Гетероциклические соединения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу действием

Гетероциклические соединения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу действием

Реферат

 

Использование: в качестве ингибиторов фермента 5-липооксигеназы. Сущность изобретения: гетероциклические соединения формулы I, указанной в тексте описания. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении 5-липооксигеназы. 2 с. и 7 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к новым гетероциклам, более конкретно к новым гетероциклам, которые являются ингибиторами фермента 5-липсоксигеназы (в дальнейшем называется 5-ЛО). Изобретение относится также к способам получения указанных гетероциклов и к новым фармацевтическим композициям, содержащим указанные гетероциклы, которые могут использоваться при лечении разнообразных воспалительных и/или аллергических заболеваний, в которые вовлекаются прямые и побочные продукты окисления арахидоновой кислоты, катализируемого с помощью 5-ЛО. Описываемые в дальнейшем гетероциклы являются ингибиторами для 5-ЛО, фермент которого должен вовлекаться в катализирование окисления арахидоновой кислоты, чтобы приводить через каскадный процесс к физиологическим активным лейкотриенам, таким как лейкотриен В₄(ЛТВ₄), и к пептидно-липидным лейкотриенам, таким как лейкотриен С₄(СТС₄), м к разнообразным метаболитам (продуктам обмена веществ).

Биосинтетическая зависимость и физиологические свойства лейкотриенов известны. Лейкотриены и их метаболиты являются причастными к получению и развитию разнообразных воспалительных и аллергических заболеваний, таких как подагрические болезни, астма, аллергический ринит, атопический дерматит, псориаз, сердечно-сосудистые и центрально-сосудистые нарушения и воспалительно-кишечная болезнь. Кроме того, лейкотриены являются медиаторами (посредниками) воспалительных заболеваний в силу их способности модулировать лимфоцитную и лейкоцитную функцию. Другие физиологически активные метаболиты арахидоновой кислоты, такие как простагландины и тромбоксаны, возникают с помощью действия фермента циклооксигеназы на арахидоновую кислоту.

В настоящее время авторы изобретения открыли, что некоторые гетероциклы является эффективными в качестве ингибиторов фермента 5-ЛО и тем самым биосинтезов лейкотриенов. Таким образом, такие соединения являются ценными в качестве терапевтических средств при лечении, например, аллергических состояний, псориаза, астмы, сердечно-сосудистых и центрально-сосудистых нарушений, и/или воспалительных и подагрических (артритных) состояний, являющихся промежуточным звеном, исключительно или частично, действия одного или более лейкотриенов.

