Производные (2-имидазолин-2-ил)-тиено или фуро(3,2-в) пиридин карбоновой кислоты, гербицидная композиция, ингредиенты для их получения

Производные (2-имидазолин-2-ил)-тиено или фуро(3,2-в) пиридин карбоновой кислоты, гербицидная композиция, ингредиенты для их получения

Реферат

 

Использование: сельское хозяйство, химическое средство защиты растений. Сущность изобретения: производные (2-имидазалин-2-ил)-тиено или фуро [3,2-b] пиридин, ф-лы I, указанное в тексте описания, в которой одинарная или двойная связь, R₁ и R₂ С₁-С₄-алкил, A-CO₂R₃, где R₃-водород, С₁-С₄-алкил, метилфурил, С₃-С₄-алкил, С₃-С₄-алкинил, NH₃CH₃(CH₃)₂, B-водород, W-кислород, сера или > S=O, Y-водород, С₁-С₄-алкил, галоген, фенил, Y - водород, Z-водород, С₁-С₄-алкил, гидрокси, нитрогруппа, С₁-С₄-алкокси, Z - водород, метил. Y и Z могут совместно образовать кольцо, включающее цепочку -(CH₂)₄- и когда R₁ - R₂ неодинаковы их оптические изомеры, за исключением случая, когда R₃-солеобразующий катион, гербицидная композиция на их основе и игредиенты для их получения. 5 с. п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым (2-имидазолин-2-ил)тиено- фуропиридиновым соединениям, интермедиатам, используемым для получения указанных соединений, и способу борьбы с помощью этих соединений с нежелательными однолетними и многолетними растениями, а именно к 6-(2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуро[2,3-b] и 5-(2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуро[3,2-b]пиридиновым соединениям и соответствующим 2,3-дигидротиено и 2,3-дигидрофуросоединениям со структурными формулами (Ia) и (Ib): где представляет собой одинарную или двойную связь; R₁ представляет собой С₁-С₄ алкил; R₂ представляет собой С₁-С₄ алкил или С₃-С₆циклоалкил; R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, могут образовывать С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный метилом; А представляет собой СООR₃, CHO, CH₂OH, COCH₂ОH, CONHCH₂CH₂OH, CONHOH или R₃ водород, С₁-С₁₂ алкил, который может быть разорван одним или более атомами кислорода или серы и необязательно замещен одной из следующих групп: С₁-С₃ алкокси, галогеном, гидроксилом, С₃-С₆ циклоалкилом, бензилокси, фурилом, фенилом, фурфурилом, галофенилом, низшим алкилфенилом, низшим алкоксифенилом, нитрофенилом, карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом, циано, С₁-С₄ алкилтио или три (низший) алкиламмонием; С₃-С₆ алкенил, необязательно замещенный одной из следующих групп: С₁-С₃алкокси, фенилом, галогеном или двумя С₁-С₃ алкоксигруппами или двумя галогенными группами; С₃-С₆ циклоаклил, необязательно замещенный одной или двумя С₁-С₃ алкильными группами; С₃-С₁₀ алкинил, необязательно замещенный фенилом, галогеном или СН₂ОН; или катион щелочного металла или щелочно-земельного металла, (Са, Ва) марганца, меди, железа, аммония или органического аммония; R_С и R_D представляют собой Н или СН₃; В представляет собой Н; COR₄ или SO₂R₅, при условии, что когда В представляет собой COR₄ или SO₂R₅, а А представляет собой СOOR₃, радикал R₃ не может быть водородом или солеобразующим катионом; R₄ представляет собой С₁-С₁₁ алкил, хлорметил или фенил, необязательно замещенный одной хлоро-, одной нитро-, одной метильной или одной метоксигруппой; R₅представляет собой С₁-С₅ алкил или фенил, необязательно замещенный одной метильно, хлоро- или нитрогруппой; W представляет собой 0 или S; Х представляет собой 0, S или когда является одинарной связью, группу S 0; Y и Y', Z и Z' представляют собой водород, галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₄ окси (низший) алкил, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ ацилокси, бензоилокси, необязательно замещенный одним или двумя С₁-С₄ алкильными, С₁-С₄ алкоксигруппами или галогеном; С₁-С₄ алкилтио, фенокси, С₁-С₄галоалкил, С₁-С₄ галоалкокси, нитро, циано, С₁-С₄ алкиламино, С₁-С₄ диалкиламино, С₁-С₄ алкилсульфонил или фенил, необязательно замещенный одним или более С₁-С₄ алкилом, С₁-С₄ алкокси, галогеном или любой комбинацией из этих двух групп, где Y и Z одинаковы при условии, что Y и Z представляют собой водород, галоген, алкил или алкокси, и когда Y и Y' или Z и Z' представляют собой одинаковые группы, то они являются водородом или алкилом; и взятые вместе Y и Z образуют кольцо, в котором YZ имеет структурную формулу -(CH₂)_n-, где n является целым числом, выбранным из 3 и 4; или -= -= где L, M, Q и R₇ каждый представляют собой водород, галоген, нитро, С₁-С₄ низший алкил, С₁-С₄ низший алкокси, метокси, фенил и фенокси, при условии, что только один из радикалов L, M, Q или R₇ может иметь значение, отличное от водорода, галогена, С₁-С₄ алкила или С₁-С₄алкокси; или их пиридин-N-оксидам, когда W представляет собой кислород или серу и А является COOR₃; и когда R₁ и R₂ не одинаковы оптическим изомерам этих соединений, и за исключением того случая, когда R₃представляет собой солеобразующий катион, их кислотноаддитивным солям.

