Замещенные в кольце 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины или 3-аминохроманы или их фармацевтически приемлемые кислотно- аддитивные соли и способ их получения

Замещенные в кольце 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины или 3-аминохроманы или их фармацевтически приемлемые кислотно- аддитивные соли и способ их получения

Реферат

 

Использование: в химии, в частности, производных гетероциклических веществ, обладающих связывающей способностью на 5ОТ А₁-рецепторе. Сущность изобретения: продукт - замешенные в кольце 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины или 3-аминохроманы ф-лы 1 , где R - низший алкил, аллил или циклопропилметил: R₁ - низший алкил, циклопропилметил или низший алкилфенил; X - метилен, кислород; Y - в сочитании с атомом углерода, к которому он присоединен, образует за- или незамешенное изоксазольное кольцо ф-лы 2 или 3 , где R" - водород, низший алкил, алкокси, алкилтио или гидроксил, или их кислотно-аддитивные соли. приведено пять способов получения соединений ф-лы 1. 6 с. и 10 з.п.ф-лы, 1 ил., 1 табл.

В течение нескольких последних лет стало очевидным, что передатчик нервного импульса в синапсах-серотонин (5-окситриптамин, сокращенно 5-ОТ) прямо или косвенно связан с некоторым рядом физиологических явлений, включающих аппетит, память, депрессию, терморегуляцию, сон, сексуальное поведение, боязнь и галлюциногенное поведение [1] Установлено существование множественных типов 5-ОТ-рецепторов. Эти рецепторы были классифицированы как 5-ОТ₁-, 5-ОТ₂- и 5-ОТ₃-рецепторы, при этом предшествующий рецептор далее разделен на подклассы 5-ОТ_1А, 5-ОТ_1В, 5-ОТ_1С и 5-ОТ_1Д.

Показано, что некоторые 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины (2-аминотетралины) и 3-аминохроманы обладают связывающей способностью на 5-ОТ_1А-рецепторе. Описаны [2] 2-аминотетралины, замещенные в 8-м положении, и 3-аминохроманы, замещенные в 5-м положении сульфоксидами, сульфидами и сульфонами. Эти соединения обладают способностью связывания на 5-ОТ_1А-рецепторе. Описан другой класс 2-аминотетралинов в заявке на Европейский патент N 343830, опубликованной 29 ноября 1989 года. Эти соединения имеют пиперазиниловую или гомопиперазиниловую часть молекулы во втором положении и в отличие от предыдущих тетралинов проявляют ингибирование повторного усвоения серотонина в противовес к связывающей способности рецептора серотонина. Описаны 2-аминотетралины [4] имеющие среди других заместителей в 8-м положении 5- или 6-членный арил, который может содержать один или два гетероатома, выбранных среди азота, кислорода или серы. Описаны 2-аминотетралины [3] замещенные в любом из положений 5, 6, 7 или 8 среди прочих и заместителем "het". Гет описывается как пятиатомное гетероциклическое кольцо, содержащее азот, углерод и в некоторых случаях кислород.

Открыли класс соединений, которые, благодаря их исключительной 5-ОТ_1А-активности, очень полезны при лечении, например, расстройств половой функции, страха, депрессии и нарушений питания, таких как отсутствие аппетита.

Настоящее изобретение предусматривает новые замещенные в кольце 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины и 3-аминохроманы, имеющие в 8-м положении тетрагидрона фталина и в 5-м положении хромана определенный изоксазол-3-ильный или изоксазол-5-ильный заместитель. Соединения проявляют частично сродство и антагонизм к 5-ОТ_1А-рецептору.

Предлагаемое изобретение касается соединения формулы: в которой R представляет собой С₁-С₄-алкил, аллил или циклопропилметил; R₁ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, аллил, циклопропилметил или арил-(С₁-С₄-алкил), Х является -СН₂- или -0-, Y означает в сочетании с атомом углерода, к которому он присоединен, замещенное или незамещенное ароматическое гетероциклическое 5-членное кольцо, выбранное из N и O и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот.

Изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, которая включает в сочетании с фармацевтическими приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем соединение формулы: в которой R представляет собой С₁-С₄-алкил, аллил или циклопропилметил, R₁ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, аллил, цоклопропилметил или арил-(С₁-С₄-алкил); Х является -СН₂- или -О-; Y в сочетании с атомом углерода, к которому он присоединен, определяет замещенное или незамещенное ароматическое гетероциклическое пятичленное кольцо, выбранное из колец: N и O и его фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.

