (I-3) из (VIII).

Промежуточные формулы (II-1), (II-2) и (II-3) могут быть получены путем удаления защитной группы Р с помощью реакции гидрирования или гидролиза в зависимости от природы Р.

Промежуточные формулы (VIII) могут быть получены путем удаления защитной группы Р в формуле (XXIII) с помощью реакции гидрирования или гидролиза и впоследствии N-алкилирования полученного таким образом амина формулы (XXVII) с помощью гетероцикла формулы (III), как это описано для получения (I) из (II) и (III) (XXIII) ___ HN (VIII) Промежуточные формулы (IV) могут быть получены путем N-алкилирования гетероцикла формулы (III) с помощью амина формулы (ХХVIII), согласно общеизвестным методикам N-алкилирования, описанным выше для по- лучения (I) из (II) и (III), и впоследствии путем превращения спиртовой функции полученного таким образом промежуточного (VI) в соответствующую уходящую группу, как это описано для получения (XXIV) из (ХХIII) + HN Het-N (IV) Промежуточные формулы (XIV) могут быть получены путем восстановления карбонильной группы промежуточного (ХХIX), в котором R₁₇является водородом, С_1-4-алкилокси- или оксигруппой, с помощью восстановителя, такого как литийалюминийгидрид или натрийборогидрид, в соответствующем инертном к реакции растворителе, например тетрагидрофуране и тому подобных. Спиртовая функция может быть превращена в соответствующую уходящую группу, как это описано выше, таким образом получается интермедиат формулы (XIII) P- P- P-N Исходные вещества и промежуточные, используемые во всех предшествующих методиках, могут быть получены по подобным методикам, которые описаны выше для соединения формулы (I), и/или могут быть по- лучены согласно общеизвестным методикам, описанным в литературе для получения подобных известных соединений.

Соединения формулы (I) и некоторые из промежуточных настоящего изобретения имеют по меньшей мере один асимметрический атом углерода, а именно замещенный атом углерода, расположенный в положении 2 (тио)-морфолинильного или пиперазинильного ядра. Стереохимически чистые изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных могут быть получены применением общеизвестных методик. Например, диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими методами, например противоточного распределения, жидкостной хроматографии и тому подобными методами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей путем превращения сначала указанных рацемических смесей с помощью соответствующих разделяющих реагентов, таких как хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем путем физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений с помощью, например, селективной кристаллизации или методов хроматографии, например жидкостной хроматографией и тому подобными методами; и, наконец, путем превращения указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Альтернативно энантиомерно чистые соединения и промежуточные могут быть получены также хроматографией рацемата над хиральной стационарной фазой и тому подобными методами. Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены также из стереохимически чистых форм соответствующих промежуточных и исходных веществ при условии, что применяемые реакции протекают стереоспецифично.

Соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереоизомерные формы этих соединений показывают противовирусную активность и являются привлекательными из-за их благоприятного терапевтического показателя, получающегося из приемлемой низкой степени клеточной токсичности, скомбинированной с удовлетворительной противовирусной активностью.

Противовирусные свойства соединений формулы (I) могут быть продемонстрированы, например, при испытании "Минимальной Ингибирующей Концентрации Пикорнавируса" (МИК-испытание), показывающем полезную противовирусную активность предлагаемых соединений.

Предлагаемые соединения являются поэтому полезными средствами для ингибирования роста и/или размножения вирусов. Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы их являются активными против широкого спектра пикорнавирусов, включая энтеровирусы, например Коксакийвирусы, Эховирусы, Энтеровирусы, например Энтеровирус 70, и особенно многочисленные штампы риновирусов, например Человеческий Риновирус серотипов (НРV-ЧРВ) -2, -3, -4, -5, -6, -9, -14, -15, -29, -39, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 и тому подобные. Совершенно неожиданно соединения формулы (I) проявляют также антриновирусную активность на Человеческий Риновирус серотипов НРV 41 и 89.

Ввиду их мощной, локальной, а также системной противовирусной активности предлагаемые соединения представляют полезные свойства для ингибирования, уничтожения или предотвращения роста вирусов. Более конкретно, предлагается способ лечения вирусных заболеваний у теплокровных животных, страдающих указанными вирусными заболеваниями, особенно респираторными заболеваниями, например насморк, пневмония, бронхолитиаз, герпангина и тому подобные; болезнями центральной нервной системы (ЦНС), например паралич, асептический менингит, энцефалит и тому подобные; болезнью сердца, например перикардит, миокардит и тому подобные; печеночными заболеваниями, например гепатитом и тому подобными; желудочно-кишечными заболеваниями, например диарреей и тому подобными; глазными заболеваниями, например острым геморрагическим конъюнктивитом и тому подобными, заболеваниями кожи, например экземой (кожной сыпью), сыпью, вирусной пузырчаткой полости рта и конечностей и тому подоб