Предпочтительная группа 6-(2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуро[2,3-b]пиридиновых и 5-(2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуро[3,2-b]пиридиновых соединений имеет формулу, обозначенную как (Ia) и (Ib), где R₁ представляет собой метил; R₂ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, или взятые весте образуют циклогексильное или метилциклогексильное кольцо; W представляет собой кислород или серу; В представляет собой водород; А представляет собой COOR₃, где R₃ имеет вышеопределенные значения; Y и Z представляют собой водород, С₁-С₃алкил, С₁-С₃ алкокси, алкилтио, гало, нитро, циано, трифторметил, монофторметил, дифторметил, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилсульфонил, метил- сульфонамидо, метиламино, диметиламино или изопропиламино, когда Y и Z вместе, они образуют группу-(СН₂)₃, -(СН₂)₄ или -СН=СН-СН=СН-.

Наиболее предпочтительными (2-имидазолин-2-ил) тиено и фуросоединениями формул (Ia) и (Ib) являются такие соединения, у которых В представляет собой водород, Y и Z представляют собой водород, хлоро, метил или метокси, при условии, что один из радикалов Y или Z представляет собой водород; W представляет собой кислород; А представляет собой COOR₃, где R₃ представляет собой водород, фурфурил, пропинил, С₃ -галоалкенил, Na⁺ или изопропиниламмоний, и R₁ и R₂ имеют значения, определенные выше для предпочтительных соединений.

Следует понимать, что, когда В представляет собой водород, имидазолинилтиено-, фуро[2,3-b] и [3,2-b]пиридины формул (Ia) и (Ib) могут существовать в виде таутомеров. Хотя для удобства их обозначают едиными структурными формулами (Ia) и (Ib), они могут существовать в любой из проиллюстрированных ниже таутомерных форм: Подразумевается, что обе таутомерные формы описываются формулами (Ia) и (Ib).

Изобретение также относится к новым замещенным тиено- и фуроимидазопирролопиридиндионовым соединениям формул (IIa) и (IIb) и способу борьбы с помощью этих соединений с нежелательными однолетними и многолетними растениями на посевах сои культурной и некоторых зерновых культур: где Х, Y, Y', Z, Z', W, R₁ и R₂ имеют указанные для формул (Ia) и (Ib) значения и где X, Y, Z, W, R₁ и R₂ в предпочтительных и наиболее предпочтительных соединениях формул (IIa) и (IIb) имеют значения, определенные для предпочтительных и наиболее предпочтительных соединений формул (Ia) и (Ib).