Дальнейшим осуществлением изобретения является способ модулирования биологической реакции на 5-ОТ_1А-рецепторе. Более конкретно дальнейшие осуществления являются методами лечения различных расстройств, которые можно лечить модулированием 5-ОТ_1А-рецептора у млекопитающих. Эти расстройства включают боязнь, депрессию, расстройства половой функции, желудочно-кишечные расстройства, гипертонию и нарушения питания. Любой из этих методов связан с применением соединения формулы: в которой R представляет собой С₁-С₄-алкил, аллил или циклопропилметил, R₁ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, аллил, циклопропилметил или арил-(С₁-С₄-алкил), Х представляет собой -СН₂- или -О- и Y в сочетании с атомом углерода, к которому он присоединен, определяет замещенное или незамещенное ароматическое пятичленное кольцо, выбранное среди N и O и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В приведенных выше формулах термин "С₁-С₄-алкил" означает прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от одного до четырех углеродных атомов. Такими С₁-С₄-алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "арил-(С₁-С₄-алкил)" означает ароматическую карбоциклическую структуру, соединенную с С₁-С₄-алкильной группой. Примерами таких групп являются бензил, фенилэтил, d-метилбензил, 3-фенилпропил, -нафтилметил, -нафтилметил, 4-фенилбутил и тому подобные.

Как отмечалось, группа формулы: определяет незамещеное или замещенное ароматическое гетероциклическое пятичленное кольцо, имеющее формулу N или O Предпочтительно ароматическое гетероциклическое пятичленное кольцо является незамещенным. Однако кольцо может содержать водород, присутствующий на одном или обоих атомах углерода в кольцевой структуре, замещенной любой из групп выбранных из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-тиоалкила, окси, амино, циано или фенила.

Множественные замещения включены в объем этого изобретения. Оба углеродные атомы могут быть замещены, как описано ранее. Однако, предпочтительно, если имеет место замещение в кольце, когда кольцо являтся однозамещенным.

Термин "С₁-С₄-алкил" имеет значения, определенные ранее. Термин "С₁-С₄-алкокси" означает любую из группы, включающей заместители метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Термин "С₁-С₄-тиоалкил" означает любую из метилтио-, этилтио-, н-пропилтио-, изопропилтио-, н-бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио- и трет-бутилтиогруппу.

Термин "арил" означает ароматическую карбоциклическую структуру. Примерами таких кольцевых структур являются фенил, нафтил и тому подобные.

Хотя все соединения согласно настоящему изобретению полезны для лечения различных расстройств благодаря их способности модулировать функцию 5-ОТ_1А-рецептора у млекопитающих, однако некоторые соединения являются предпочтительными.

Так, R и R₁ предпочтительно являются оба С₁-С₄-алкилом и более предпочтительно оба являются н-пропилом.

Группа предпочтительно является незамещенным изоксазол-3-илом или изоксазол-5-ильной группой.

Соединения согласно изобретению имеют асимметрический углерод, представленный атомом углерода, помеченным звездочкой в следующей формуле: Таким образом каждое из соединений существует в форме отдельных d- и l-стереоизомеров, а также как рацемическая смесь таких изомеров. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению включают не только dl-рацематы, но и их соответствующие оптически активные d- и l-изомеры.

Как упоминалось выше, изобретение включает фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений, определенных приведенной выше формулой. Поскольку соединения согласно настоящему изобретению являются аминами, то они имеют основную природу и таким образом реагируют с любой из ряда органических и неорганических кислот с образованием фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Поскольку свободные амины соединений согласно изобретению типично являются маслами при комнатной температуре, то предпочтительно обратить свободные амины в их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли для облегчения обработки и введения, поскольку последние обычно являются твердыми веществами при комнатной температуре. Кислоты, обычно применяемые для образования таких солей, являются неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобные, и органические кислоты, такие как пара-толуолсульфокислота, метансульфокислота, щавелевая кислота, пара-бромфенилсульфокислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и тому подобные. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей таким образом являются сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, первичные кислые фосфаты, вторичные кислые фосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, оксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилол-сульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, -оксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты и тому подобные. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями являются соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота и соли, образованные с органической кислотой, такие как малеиновая кислота.