Предлагается гетероцикл формулы I (представляется ниже), в которой Q является 6-членным моноциклическим или 10-членным биоциклическим гетероциклическим остатком, содержащим один или два атома азота, которые необязательно могут иметь один, два или три заместителей, выбираемых из галогена, окси-, карбокси-, циано-, амино-, (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкокси-, фтор-(1-4С)-алкила, (1-4С)-алкиламино-, ди-[(1-4С)-алкил] -амино-, окси-(1-4С)-алкила, амино-(1-4С)-алкила, (1-4С)-алкиламино-(1-4С)-алкила, ди-[(1-4С)-алкил] -амино(1-4С)-алкила, амино-(2-4С)-алкокси, (1-4С)-алкиламино-(2-4С)-алкокси, ди-[(1-4С)-алкил] -амино-(2-4С)-алкокси- и фенил-(1-С)-алкила, и в которой фенильная группа в указанном фенил-(1-4С)-алкильном заместителе необязательно может носить заместитель, выбираемый из галогена, (1-4С)-алкила и (1-4С)-алкокси; в которой А является (1-6С)-алкенилом, (3-6С)-алкениленом, (3-6С)-алкилиленом или цикло-(3-6С)-алкиленом; в которой Х является окси-, тио-, сульфинил-, сульфонил- или имино-группой в которой Ar является фениленом, который может носить один или два заместителя, выбираемых из галогена, окси-, амино-, нитро-, циано-, уреидо-группы, карбамоила, (1-4С)-алкила, (3-4С)-алкенилокси-, (1-4С)-алкокси-, (1-4С)-алкилтио-группы, (1-4С)-алкилсульфинила (тионила), (1-4С)-ал- килсульфонила, (1-4С)-алкиламино-, ди-[(1-4С)-алкил] -амино-группы, фтор-(1-4С)-алкила, (1-4С)-алкоксикарбонила, N-[(1-4С)-алкил] -карбамоила, N,N-ди[(1-4С)-алкил]-карба- моила, (2-4С)-алканоиламино-, циано-(1-4С)-алкокси-, карбамоил-(1-4С)-алкокси-, амино-(2-4С)-алкокси-, (1-4С)-алки- ламино-(2-4С)-алкокси, ди-[(1-4С)-ал- кил] -ами- но-(2-4С)-(2-4С)-алкокси- и (1-4С)-алкоксикарбонил-(1-4С)-алкокси-груп- пы; или Ar является 6-членным гетероцикленовым остатком, содержащим вплоть до трех атомов азота, которые могут носить один или два заместителя, выбираемых из галогена, выбираемых из галогена, окси-, амино-циано-группы, (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкокси, (1-4С)-алкил-амино- и ди-[(1-4С)-алкил]-амино-группы; R¹ является водородом, (1-6С)-алкилом, (3-6С)-алкенилом, (3-6С)-алкинилом, циано-(1-4С)-алкилом или (2-4С)-алканилом, или R¹является бензоилом, который может быть заместитель, выбираемый из галогена, (1-4С)-алкила (1-4С)-алкокси-; и R² и R³ вместе образуют группу формулы -А^2-Х²-А³-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А² и А³ прикрепляются, определяет цикл, имеющий от 4 до 7 атомов в цикле, в которой А² и А³ одинаковые или различные, каждый является (1-4С)-алкиленом, а Х² является окси-, тио-группой, сульфинилом, сульфонилом или имино-группой, и цикл которой может иметь один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбираемые из окси- (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкокси-, (1-4С)-алкилтио-группы, (1-4С)-алкилтионила и (1-4С)-алкилсульфонила, или цикл которой может носить (1-4С)-алкилендиокси-заместитель; или фармацевтически приемлемую соль его (гетероцикла): Согласно дополнительной особенности настоящего изобретения предлагается гетероцикл формулы I, в которой Q является 6-членным моноциклическим или 10-членным бициклическим гетероциклическим остатком, содержащим один или два атома азота, которые необязательно могут носить один или два заместителя, выбираемых из галогена, окси-, оксо-, карбокси-, циано-, амино-, (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкокси, фтор-(1-4С)-алкила, (1-4С)-алкиламино, ди-[(1-4С)-алкил] -амино-, окси-(1-4С)-алкила, амино-(1-4С)-алкила, (1-4С)-алкиламино-(1-4С)-алкила, ди-[(1-4С)-алкил]-амино-(1-4С)-алкила, амино-(2-4С)-алкокси-, (1-4С)-алкиламино(2-4С)-алкокси и ди-[(1-4С)-алкил]-амино-(2-4С)-алкокси-группы; А является (1-6С)-алкиленом, (3-6С)-алкениленом, (3-4С)-алкиниленом или цикло-(3-6С)-алкиленом; Х является оксо-, тио-, сульфинилом, сульфонилом или имино-группой; Ar является фениленом, который может иметь один или два заместителя, выбранных из галогена, окси-, амино-, нитро-, циано-, карбамоила, (1-4С)-алкила, (3-4С)-алкенилокси-, (1-4С)-алкокси, (1-4С)-алкилтио-, (1-4С)-алкилтионила, (1-4С)-алкилсульфонила, (1-4С)-алкиламино, ди-[(1-4С)-алкил]-амино, фтор-(1-4С)-алкила, (1-4С)-алкоксикарбонила, N-[(1-4С)-алкил]-карбонила, N, N-ди-[(1-4С)-алкил] -карбамиола, (2-4С)-алканоиламино-, циано- (1-4С)-алкокси, карбамоил-(1-4С)-алкокси-, амино(2-4С)-алкокси-, (1-4С)-алкиламино-(2-4С)-алкокси, ди-[(1-4С)-алкил]амино-(2-4С)-алкокси- и (1-4С)-алкоксикарбонил (1-4С)-алкокси-группы. или Ar является 6-членным гетероцикленовым остатком, содержащим вплоть до трех атомов азота, которые необязательно могут носить один или два заместителя, выбираемых из галогено-, окси-, амино-, циано-, (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкокси, (1-4С)-алки- ламино- и ди-[(1-4С)-алкил]-амино-группы; R¹ является водородом, (1-6С)-алкилом, (3-6С)-алкенилом, (3-6С)-алкинилом, циано-(1-4С)-алкилом или (2-4С)-алканилом, или R¹является бензоилом, который необязательно может иметь заместитель, выбираемый из галогена, (1-4С)-алкила и (1-4С)-алкокси-группы R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³- которая, вместе с атомом углерода, к которому А² и А³ присоединены, определяет цикл, имеющий от 4 до 7 атомов в цикле, в которой А² и А³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является (1-4С)-алкениленом, а Х²является оксо-, тио-, тионилом, сульфонилом или имино-группой, и цикл которой может носить один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбираемыми из окси-, (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкилтио-, (1-4С)-алкокси-, (1-4С)-алкилтио- нила и (1-4С)-алкилсульфонила, или цикл которой может носить (1-4С)-алкилендиокси-заместитель; или фармацевтически приемлемая соль его (гетероцикла).