Являющиеся гербицидами замещенные пиридиновые и хинолин-2-имидазолин-2-иловые кислоты, сложные эфиры и соли известны. Изобретение относится к новым тиено- и фуро[2,3-b]пиридинам и тиено- и фуро[3,2-b]пиридинам, которые будучи замещены в 6 или 5 положение имидазолиновым кольцом и в 5 или 6 положение группой А, как описано выше, дают сильные гербициды. Тот факт, что имидазолинил тиено- и -фуропиридины дают сильные гербициды, является неожиданным, так как в литературе нет указаний на то, что такие [2,3-b] или [3,2-b] циклические системы можно использовать для каких-то агрономических целей или в качестве гербицидов. Этот новый класс гербицидов очень эффективен при до- и послевсходовой обработке, и отдельные представители этого класса соединений демонстрируют необычную селективность на посевах сои культурной и зерновых культур, таких как пшеница, овес, рис, рожь и ячмень. Кроме того, было обнаружено, что селективность на зерновых культурах можно усилить, когда А представляет собой СО₂Н, путем получения сложных эфиров, в частности фурфурилового, алкинилового и галоалкенилового эфиров.

Кроме того, некоторые соединения этого класса проявляют неожиданное рострегулирующее воздействие на растения, снижают высоту его, усиливают кустистость и противодействуют полеганию зерновых культур.

Соединения изобретения можно удобно получить из соответствующим образом замещенных тиено- и фуро[2,3-b] и [3,2-b]пиридиндикарбоновых кислот и сложных эфиров формулы (IIIa) и (IIIb): and где Х, Y и Z имеют определенные значения и R представляет собой метил или этил.

Способы получения новых ненасыщенных соединений формул (Ia) и (Ib), в которых представляет собой двойную связь, из новых сложных эфиров пиридиндикарбоновых кислот формул (IIIa) и (IIIb) проиллюстрированы на технологической схеме I, представленной ниже.

Так сложные эфиры двухосновных кислот формул (IIIa) и (IIIb) можно подвергнуть гидролизу до соответствующих теино- и фуро-2,3-пиридиндикарбоновых кислот формул (IVa) и (IVb), осуществив реакцию с сильным основанием, таким как гидроокись калия или гидроокись натрия. Ангидриды кислоты формул (Va) и (Vb) можно затем получить путем обработки пиридинкарбоновых кислот формул (IVa) и (IVb), например, уксусным ангидридом. В результате реакции ангидридов формул (Va) и (Vb) с соответствующим образом замещенным аминокарбоксамидом или аминотиокарбоксамидом формулы (VI) получают карбамоилникотиновые кислоты формул (VIIa) и (VIIb). В результате обработки полученных таким образом карбамоилникиотиновых кислот водным или водно-спиртовым раствором гидроокиси натрия или калия в количестве 2-10 эквивалентов предпочтительно под слоем инертного газа, такого как азот, охлаждения и подкисления до значения рН 2-4 сильной минеральной кислотой, такой как соляная или серная, получают гербицидно эффективные 6-(4,4-дизамещенные-5-оксо- (или тиоксо)-2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуро[2,3-b]пиридин-5-карбоновые кислоты и 5-(4,4-дизамещенная-5-оксо-(или тиоксо)-2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуро[3,2-b]пиридин-6-карбоновые кислоты, которые охватываются формулами (Ia) и (Ib).

5- или 6-(2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуропиридиновые сложные эфиры формул (Ia) и (Ib), где А представляет собой COOR₃ и R₃ является заместителем, отличным от водорода и сольобразующего катиона, а R₁, R₂, X, Y и Z имеют определенные значения, можно получить путем осуществления взаимодействия нового тиено- или фуроимидазопирролопиридиндиона формул (IIa) и (IIb) (представлено ниже на технологической схеме II) с подходящим спиртом и соответствующим алкоголятом щелочного металла при температуре от 20 до 50^оС.