В дополнение некоторые из этих солей могут образовать сольваты с водой или органическими растворителями, такими как этанол. Такие сольваты также включены в объем изобретения.

Следующие ниже соединения характеризуют далее соединения, входящие в объем настоящего изобретения: 2-этиламино-8-(изоксазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин 3-(ди-н-пропиламино)-5-(изоксазол-3- ил)-хроман 3-(ди-н-пропиламино)-5-(изоксазол-5- ил)-хроман и тому подобные.

Соединения, в которых Х представляет собой -СН₂-, могут быть синтезированы посредством 8-бром-2-тетралона. 8-Бромтетралон затем подвергают восстановительному аминированию желаемым амином с получением желаемого промежуточного соединения 2-амино-8-бромтетралона. Промежуточное 8-бромсоединение затем используют в разнообразных реакциях для получения соединения согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению, в которых Х представляет собой кислород, получают как описано выше, но используя 5-замещенный 3-хроманон. Эта молекула может быть получена последовательностью реакций, начиная с мета-бромфенола. Мета-бромфенол обрабатывают бромистым аллилом в присутствии карбоната калия с получением простого аллил-3-бромфенилового эфира. Эфир обращают в 2-аллил-3-бромфенол нагреванием в присутствии N,N-диметиланилина. Фенол в реакции с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты обращают в этиловый эфир 2-аллил-3-(карбоксиметокси)-бромбензола. При окислении с использованием озона и последующей обработкой в восстановительных условиях аллильную группу обращают в формилметильный заместитель, который затем окисляют далее с использованием реактива Джонеса в карбоксиметильный заместитель. При этом полученным продуктом является этиловый эфир (2-карбоксиметил-3-бром)-феноксиуксусной кислоты. Группу карбоновой кислоты этого соединения этерифицируют третбутилацетатом и концентрированной серной кислотой с получением этилового эфира 3-бром-2-(карбо-трет-бутоксиметил)-феноксиуксусной кислоты. В присутствии трет-бутилата калия сложный диэфир циклизуется с образованием 4-трет-бутоксикарбонил-5-бром-3-хроманона. При перемешивании при комнатной температуре в присутствии кислоты последний превращается в 5-бром-3-хроманон.

Соединения согласно изобретению могут быть синтезированы взаимодействием галоидного (или трифторметилсульфонокси) гетероциклического соединения (необязательно имеющего дополнительные заместители) с соединением формулы: в которой М представляет собой литий, галогенид магния, триалкилолово, галогенид цинка, галогенид ртути или ВО₂Н₂ в присутствии палладиевого или никелевого катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄, PdCl₂, Pd(PPh₃)₂Cl₂, ацетилацетонат никеля, NiCl₂(PPh₃)₂ и тому подобного.

Литиевые и магниевые реагенты получают взаимодействием подходящего хлор-, бром- или йодозамещенного соединения с литийорганическим реагентом или металлическим магнием соответственно в растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран. Реагенты цинка, олова и ртути получают взаимодействием литийзамещенного гетероцикла с производным цинка, олова или ртути, таким как хлористый цинк, хлортриалкилолово или хлористая ртуть. Производные борной кислоты получают взаимодействием литиевого реагента с триметилборатом и кислотным гидролизом полученного сложного боратного эфира.

Альтернативно металлоорганический реагент, производный от гетероцикла (и необязательно несущего дополнительные заместители), может быть подвергнут взаимодействию с соединением формулы в которой Q представляет собой атом брома, йода или трифторметилсульфонил, в присутствии палладиевого или никелевого катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄, PdCl₂, Pd(PPh₃)₂Cl₂, ацетилацетонат никеля, NiCl₂(PPh₃)₂ и тому подобного.

Металлом в металлоорганическом производном гетероцикла может быть литий, магний (реактив Гриньяра), цинк, олово, ртуть или борная кислота (-ВО₂Н₂). Литиевые и магниевые реактивы получают взаимодействием подходящего хлор-, бром- и йодозамещенного гетероцикла с литийорганическим реагентом или металлическим магнием, соответственно. Альтернативно литийзамещенные гетероциклы могут быть получены обработкой гетероцикла сильным основанием, таким как алкиллитий или диизопропиламид лития. Реактивы цинка, олова и ртути получают взаимодействием литийзамещенного гетероцикла с производным цинка, олова или ртути, таким как хлористый цинк, хлортриалкилолово или хлористая ртуть. Производное борной кислоты получают взаимодействием литиевого реактива с триметилборатом и кислотным гидролизом полученного боронатного сложного эфира.