Химические формулы, на которые ссылаются в данном описании римскими цифрами, представлены на отдельном листе ниже.

В описании изобретения общий термин "алкил" включает в прямые и разветвленные цепи алкильных групп. Однако ссылки на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", являются специфическими только для прямых цепей, а ссылки на отдельные разветвленные цепи алкильных групп, такие как "изопропил", являются точными только для разветвленной цепи. Аналогичное условное обозначение применяют к другим общим терминам.

Подразумевается, что поскольку некоторые из описанных соединений формулы I могут существовать в оптически активной или рецемической формах на основании присутствия одного или более заместителей, содержащих асимметрический атом углерода, изобретение исключает любую тонкую оптически активную или рецемическую форму новых соединений, которая обладает свойством ингибировать 5-ЛО. Синтез оптически активных форм может быть осуществлен по стандартным методикам органической химии, хорошо известным в данной области, например путем синтеза из оптически активных исходных веществ или путем разделения рецемической формы. Ингибирующие свойства против 5-ЛО могут быть оценены путем использования стандартных лабораторных методик, представленных ниже.

Кроме того, поскольку некоторые из определенных соединений формулы I могут проявлять явление таутомерии, например соединение формулы I, в которой Q имеет оксо- или окси-заместитель, и поскольку любая формула, рисунок которой представляется в настоящем описании, может представлять только одну из возможных таутомерных форм, изобретение включает в свое определение любую таутомерную форму соединения формулы I, которая обладает свойством ингибировать 5-ЛО, и не должно ограничиваться какой-либо одной таутомерной формой.

Конкретными значениями представленных радикалов является те значения, которые представлены ниже.

Конкретным значением для Q, когда он представляет 6-членный моноциклический или 10-членный бициклический гетероциклический остаток, содержащий один или два атома азота, является, например, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксанилинил, фталазинил или фартиридинил, или гидрированное производное его, такое как, например, 1,2-дигидропиридинил или 1,2-дигидрохиннолил. Гетероциклический остаток может быть присоединен к любому доступному атому азота или он может иметь заместитель в любом положении, включая на любой доступный атом азота.

Когда Q является 10-членным бициклическим гетероциклическим остатком, содержащим один или два атома азота, то Q может быть присоединен к А с любой из двух циклов бициклического гетероциклического остатка.

Предпочтительно Q означает, например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 2-хинолил, 3-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 3-циннолил, 6-циннолил, 7-циннолил, 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 1-фталазинил, 6-фталазинил, 1,5-нафтиридин-2-ил, 1,5-нафтиридин-3-ил, 1,6-нафтиридин-3-ил, 1,6-нафтиридин-7-ил, 1,7-нафтиридин-3-ил, 1,7-нафтиридин-6-ил, 1,8-нафтиридин-3-ил, 2,6-нафтиридин-3-ил или 2,7-нафтиридин-3-ил.

Подходящим значением для галоген-заместителя, который может присутствовать на Q, Ar или R¹, является, например, фтор, хлор, бром или йод.

Подходящим значением для (1-4С)-алкильного заместителя, который может присутствовать на Q, Ar или R¹, является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или втор-бутил.

Подходящим значением для (1-4С)-алкокси-заместителя, который может присутствовать на Q, Ar или R¹, является, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, или бутокси-.

Подходящим значением для фтор-(1-4С)-алкильного заместителя, который может присутствовать на Q или Ar, является, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил или пентафторэтил.

Подходящим значением для A, когда он является (1-6С)-алкиленом, является, например, метилен, этилен, этилиден, триметилен, пропилиден, тетраметилен или пентаметилен; когда он является (3-6С)-алкениленом, является, например, 1-пропенилен, 2-метилпропен-1-илен, 3-метилпро- пен-1-илен, 1-бутенилен или 2-бутенилен; а когда он является (3-6С)-алкиниленом, является, например, 1-пропинилен, 3-метилпропин-1-илен, 1-бутинилен или 2-бутинилен.