Новые тиено- и фуроимидазопирролопиридиндионы формул (IIa) и (IIb) можно получить из кислот формул (Ia) и (Ib), где В представляет собой водород, путем обработки одним эквивалентном дициклогексилкарбодиимида в инертном растворителе, таком как хлористый метилен, что проиллюстрировано на технологической схеме II.

Технологическая схема I Технологическая схема II где М₁ щелочный металл и X, Y, Z, R₁, R₂ и R₃ имеют определенные значения.

Многие тиено [2,3-b] пиридиндикарбоновые кислоты формулы (IIIa) и тиено [3,2-b] пиридиндикарбоновые кислоты формулы (IIIb) можно удобно получить путем реакции соответствующим образом замещенного 2- или 3-аминотиофена формулы (VIIIa) или (VIIIb), где R представляет собой водород или хлоро-, с С₁-С₄ алкиловым эфиром (сложным) ацетилендикарбоновой кислоты формулы (IX), как описано Bleckert et al. Chem. Ber. 1978, , 368. Полученный таким образом сложный -аминотиено- , -ненасыщенный эфир формулы (X) затем вводят во взаимодействие с солью аммония формулы Cl-CH N-(R)₂Cl где R''' представляет собой С₁-С₆ алкил или Cl-CH (CH₂)l, где n' равно 4 или 5, в присутствии хлорзамещенного углеводородного растворителя с низкой температурой кипения, такого как хлористый метилен или дихлорэтан, при температуре 40-90^оС, в течение периода времени, достаточного для практически полного завершения реакции, в результате чего получают [2,3-b]тиено- или [3,2-b]тиено-2,3-пиридиндикарбоновую кислоту формулы (IIIa) или (IIIb) соответственно в виде диалкилового сложного эфира, как показано на технологической схеме III.

Фуро [3,2-b] пиридиндикарбоновые кислоты формулы (IIIb) можно получить путем реакции 3-амино-2-формилфурана формулы (XI), полученного по способу S. Gronowitz et al. Acta Chemica Scanol В29 224 (1975), с этилоксалацетатом, в результате чего сразу получают фуропиридиновые соединения формулы (IIIb), как показано на технологической схеме IV, в то время как фуро[2,3-b]пиридиновые соединения, где Y и Z представляют собой водород, получают путем бромирования продукта реакции (XII) ацетоацетамида со сложным диэтиловым эфиром этоксиметиленоксалуксусной кислоты с последующей обработкой борогидридом натрия и паратолуолсульфокислотой в нагретом до температуры дефлегмации ксилоле, как показано на технологической схеме V.

2,3-дигидрофуро [3,2-b] и тиено [3,2-b] пиридины формулы (Vb) можно получить в результате реакции диэтилэтоксиметиленоксалацетата со смесью энаминов, полученных из 3-кетотетрагидрофурана или 3-кетотетрагидротиофена с последующей обработкой аммиаком или аммонием, как показано на технологической схеме VI.

Технологическая схема III Технологическая схема IV Технологическая схема V CH Технологическая схема VI где каждый из R₁ и R₂ представляет собой С₁-С₆ алкил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее максимум 2 гетероатома.

Фуро [2,3-b] пиридиновые соединения формулы (IIIa), где Z представляет собой водород и Y представляет собой алкил или необязательно замешенный фенил, получают в результате реакции ацетиленового соединения с иодопиридиновым эфиром двухосновной кислоты (VII) (получение соединения формулы VII описано J.Prakt.Chem. 148, 72 (1937), в присутствии медных солей, аминового основания и палладиевого катализатора (II), как показано на технологической схеме VII.