Соединения согласно изобретению могут быть получены добавлением цинка соединения формулы: с 1,3-диполем следующего типа: ⁺T U V где T, U и V являются следующими: с получением продукта следующего типа: Как упоминалось ранее, R₈ представляет собой предпочтительно водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-тиоалкил, окси, амино, циано или фенил.

Соединения согласно изобретению могут быть получены рядом общих реакций. Общие схемы реакций представлены ниже. В них группы R_a и R_симеют следующие значения: R_a представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, ОН, О(С₁-С₄-алкил), S(С₁-С₄-алкил), NH₂,CN или фенил; R_с водород или С₁-С₄-алкил.

Изоксазол представлен на чертеже.

Упомянутыми выше методами синтеза получают соединения, в которых гетероатомное кольцо может быть иметь или может не иметь заместитель. Следующие общие реакции обеспечивают методологию для введения, взаимопревращения и удаления заместителей на гетероатомном кольце. Дополнительные методы проведения этих преобразований описаны в Comprehensive Organic Transformations by Richard C.Larocke, VCH Publishers, Ins. New York (1989). В следующих реакциях Ar' относится к гетероатомной системе, присоединенной к кольцевой системе 2-аминотетралина при С-8 или к кольцевой системе 3-аминохромана при С-5.

А. О(С₁-С₄-алкил): ArX __ ArOR R'O-, CuI (диметилформамид, или диметилацетамид, или 2-метил-2-нитро-1-пропанол), ArOH __ ArOR основание, R'X' или CH₂N₂ В. Оксизаместитель: 1. HONO.2.H₂O+, 48% бромистоводородная кислота, или бромид бора С. Цианозаместитель: ArNH₂ __ ArCN 1. HONO.2.CuCN CuCN, (ДМФА или ДМАА или НМП), или CN-, Д. S(C₁-C₄-алкил): ArNH₂ __ ArSR 1. HONO.2. R'S'H, основание ArX __ ArSR R'S-, йодистая медь, (ДМФА или ДМАА или 2-метил-2-нитро-1-пропанол), Е. Аминозаместитель: ArNO₂ __ ArNH₂ водород, катализатор (например, платина или палладий) F. Водородный заместитель: ArX __ ArH водород, катализатор: или R₃'SnH, 2,2'-азобис-(2-метилпропионитрил) ArOH __ ArH 1. 5-хлор-1-фенил- тетразол ArNH₂ __ ArH 2. Водород, катализатор Ar-CH₂Ph __ ArH 1. HONO 2. H₃PO₂ водород, катализатор (например, палладий) (Это применимо, если бензильная группа присоединена к азоту в гетероциклическом кольце).

ArSR __ ArH никель Ренея.

Оптически активные изомеры рацематов согласно изобретению составляет также существенную часть этого изобретения. Такие оптически активные изомеры могут быть получены из своих соответствующих оптически активных предшественников описанными выше методами или расщеплением рацемических смесей. Разделение может быть осуществлено в присутствии расщепляющего средства, хроматографией или повторной кристаллизацией. Особенно полезными расщепляющими средствами являются - и l-винные кислоты, d- и l дитолуолвинные кислоты и тому подобные.

Один особенно полезный метод получения оптически активных изомеров осуществляют согласно изобретению посредством 8-замещенного-2-тетралона или 5-замещенного-3-хроманона. Любой из этих промежуточных продуктов может быть восстановительно алкилирован оптически активным -фениламином, после чего полученную смесь диастериомеров разделяют известным методом, таким как хроматография. Отщепление -фенетильной части молекулы дает соответственно замещенный, оптически активный 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин или 3-аминохорман.

Условия, необходимые для удаления фенетильной части, относительно жесткие и могут привести к нарушению целостности ядра молекулы тетралина или хромана. Установлено, что отщепление можно провести более легким и эффективным способом, требующим только мягких условий отщепления, если конкретным используемым -фенетиламином является пара-нитро- -фенетиламин.