Подходящим значением для А, когда он является цикло-(3,6С)-алкиленом, является, например, циклопропилиден, 1,2-циклопропилен, циклопентилиден, 1,2-циклопентилен, циклогексилиден или 1,4-циклогекси- лен.

Подходящим значением для Ar, когда он является фениленом, является, например, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен.

Подходящим значением для Ar, когда он является 6-членным гетероциклическим остатком, содержащим вплоть до трех атомов азота, является, например, пиридилен, пиримидинилен, пиридазинилен, пиразинилен или 1,3,5-триазинилен. Желательным для А, когда он является 6-членным гетероциклическим остатком, содержащим вплоть до трех атомов азота, является, например, 2,4-, 2,5-, 3,5- или 2,6-пиридилен, 2,4-, 2,5- или 4,6-пиримидинилен, 3,5- или 3,6-пиридазинилен, или 2,5- или 2,6-пиразинилен.

Подходящими значениеми для заместителей, которые могут присутствовать на Q или Ar, являются, например: для (1-4С)-алкиламино: метиламино, этиламино, пропиламино и бутиламино; для ди[(1-4С)-алкил]-амино: диметиламино, диэтиламин и дипропиламино; для амино-(2-4С)-алкокси: 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси и 4-аминобутокси; для (1-4С)-алкиламино- -(2-4С)-алкокси: 2-метиламиноэтокси, 3 метиламинопропокси и 2-этиламиноэтокси; для ди-[(1-4С)-алкил] -амино-(2-4С)-алкокси: 2-диметиламилэтокси, 3-диметиламинопропокси и 2-диэтиламиноэтокси Подходящие значения для заместителей, которые могут присутствовать на Q, включают, например: для окси-(1-4С)-алкила: оксиметил, 1-оксиэтил, 2-оксиэтил, 2-оксипропил и 3-оксипропил; для амино-(2-4С)-алкила: аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 2-аминопропил и 3-аминопропил для (1-4С)-алкиламино- -(1-4С)-алкила: метиламинометил, 2-метиламиноэтил, 3-метиламинопропил/ этиламинометил и 2-этиламиноэтил; для ди-[(1-4С)-алкил] -амино-(1-4С)-алкила: диметиламинометил, 2-диэтиламиноэтил, 3-диметиаминопропил, диэтиламинометил и 2-диэтилатиноэтил; для фенил(1-4С)-алкила: бензоил, фенэтил и 3-фенилпропил.

Подходящие значения для заместителей, которые могут присутствовать на А, включают, например: для (3-4С)-алкенилокси: аллилокси, метилаллилокси, бутен-2-илокси и бутен-3-илокси; для (1-4С)-алкилтио: метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и бутилтио; для (1-4С)-алкилтионила: метилтионил, этилтионил, пропилтионил, изопропилтионил и бутилтионил; для (1-4С)-алкилсульфонила: метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и бутилсульфонил; для (1-4С)-алкоксикарбонила:метоксикарбонил, этоксикарбонил и третбутоксикарбонил; для N,N-ди[(1-4С)-алкил] -карбамоила: N,N-диметилкарбамоил и N,N-диэтилкарбамоил; для (2-4С)-алканоиламино: ацетамидо, пропионамидо и бутирамидо; для циано-(1-4С)-алкокси: цианометокси, 2-цианоэтокси и 3-цианопропокси; для карбамоил-(1-4С)-алкокси:карбамоилетокси, 2-карбамоилэтокси и 3-карбамоилпропокси; для (1-4С)-алкоксикарбонил- -(31-4С)-алкокси: метоксикарбонилметокси, 2-метоксикарбонилэтокси, этоксикарбонилметокси и 2-этоксикарбо- нилэтокси.

Подходящим значением для R¹, когда он является (1-6С)-алкилом, является, например, метил, этил, пропил, бутил, амил или гексил.

Подходящим значением для R¹, когда он является (3-6С)-алкенилом, является, например, аллил, 2-бутенил или 3-бутенил; а когда он является (3-6С)-алкинилом, является, например, 2-пропинил или 2-бутинил.

Подходящим значением для R¹, когда он является (2-4С)-алканоилом, является, например, ацетил, пропионил или бутирил.

Подходящим значением для R¹, когда он является циано-(1-4С)-алкилом, является, например, цианометил, 2-цианоэтил или 3-цианопропил.