Технологическая схема VII Y__CCH Заместители, представленные буквами Y и Z в соединениях формул (Ia), (Ib), (IIa) и (IIb) изобретения, можно получить, либо используя соответствующим образом замещенные исходные соединения, взятые для получения сложных эфиров тиено- и фуропиридин-5,6-дикарбоновой кислоты формул (IIIa) или (IIIb), либо путем электрофильного замещения (галоидирование, нитрование, сульфирование и т.д.) сложных эфиров двухосновных кислот формул (IIIa) или (IIIb) или целевых продуктов формул (Ia) или (Ib), где, по меньшей мере, один из радикалов Y или Z представляет собой водород. Эти замещенные соединения формул (IIIa), (IIIb), (Ia) и (Ib) затем можно использовать в качестве исходных материалов для последующего замещения Y и Z путем замены, восстановления, окисления и т.д. Репрезентативные замещенные соединения формул (IIIa) и (IIIb), которые можно получить таким образом, представлены ниже.

или S H H CH₃ S H Br CH₃ S CH₃ H CH₃ S H Cl CH₃ S Cl Cl CH₃ S H I CH₃ S H NO₂ CH₃ S Br Br CH₃ S CH₃ Cl CH₃ S H CH₃ CH₃ S Cl H CH₃ S CH₃ CH₃ CH₃ S H CN CH₃ S H OCH₃ CH₃ S H N(CH₃)₂ CH₃ S H SCH₃ CH₃ S H OCF₂H CH₃ O H H C₂H₅ O H Br CH₃ O H Br C₂H₅ O H Cl CH₃ O H Cl C₂H₅ O CH₃ H CH₃ O CH₃ H C₂H₅ O H CH₃ CH₃ O C₂H₅ H CH₃ O H C₂H₅ CH₃ O CH₃ CH₃ CH₃ S -(CH₂)₃- CH₃ S -(CH₂)₄- CH₃ S -(CH)₄- CH₃ S C₆H₅ H CH₃ O C₆H₅ H CH₃ S H SO₂N CH₃ S H OC₆H₅ CH₃ O H OC₆H₅ CH₃ O CF₃ H CH₃ O H NO₂ C₂H₅ O Br Br C₂H₅ O H C₆H₅S C₂H₅ O H CF₃ C₂H₅ Кроме того, новые гербицидно активные 2,3-дигидротиено[2,3-b] и [3,2-b] пиридиновые соединения можно получить по технологической схеме III, исходя из дигидротиофенимин гидрохлорида. Новые гербицидно активные 2,3-дигидрофуро [2,3-b] и [3,2-b] пиридины можно получить путем каталитического восстановления 2-имидазолин-2-ила формулы (Ia) или (Ib) или фуро [2,3-b] и [3,2-b] пиридин-5,6-эфиром двухосновных кислот формулы (IIIa) и (IIIb), например, водородом в присутствии палладиевого на подложке из активированного угля катализатора, при условии, что Y и Z представляют собой заместители, которые не были восстановлены с помощью такой процедуры. Другие 2,3-дигидрофуро[2,3-b] пиридины получены путем восстановления бромкетонов борогидридом натрия с последующей обработкой триэтиламином и п-толуолсульфокислотой, как показано на технологической схеме VIII. В результате получают новые гербицидно активные 2,3-дигидросоединения, показанные ниже.

где X, Y, Y', Z, Z', W, B, R₁ и R₃ имеют значе- ния, указанные для (Ia) и (Ib).

Технологическая схема (VIII) 6-(2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуро[2,3-b]пиридины и 5-(2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуро[3,2-b] пиридины формул (Ia) и (Ib) и имидазопирролопиридиндионы формул (IIa) и (IIb) изобретения представляют собой очень эффективные гербицидные препараты, пригодные для борьбы с исключительно большим разнообразием травянистых сорных однолетних и многолетних однодольных и двудольных растений. Более того, эти соединения являются гербицидно активными для борьбы с сорняками, произрастающими как в сухих, так и во влажных районах. Они также полезны для борьбы с растениями, произрастающими в воде, и проявляют уникальную активность в подавлении указанных растений при обработке их листьев или почвы, или воды, в которых находятся семена этих растений или их органы размножения, такие как клубни, корневища или столоны, причем доза соединения составляет 0,016-4,0 кг/га, предпочтительно 0,032-2,0 кг/га. Для эффективной борьбы с нежелательной растительностью можно применять указанные соединения и в дозе выше 4,0 кг/га, однако использование токсиканта в дозе, превышающей необходимую для уничтожения сорняков, нежелательно, так как это приводит к лишним затратам и не оказывает положительного действия на окружающую среду.