Отщепление пара-нитро- -фенетиламинной части молекулы достигают восстановлением пара-нитрогруппы с последующим кислотно катализируемым сольволизом полученной пара-амино- -фенитильной части молекулы. Восстановление нитрогруппы может быть осуществлено посредством многочисленных восстановителей, включая, например, треххлористый титан, алюмогидрид лития или смесь цинк уксусная кислота или каталитической гидрогенизацией. Сольволитическое отщепление имеет место, если хлористоводородная соль (или другая одноосная соль) продукта восстановления обрабатываются водой или спиртом при комнатной температуре или в некоторых случаях при повышенных температурах. Особенно подходящим условием для удаления пара-нитро- -фенетильной части является гидрогенизация моногидрохлорида амина в метаноле над платиновым катализатором.

Как указывалось выше, соединениями, весьма полезными в качестве промежуточных соединений для получения соединений согласно изобретению, являются соответствующие 8-бромтетралины. Установлено, что 8-бромсоединения в своей оптически активной форме невозможно получить, используя традиционную методологию, тогда как они могут быть получены, используя метод, описанный выше, с применением пара-нитро- -фенетиламина.

Соединения, применяемые в качестве начальных исходных материалов в синтезе соединений согласно изобретению, известны и легко синтезируются стандартными методами, обычно применяемыми специалистами в данной области.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддативные соли согласно изобретению типично получают взаимодействием 1,2,3,4-тетрагидронафталина или хромана согласно изобретению с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно смешивают в общем растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол, и соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение времени от одного часа до 10 дней, и может быть выделена фильтрацией.

П р и м е р 1. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4-те- трагидронафталина Натрий (1,4 г, 62,5 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (4,3 г, 62,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и фильтровали для удаления хлористого натрия. Фильтрат добавляли к раствору 2-ди-н-пропиламино-8-циано-1,2,3,4-тетраги- дронафталина (3,2 г, 12,5 ммоль) в этаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75^оС в течение 64 ч, выливали в разбавленный раствор едкого натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили (сернокислый натрий), концентрировали и получали 3,5 г неочищенного продукта. Очисткой тонкослойной хроматографией с использованием 5%-ного метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония, в качестве элюирующего растворителя получали 1,37 г 2-ди-н-пропиламино-8-(иминооксимино)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Этот продукт (0,5 г, 1,7 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, после чего добавляли 0,14 мл (1,7 ммоль) пиридина. Затем к смеси добавляли 180 мг (2,1 ммоль) смешанного ангидрида уксусной кислоты и муравьиной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и затем нагревали с обратным холодильником 1 ч. Добавляли триэтиламин (один эквивалент) и 1,2 эквивалента смешанного ангидрида. Смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре и затем нагревали с обратным холодильником 2 ч, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре одну неделю. Смесь выливали в воду и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили над сульфатом натрия и выпаривали до получения 480 мг остатка.

Остаток помещали в колонку силикагеля и элюировали смесью 3% метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции (R_f 0,7 в 5%-ном метаноле в хлористом метилене со следами гидроокиси аммония) объединяли с получением 130 мг соединения, указанного в названии примера. МС (FD):300 (100).

П р и м е р 2. Получение соли малеиновой кислоты 2-ди-н-пропиламин-8-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4- тетра- гидронафталина 2-Ди-н-пропиламино-8-(иминооксиими- но)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (280 мг, 1,0 ммоль), полученный по примеру 1, растворяли в этаноле и добавляли к содержащему этанол этилату натрия, который получали добавлением 30 мг (1,25 ммоль) натрия к этанолу. Общее количество этанола в полученной смеси составляло 15 мл. Добавляли метиловый эфир бензойной кислоты (1,2 мл, 10 ммоль) и смесь нагревали до 70^оС за 2 ч и в течение этого времени наблюдалось легкое помутнение смеси. Смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт хлористого метилена сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 1,0 г масла.

Масло помещали в колонку силикагеля и элюировали смесью гексан-этилацетат в отношении 3:1, содержащей следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получали 300 мг твердого вещества. Часть продукта обращали в соль малеиновой кислоты и перекристаллизовывали из смеси этанол-простой эфир, получая 145 мг соединения, указанного в названии примера в виде белого порошка, точка плавления 101-102^оС.

Элементный анализ.