Когда R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А² и А³ присоединяются, определяет цикл, имеющий от 4 до 7 атомов в цикле, то тогда подходящим значением для А² или А³, которые могут быть одинаковыми или различными, когда каждый является (1-4С)-алкиленом, является, например, метилен, этилен, триметилен или тетраметилен.

Подходящие значения для одного или двух заместителей, которые могут присутствовать на указанном от 4- до 7-членном цикле, включают, например: для (1-4С)-алкила: метил, этил, пропил, изопропил и бутил; для (1-4с)-алкокси: метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси; для (1-4С)-алкилтио: метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и бутилтио; для (1-4С)-алкилтионила:метилтионил, этилтионил, пропилтионил, изопропилтионил и бутилтионил; для (1-4С)-алкилсульфонила:метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и бутилсульфонил; для (1-4С)-алкилендиокси: метилендиокси и этилендиокси.

Подходящей фармацевтически приемлемой солью гетероцикла настоящего изобретения, когда гетероцикл имеет основной характер, является соль присоединения кислот, например неорганической или органической кислоты, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислоты. Кроме того, подходящей фармацевтически приемлемой солью гетероцикла настоящего изобретения, когда он имеет достаточно кислый характер (например, гетероцикл настоящего изобретения, который содержит карбоксильную группу), является соль щелочного металла, например натриевая или калиевая соль, соль щелочно-земельного металла, например кальциевая или магниевая соль или соль с органическим основанием, которое предоставляет физиологически-приемлемый катион, например соль с метиламином, диметиламином, триэтиламином, пиперидином, сорфолином или транс-(2-оксиэтил)-амином.

Наиболее интересными предлагаемыми соединениями являются, например, гетероциклы формулы I, в которой: а) Q является 2-пиридилом, 3-пиридилом, 3-пиридазинилом, 2-пиримидилином или 2-пиразинилом, который может иметь один заместитель, выбираемый из хлора, окси-, циано-, метила, метокси-группы и трифторметила; а А, Х, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из значений, определенных выше; б) Q представляет 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил или 2-пиразинил: А представляет 1-пропенилен или 1-пропинилен; а Х представляет собой окси группу, а Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; в) Q представляет 2-хинолил, 3-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 3-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 3-циннолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил, 2-хиноксанилил, 6-хиноксанилил, 6-фталазинил, 1,7-нафтиридин-3-ил, 1,7-нафтиридин-6-ил, 1,8-нафтиридин-3-ил или 2,7-нафтиридин-3-ил, который может иметь один или два заместителя, выбираемых из фтора, хлора, окси-, оксо-, циано-, метила, метокси-группы и трифторметила; а А, Х, Ar, R¹, R² и R³ имеет любое из значений, определенных выше; г) Q представляет 3-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил или 6-хиноксалинил, который может иметь один, два или три заместителя, выбираемых из фтора, хлора, окси-, оксо-, метила, этила, пропила, трифторметила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила и бензила; а А. Х, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; д) Q представляет 1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-ил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-6-ил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-7-ил, 3,4-дигидро-4-оксохиназолин-6-ил, 1,2-дигидро-2-оксо-1,7-нафтиридин-3-ил или 1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридин-3-ил, который может нести один или два заместителя, выбираемых из фтора, хлора, циано-, метила, метокси-группы и трифторметила; а А, Х, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; е) Q представляет 1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-мл, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-5-ил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-6-ил или 1,2-дигидро-2-оксохинолин, который может нести один или два заместителя, выбираемых из фтора, хлора, метила, этила, пропила, трифторметила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила и бензила; а А, Х, Ar, R¹, R² и R³имеют любое из определенных выше значений; ж) Q представляет 1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-ил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-5-ил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-6-ил или 1,2-дигидро-2-оксохинолин-7-ил, который несет 1-заместитель, выбираемый из метила, этила, пропила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила и бензила, и который может нести заместитель, выбираемый из фтора, хлора и трифторметила; а А, Х, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; з) Ar представляет метилен, этилен, триметилен, 1-пропенилин, 2-метилпроп-1-этилен или 1-пропинилен, а Q, Х, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; и) А представляет метилен, 1-пропенилен и 1-пропинилен; а Q. Х, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; к) Х является окси-группой, а Q, А, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; л) Х является окси-группой или имино-группой; а Q, A, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; м) Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который может нести один заместитель, выбираемый из фтора, хлора, окси-, амино-, нитро- метила, метокси-, метилтионила, метилсульфонила, метиламино-, диметиламино-, трифторметила, ацетамидо-, цианометокси и карбамоилметокси-группы; а Q, Х, А, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; н) Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который может нести один или два заместителя, выбираемых из фтора, хлора, окси-, амино- нитро-, уреидо-, метила, метокси-, диметиламино-, трифторметила, ацетамидо- и цианометокси-группы; а Q, А, Х, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; о) Ar представляет 2,4-, 2,5-, 3,5- или 2,6-пиридилон, или 4,6-пиримидинилен, который может носить один заместитель, выбираемый их хлора, метила и метокси-группы; а Q, А, Х, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; п) А представляет 3,5-пиридилен или 3,5-пиридазинилен; а Q, А, Х, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; р) R¹ представляет водород, метил, этил, аллил, 2-пропинил или цианометил; а Q, А, Х, Ar, R² и R³ имеют любое определенное выше значение; с) R¹ представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил; а Q, А, Х, Ar, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений; т) R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А² и А³ присоединяются, определяет цикл, имеющий от 4 до 7 атомов в цикле, в которой А² и А³, могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет метилен, этилен, триметилен или тетраметилен, а Х² представляет метилен, этилен, триметилен, или тетраметилен, а Х² представляет кислородный атом, тио-, тионил или сульфонил, и цикл которой (группы) может нести заместитель, выбираемый из окси-, метила, метокси-, этокси-, метилтио-, метилтионила, метилсульфонила и метилендиокси-группы; а Q, А, Х, Ar и R¹ имеют любое из определенных выше значений; или у) R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³- которая, вместе с атомом углерода, к которому А² и А³ присоединяются, определяет цикл, имеющий от 5 до 7 атомов в цикле, в которой А² и А³, могут быть одинаковы или различны, и каждый из них является метиленом, этиленом или триметиленом, а Х² представляет оксигруппу, и цикл которой может нести один или два заместителя, выбираемых из окси-, метила, этила и метокси-группы; а Q, А, Х, Ar и R¹ имеют любое из определенных выше значений; или фармацевтически приемлемая соль его (гетероцикла).