С помощью предлагаемых соединений можно уничтожать следующие растения: Elatine triandra, Sagittaria pygmaea, Scirpus hotarui, Cyperus serotinus, Eclipta alba, Cyperus difformis, Rotala indica, Lindernia pyridoria, Echinochloa crus-galli, Digitaria sanguinalis, Setaria viridis, Cyperus rotundus, Convolvulus arvensis, Agropyron repens, Datura stramonium, Alopercurus myosuroides, Ipomoea spp. Siola spinosa, Ambrosia artemisiifolia, Eichhornia crassipes, Xanthium pensylvanicum, Sesbania exaltata, Avena fatua, Abutilon theophrasti, Bromus tectorum, Sorghum halepense, Lolium spp. Panicum dichotomiflorum, Matricaria spp. Amaranthus retroflexus, Cirsium arvense and Rumex iaponicus.

Было обнаружено, что (2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуропиридины формул (Ia) и (Ib) представляют собой селективные гербициды, особенно эффективные для борьбы с нежелательной растительностью на посевах бобовых растений, таких как соя культурная, и зерновых культур, таких как пшеница, ячмень, овес и рожь. Однако одни из соединений формул (Ia) и (Ib) менее селективны по сравнению с другими на этих культурах.

Было также обнаружено, что некоторые (2-имидазолин-2-ил)пиридины формул (Ia) и (Ib) являются эффективными соединениями для борьбы с полеганием зерновых культур при дозе внесения 0,016-4,0 кг/га. Было также обнаружено, что при использовании в дозе не выше 0,010 кг/га некоторые тиено- и фуропиридины формул (Ia) и (Ib) эффективны для усиления кустистости зерновых культур и образования дополнительных ветвей у бобовых растений.

Поскольку имидазолинилтиено- и фуропиридины формул (Ia) и (Ib) и их производные, в которых R₃ представляет собой солеобразующий катион, растворимы в воде, то эти соединения можно легко диспергировать в воде и наносить как разведенный водный спрей на листья растений или на почву, в которой находятся их органы размножения. Эти соли можно также приготовить в виде текучих концентратов.

(2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуропиридины формул (Ia) и (Ib) и имидазопирролопиридиндионы формул (IIa) и (IIb) можно также приготовить в виде смачивающихся порошков, текучих концентратов, эмульгирующихся концентратов, гранул и т.п.

Смачивающиеся порошки можно получить путем совместного помола 20-45 мас. тонко измельченного носителя, такого как каолин, бентонит, диатомовая земля, аттапульгит или им подобного, 45-80 мас. активного соединения, 2-5 мас. диспергирующего вещества, такого как лигносульфонат натрия и 2-5 мас. неионного ПАВ, такого как октилфеноксиполиэтоксиэтанол, нонилфеноксиполиэтоксиэтанол или им подобного.

Типичную текучую жидкость можно по- лучить путем смешения 40 мас. активного ингредиента с 2 мас. агента желатинизации, такого как бентонит, 3 мас. диспергирующего агента, такого как лигносульфонат натрия, 1 мас. полиэтиленгликоля и 54 мас. воды.

Типичный эмульгирующийся концентрат можно получить путем растворения 5-25 мас. активного ингредиента в 65-90 мас. N-метилпирролидона, изофорона, бутилцеллозольва, метилацетата или им подобного и диспергирования в этой смеси 5-10 мас. неионного ПАВ, такого как алкилфеноксиполиэтоксиспирт. Этот концентрат диспергируют в воде для использования в виде жидкого спрея.