Вычислено: С 68,41; Н 6,77; N 8,55.

Найдено, С 68,37; Н 6,44; N 8,65.

П р и м е р 3. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(фур-3-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина.

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-те- трагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и добавляли 94 мг (3,9 ммоль) стружек магния. Смесь нагревали с обратным холодильником и добавляли пару капель дибромэтана, чтобы инициировать образование реактива Гриньяра. Смесь нагревали с обратным холодильником один час, после чего ее добавляли к раствору 0,58 мл (6,4 ммоль) 3-бромфурана и 36 мг (0,03 ммоль) Ni(PPh₃)₄ в 20 мл толуола, который был охлажден до 0^оС после перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч, после чего добавляли дополнительно 0,58 мл 3-бромфурана и 35 мг Ni(PPh₃)₄. Когда реакция ослабевала, добавляли 210 мг (0,3 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ и смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду и устанавливали рН 10 гидроокисью аммония. Смесь экстрагировали хлористым метиленом, сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 0,8 г остатка.

Остаток два раза очищали пропусканием через колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя смесь гексан-простой эфир в отношении 4: 1, и получали 50 г чистого соединения, указанного в названии примера. Масс-спектp (FD): 297 (100).

П р и м е р 4. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(фур-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрона- фталина.

Фуран (0,3 мл, 3,9 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -20^оС, после чего добавляли 3,2 мл (3,9 ммоль, 1,2 М в гексане) н-бутиллития. Смесь перемешивали при -20^оС 3 ч. Раствор добавляли в течение 15 мин в нагреваемой с обратным холодильником смеси 1,0 г (3,2 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина и 190 мг (0,16 ммоль) Pd(PPh₃)₄ в 50 мл толуола. Смесь нагревали с обратным холодильником 3 ч, после чего анализ тонкослойной хроматографией показал, что реакция закончилась примерно на 30% Смесь оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре, добавляли 85 мг Pd(PPh₃)₄ и смесь нагревали до температуры обратного холодильника. Еще один и два десятых эквивалента образовавшегося аниона фуранила, охлажденного до -78^оС, медленно добавляли к нагреваемой с обратным холодильником смеси. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником 3,5 ч, после чего оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 10%-ную водную хлористоводородную кислоту и добавляли простой эфир. Эфирный слой отделяли и два раза экстрагировали 10% -ной хлористоводородной кислотой. Затем рН полученного водного слоя устанавливали равным 12,0 гидроокисью аммония и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт хлористого метилена сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 0,74 г коричневого масла.

Масло вводили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 1% метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получали 160 мг соединения, указанного в названии примера. (R_f 0,33 в 2%-ном метаноле в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония).

П р и м е р 5. Соль малеиновой кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина и бромистоводородная соль 2-ди-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Раствор н-бутиллития (1,6 М в гексане, 15,1 мл, 24,2 ммоль) добавляли к раствору 8-бром-2-ди-н-пропиламино-1,2,3,4-тетра- гидронафталина (5,0 г, 16,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78^оС и реакционную смесь перемешивали при -78^оС 1 ч. Через реакционную смесь барботировали газообразную двуокись углерода при -78^оС до исчезновения образовавшегося темно-фиолетового окрашивания. Добавляли метиллитий (1,4 М в эфире, 23 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78^оС в течение 30 мин и нагревали до комнатной температуры. Реакцию перемешивали еще дополнительные 10 мин при комнатной температуре и за это время утрачивалось розовое окрашивание. Добавляли дополнительные 10 мл раствора метиллития и реакционная смесь снова приобретала розовую окраску. Через 15 мин розовая окраска исчезала и добавляли дополнительные 10 мл раствора метиллития. Реакционную смесь выливали на лед, подкисляли хлористоводородной кислотой и экстрагировали эфиром. Водный слой подщелачивали и экстрагировали хлористым метиленом. Основные экстракты сушили (сульфат натрия), концентрировали и получали 3,8 г продукта. Очисткой тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан-эфир в отношении 2: 1, содержащий следы гидроокиси аммония, получали 2-ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин в виде желтого масла (2,7 г, 61% ).