Особое соединение настоящего изобретения включает гетероцикл формулы I, в которой Q представляет пиридил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, изохинолил, хиназолинил или хиноксалинил, который необязательно может нести один, два или три заместителя, выбираемых из фтора, хлора, окси-, оксо-, метила, этила, пропила, трифторметила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила и бензила; в которой А представляет метилен, 1-пропенилин или 1-пропинилен; в которой Х представляет собой группу или имино-группу; в которой Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который необязательно может нести один или два заместителя, выбираемых из фтора, хлора, окси-, амино-, нитро-, уреидо-, метила, метокси-, диметиламино-, трифторметила, ацетамидо- и цианометокси-группы, или Ar представляет 3,5-пиридилон или 2,6-пиридазинилен; в которой R¹ представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил; и в которой R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А² и А³ присоединяются, определяет цикл, имеющий от 5 до 7 атомов в цикле, в которой А² и А³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляют метилен, этилен или триметилен, а Х² представляет окси группу и цикл которой может носить один или два заместителя, выбираемых из окси-, метила, этила и метокси-группы; или фармацевтически приемлемую соль его (гетероцикла).

Дополнительно особое соединение изобретения включает гетероцикл формулы I, в которой Q является 2-пиридилом, 3-пиридилом, 3-пиридазинилом, 2-пиримидинилом или 2-пиразинилом, который может нести один заместитель, выбираемый из хлора, окси-, циано-, метила, метокси-группы и трифторметила, или Q представляет 2-хинолил, 3-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 3-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 3-циннолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил, 2-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 6-фталазинил, 1,7-нафтиридин-3-ил, 1,7-нафтридин-6-ил, 1,8-нафтиридин-3-ил или 2,7-нафтиридин-3-ил, который может носить один или два заместителя, выбираемых из фтора, хлора, окси-, оксо-, циано-, метила, метокси-группы и трифторметила; А представляет метилен, этилен, триметилен, 1-пропенилен, 2-метилпроп-1-енилен или 1-апрпинилен; Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который необязательно может носить один заместитель, выбираемый из фтора, хлора, окси-, амино-, нитро-, метила, метокси-, метилтио-, метилтионила, метилсульфонила, метиламино-, диметиламино-, трифторметила, ацетамидо, цианометокси-, и карбонилметокси-группы, или Ar представляет 2,4-, 2,5- 3,5- или 2,6-пиридилен или 4,6-пиримидинилен, который необязательно может носить один заместитель, выбираемый их хлора, метила и метокси-группы; R¹ представляет метил, этил, аллил и 2-пропинил; а R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая, вместе с углеродным атомом, к которому А² и А³ присоединяются, определяют цикл, имеющий от 4 до 7 атомов в цикле, в которой А² и А³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет метилен, этилен, триметилен или тетраметилен, а Х² представляют оксигруппу тио-, сульфинил или сульфонил, и цикл которой может носить заместитель, выбираемый из окси-, метила, метокси-, этокси-, метилтио-, метилтионила, метилсульфонила и метилендиокси-группы; или фармацевтически приемлемую соль его (гетероцикла).