Если соединения изобретения предполагается использовать в качестве почвенных гербицидов, то их можно приготовить и использовать в виде гранул. Приготовление гранулированного продукта можно осуществить путем растворения активного соединения в растворителе, таком как хлористый метилен, N-метилпирролидон или им подобный, разбрызгивания полученного таким образом раствора на гранулированный носитель, такой как размолотые кукурузные початки, песок, аттапульгит, каолин или им подобные.

Полученный таким образом гранулированный продукт обычно содержит 3-20 мас. активного ингредиента и 97-80 мас. гранулированного носителя.

Для иллюстрации изобретения приводятся примеры, которые не ограничивают, а только иллюстрируют его.

П р и м е р 1. Получение диметилтиено[3,2-b]пиридин-5,6-дикарбоксилата.

Смесь изопропил-3-тиофенилкарбамата (177 г, 0,975 моль) в метаноле (1,2 л) и воде (2,8 л), содержащую гидроокись натрия (200 г), нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Метанол отогнали при пониженном давлении и охлажденную реакционную смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (5 л), экстракты промыли водой, водным хлористым натрием и высушили. После выпаривания при пониженном давлении получили 3-аминотиофен в виде масла, выход сырого продукта 57% 3-Аминотиофен повторно растворили в метаноле (500 мл), охладили в ледяной бане и по каплям в смесь добавили диметилацетилендикарбоксилат (80 г, 0,50 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и 30 мин, метанол отогнали при пониженном давлении и добавили 1,2-дихлорэтан. Этот растворитель также отогнали и получили диметил-3-тиениламинобутендиоат в виде масла. Реактив Вильсмейера приготовили, добавив по каплям при перемешивании оксихлорид фосфора (86 г, 0,56 моль) в охлажденный (5^oC) раствор диметилформамида (41 г, 0,56 моль) в 1,2-дихлорэтане (200 мл). Этот реактив перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и 40 мин, разбавили 1,2-дихлорэтаном (100 мл), охлажденным до 5^оС, и затем указанный сложный диметиловый эфир, растворенный в 1,2-дихлорэтане (400 мл) добавили в реактив Вильсмейера по каплям при температуре 5^оС в течение 25 мин. Температуру реакции повысили до комнатной за 15 мин, затем до температуры дефлегмации в течение следующих 2 ч 25 мин. Охлажденную реакционную смесь хроматографировали на колонке с силикагелем и получили после кристаллизации из смеси гексан-этилацетат 35,7 г (15%) диметилтиено [3,2-b] пиридин-5,6-дикарбоксилата, т. пл. 124-125,5^оС. Получили вторую фракцию с т.пл. 121-124^оС, общий выход из изопропил-3-тиофенкарбамата составил 19% По указанной методике, заменив изопропил-3-аминотиофенкарбамат соответствующим образом замещенным аминотиофеном, получили следующие соединения: П р и м е р 2. Получение диметилтиено [3,2-b]пиридин-5,6-дикарбоксилата В концентрированную серную кислоту (170 мл), перемешиваемую при комнатной температуре, добавили по частям 3-ацетиламино-2-формилтиофен (17,5 г, 0,103 моль). Смесь нагревали при температуре 50^оС в течение 30 мин, охладили и влили в смесь воды со льдом. Смесь нейтрализовали избыточным количеством ацетата натрия и экстрагировали из простого диэтилового эфира (1 х 2 мл). Органический слой обезвоживали над безводным Na₂SO₄ и отогнали, получив темно-красную смолу, представляющую собой 3-амино-2-формилтиофен. Раствор диметилацетилендикарбоксилата (ДМАД) (13 мл) в смеси уксусной кислоты (5 мл), пиперидина (5 мл), хлористого метилена (100 мл) и толуола (100 мл) добавили в 3-амино-2-формилтиофен и всю смесь перемешивали в течение ночи. Хлористый метилен отогнали и затем смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 ч. Смесь охладили и добавили дополнительно 13 мл ДМАД, нагревали реакционную смесь при температуре дефлегмации в течение 7,5 ч. Затем смесь выдержали в течение 60 мин при комнатной температуре, растворители отогнали и с помощью хроматографии получили диметилтиено[3,2-b]пиридин-5,6-дикарбоксилат, используя в качестве элюента смесь гексана с этилацетатом, т.пл. 124-125^оС.