2-Ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (3,0 г, 11,0 ммоль) растворяли в 125 мл толуола, после чего добавляли 4,6 мл (27,5 ммоль) трис-(диметиламино)-метана. Смесь нагревали при 80^оС, оставляя на ночь, после чего выпаривали и остаток растворяли в 100 мл метанола. Добавляли метилгидразин (2,9 мл, 54,9 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт хлористого метилена сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 3,7 г остатка, который содержал оба соединения, указанные в названии примера.

Остаток вводили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 2%-ного метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получили 2,1 г основного изомера, 2-ди-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафта- лина (R_f 0,31 в 2% метаноле в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония). Продукт обращали в соль малеиновой кислоты и соль перекристаллизовывали из смеси этанола и эфира и получали 2,3 г белых кристаллов, точка плавления 139,5-140,5^оС. Масс-спектр (FD):311 (100).

Вычислено, С 67,42; Н 7,78; N 9,83.

Найдено, М 67,62; Н 7,81; N 9,80.

Соответствующие фракции объединяли и получали 165 мг меньшего изомера.

2-Ди-н-пропиламино-8-(1-метилпира- зол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (R_f 0,27 в 2%-ном метаноле в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония). Получена бромистоводородная соль этого соединения и перекристаллизована из смеси метанола и этилацетата и получено 30 мг твердого вещества, точка плавления 203-204^оС. Масс-спектр (FD):311 (100).

Вычислено, С 50,76; Н 6,60; N 8,88.

Найдено, С 50,09; Н 6,61; N 8,65.

П р и м е р 6. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(5-оксипиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетра- гидронафталина.

К раствору 8-бром-2-ди-н-пропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,0 г, 3,22 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78^оС добавляли раствор н-бутиллития в гексане (1,1 М, 4,4 мл, 1,5 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при -78^оС 1 ч и через реакционную смесь барботировали газообразную двуокись углерода. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры. После удаления летучих компонентов из реакционной смеси коричневое масло выливали в воду и промывали эфиром. Органическую фазу сливали, а водный слой концентрировали и растворяли в метаноле. Через раствор пропускали газообразный хлористый водород и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду (50 мл), подщелачивали с использованием кислого углекислого натрия (водный) и экстрагировали эфиром. Эфирный экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали и получали 1,0 г черного масла. Очисткой тонкослойной хроматографией через колонку, элюируя смесью гексан-этилацетат в отношении 4:1, получали 440 мг 2-ди-н-пропиламино-8-(метоксикаробонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Раствор LDA готовили из 17 ммоль 2,42 мл диизопропиламина и 17 ммоль (17 мл, 1,0 М) н-бутиллития при -78^оС. LDA-раствор нагревали до -20^оС за 30 мин и снова охлаждали до -78^оС перед добавлением 2,83 мл (20,96 ммоль) трет-бутилацетата. Через 10 мин добавляли 440 мг (1,47 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро- нафталина в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали три дня.

Полученную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (три раза по 50 мл). Экстракт сушили (сульфат магния), концентрировали и получали 1,8 г масла. Очистка тонкослойной колоночной хроматографией с элюированием 10%-м метанолом в дихлорметане давала 160 мг 2-ди-н-пропиламина-8-(трет-бутоксикарбонила- цетил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина в виде желтого масла.

К раствору 500 мг (1,34 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-трет-бутоксикарбонилацетил- 1,2,3,4- тетрагидронафталина в 25 мл метанола добавляли гидразин (1,0 мл, 32 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Продукт выделяли концентрированием реакционной смеси с последующей тонкослойной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан-метанол в отношении 1:1 и в заключение перекристаллизаций из смеси метанол-этилацетат, точка плавления 214-216^оС.

Вычислено, С 72,81; Н 8,68; N 13,41.

Найдено, С 73,01; Н 8,81; N 13,27.

П р и м е р 7. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(5-метоксипиразол- 3-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Раствор 20 ммоль диазометана готовили добавлением 4,29 г (29 ммоль) 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидина к 25% -ному раствору гидроокиси калия (10 мл) и диэтилового эфира (30 мл) в ледяной бане. Эфирную фазу сливали в раствор 25 мл метанола, содержащего 400 мг (1,28 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-(5-оксипиразол-3-ил)-1, 2,3,4-тетрагидронафталина. Целевое соединение выделяли концентрированием реакционной смеси и очисткой 500 мг неочищенного коричневого масла тонкослойной колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен-метанол в отношении 9:1. Собирали 190 м