Дополнительно особое соединение изобретения включает гетероцикл формулы I, в которой Q представляет 3-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 3-изохинолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил или 6-хиноксалинил, который может нести один, два или три заместителя, выбираемых из фтора, окси-, оксо-группы, метила, этила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила или бензила; в которой А представляет метилен; в которой Х представляет оксигруппу или имино-группу; в которой Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который может нести один или два заместителя, выбираемых из фтора, окси-, амино-, уреидо-, метокси-, трифторметила и цианометокси-группы, или Ar представляет 3,5-пиридилен; в которой R1 является метиленом, этилом или аллилом; и в которой R² и R³вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А² и А³ присоединяются, определяет цикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле, в котором А² представляет этилен, А³ представляет метилен или этилен, а Х² представляет окси-группу, и цикл которой может нести один или два заместителя, выбираемых из окси-, метила и метокси-группы; или фармацевтически приемлемую соль его (гетероцикла).

Предпочтительное соединение настоящего изобретения включает гетероцикл формулы I, в которой Q представляет 6-хинолил, 3-изохинолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил, 6-хиноксалинил, 1,2-дигидро-2-оксохинолил-3-ил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-5-ил, 1,2-дигидро-2-ок- сохинолин-6-ил или 1,2-дигидро-2-оксохинолин-7-ил, который может носить один или два заместителя, выбираемых из фтора, метила, этила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила и бензила; в которой А представляет метилен; в которой Х представляет окси-группу; в которой Ar представляет 1,3-фенилен- или 1,4-фенилен, который необязательно может носить один или два заместителя, выбираемых из фтора, амино- уреидо-, метокси-группы и трифторметила; в которой R¹ является метилом, этилом и аллилом; и в которой R² и R³вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А² и А³ присоединяются, определяют цикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле, в которой А² является этиленом, А³ представляет метилен или этилен, а Х² представляет оксигруппу и цикл которой может носить один или два заместителя, выбираемых из окси-, метила и метокси-группы; или фармацевтически приемлемую соль его.

Дополнительное предпочтительное соединение настоящего изобретения включает гетероцикл формулы I, в которой Q представляет 1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-ил или 1,2-дегидро-2-оксохинолин-6-ил, который носит 1-заместитель, выбираемый из метила, этила, 2-фторэтила и бензила; в которой А представляет метилен; в которой Х представляет оксигруппу; в которой Ar представляет 1,3-фенилен, который может носить один или два заместителя, выбираемых из фтора, амино-группы и трифторметила; в которой R¹ представляет метил, этил или аллил; и в которой R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А² и А³ присоединяются, определяет цикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле, в которой А² представляет этилен, А³ представляет метилен или этилен, а Х² представляет оксигруппу, и цикл которой может носить метильный заместитель, расположенный в альфа-положении к Х²; или фармацевтически приемлемую соль его.

Конкретные предпочтительные соединения изобретения включают, например, следующие гетероциклы формулы I или фармацевтически приемлемые соли их: 4-метокси-4-[3-(2-пиридил)-проп-2-ин-1-илокси)-фенил] -тетрагидропиран, 4-[5-фтор-3-(3-(2-пиридил)-пропи-2-ин-1- илокси)-фенил]-4-метокситетрагидропиран, 4-[5-фтор-3-(хиноксалин-6-илметилокси)-фе- нил] -4-метокситетрагидропиран. (2RS, 4SR)-4-[5-фтор-3-(хиноксалин-6-илметокси)-фе- нил]-4-метокси-2-метилтетрагидропиран, 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-3- илметокси)-фенил] -4-метокситетрагидропиран, 4-[5-фтор-3-(6-хинолилметокси)-фенил]-4- метокситетрагидропиран, 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -4-метокситетраги дроп 4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохи- нолин-6-илметокси)-фенил] -4-метокситет- рагидропиран, 4-аллилокси-4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-ме- тил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил]-те- трагидропиран, 4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-(2-фторэтил)-2- оксохинолин-6-ил-метокси)-фенил]-4-меток- ситетрагидропиран, 4-[2,5-дифтор-3-(1,2-дигидро-1-метил-2-ок- сохинолин-6-илметокси)-фенил] -4-метокси- тетрагидропиран, 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6- илметокси)-5-трифторметилфенил] -4-меток- ситетрагидропиран, 4-аллилокси-4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-ок- сохинолин-6-илметокси)-5-трифторметил- фенил]-тетрагидропиран, (2RS, 4SR)-4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -4-ме токси-2-метилтетрагидропиран, (2RS, 4SR)-4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-этил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -4-ме- токси-2-метилтетрагидропиран, (2RS, 4SR)-4-[5-амино-3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил]-4-м еток (2S, 4R)-4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил]-4-метокси-2- ме- тилтетрагидропиран, (2S, 4R)-4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -4-мет о- кси-2-метилтетрагидропиран и (2RS, 3SR)-3-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-этил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -3-ме- токси-2-метилтетрагидрофуран.

Соединение настоящего изобретения, включающего гетероцикл формулы I или фармацевтически приемлемая соль его, может быть получено по любому способу, известному как применимый для получения родственных по структуре соединений. Такие методики предлагаются в виде дополнительной особенности настоящего изобретения и поясняются следующими примерами, в которых, если не указано особо, Q, А. Х, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из определенных выше значений.

(а). Алкилирование, в присутствии подходящего реагента, соединения формулы II с соединением формулы Q-А-Z, в которой Z представляет замещаемую группу, при условии, что когда имеется амино-, имино-, алкиламино-, окси- или карбоксильная группа в Q, Ar, R¹, R² или R³, любая амино-, имино-, алкиламино- или карбоксильная группа защищается обычной защитной группой и любая окси-группа может быть защищена обычной защитной группой или наоборот никакая окси-группа не нуждается в защите; после чего любая нежелательная защитная группа в Q, Ar, R¹, R² или R³удаляется с помощью обычных способов.

Подходящей замещаемой группой Z является, например, галогенидная, сульфонилокси- или окси-группа, например, хлор-, бром-, йод-, метансульфонилокси- или толуол-пара-сульфонилокси-группа.

Подходящим реагентом для реакции алкилирования, когда Z является галогенидной или сульфонилокси-группой, является, например, подходящее основание, например, карбонат, гидроокись или гидрид щелочного или щелочно-земельного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидрид натрия или гидрид калия. Реакция алкилирования предпочтительно осуществляется в соответствующем инертном растворителе или разбавителе, например, N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, ацетоне, 1,2-диметоксиэтане или тетрагидрофуране, и при температуре в пределах, например, от -10 до 150^оС, желательно при или примерно при температуре окружающей среды.

Подходящим реагентом для реакции алкилирования, когда представляет гидрокси-группу, является, например, реагент, полученный при взаимодействии соединения формулы Q-А-ОН с ди-(1-4С)-алкиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в присутствии триарилфосфина, например, с диэтиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в присутствии трифенилфосфина. Реакция алкилирования предпочтительно осуществляется в соответствующем инертном растворителе или разбавителе, например, ацетоне, 1,2-диметоксиэтане или тетрагидрофуране, и при температуре в пределах, например, от 10 до 80^оС, желательно при примерно при температуре окружающей среды.

Подходящей группой для амино-, имино- или алкиламино-группы является, например, ацильная группа, например (1-4С)-алканоильная группа (особенно ацетил)-, (1-4С)-алкоксикарбонильная группа (особенно метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная), арилметоксикарбонильная группа (особенно бензилоксикарбонильная) или ароильная группа (особенно бензоильная). Условия удаления защитной группы для указанных защитных групп неизбежно отличаются с выбором защитной группы. Таким образом, например, ацильная группа, такая как алканоильная, алкоксикарбонильная или арсильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза соответствующим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например, гидроокись лития или натрия. С другой стороны, ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как хлористоводородная, серная или фосфорная кислота, или трифоруксусная кислота, а арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования над катализатором, таким как палладий на древесном угле.

С другой стороны, находящаяся защитная группа для аминогруппы, например, бензилиденовая группа, образуется путем взаимодействия амино-группы и бензальдегида, такого как, например, бензальдегида самого себя. Бензилиденовая защитная группа может быть удалена, например, путем окислит