П р и м е р 3. Получение диметил-3-хлор[3,2-b]пиридин-5,6-дикарбоксилата и диметил-2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5, 6-дикарбоксилата Раствор диметилтиено [3,2-b] пиридин-5,6-дикарбоксилата (15 г, 0,0525 моль) в смеси уксусной кислоты (680 мл) и ацетата натрия (86 г, 0,093 моль) поддерживали при температуре 58^оС, одновременно в течение 5 ч 45 мин медленно подавая хлор. После завершения реакции смесь погасили азотом, добавили этилацетат (200 мл), отфильтровали твердый хлористый натрий и промыли этилацетатом. Маточные жидкости и смывки объединили и растворители отогнали при пониженном давлении. Остаток растворили в метиленлориде, раствор промыли водой, подвергли обратному экстрагированию с помощью хлористого метилена, объединенные метиленхлоридные слои промыли водным бикарбонатом натрия, обезводили и отогнали, получив 18 г твердого вещества. После хроматографии на силикагеле с помощью 15% этилацетат-гексана, а затем 20% этилацетатгексана получили 2,3-дихлорсоединение, т. п. 173-178^оС, 1,3 г, а затем после кристаллизации из смеси этилацетат-гексан 3-хлортиеносоединение, т.пл. 166-173^оС.

П р и м е р 4. Получение диметил-3-бромтиено [3,2-b] пиридин-5,6-дикарбосилата.

Br Раствор брома (20 г, 0,125 моль) в уксусной кислоте (50 мл) по каплям в течение 3 ч добавили в раствор диметилтиено[3,2-b]пиридин-5,6-дикарбоксилата (26,3 г, 0,104 моль), содержащего ацетат натрия (17,2 г, 0,2 моль), в уксусной кислоте (300 мл) при температуре 85^оС. Дополнительное количество раствора ацетата натрия (18 г) и брома (20 г) в уксусной кислоте (50 мл) добавили в течение 1 ч, смесь перемешивали при температуре 85^оС в течение ночи. В смесь в один прием добавили бром (10 г) и затем оставили смесь на 4 ч. Смесь охладили, обработали водным бисульфитом натрия, разбавили этилацетатом и сконцентрировали. Продукт реакции разделили на водный и метиленхлоридный слои и органический слой промыли водным хлористым натрием и отогнали растворитель. Остаток промыли пpостым диэтиловым эфиром и получили 25 г сырого продукта, т.пл. 165-168^оС. После рекристаллизации из метанола получили диметил-3-бромтиено[3,2-b]пиридин-5,6-дикарбоксилат в виде игл, т.пл. 168-169оС.

П р и м е р 5. Получение тиено[3,2-b]пиридин-5,6-дикарбоновой кислоты.

Диметилтиено[3,2-b] пиридин-5,6-дикарбоксилат (3,75 г, 0,0149 моль) добавили в раствор гидроокиси натрия (1,8 г, 0,045 моль) в воде (20 мл) и нагревали смесь пир температуре 60^оС в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавили водой, охладили ледяной бане и подкислили, добавив концентрированную соляную кислоту. Выпавшую в осадок тиено[3,2-b]пиридин-5,6-дикарбоновую кислоту отфильтровали, обезвоживали в течение ночи и получили 3,1 г (93%) продукта с т.п. > 380^оС. Т.пл.оС H H >380 H Cl не брали H Br >380 H I H F H CN H OCH₃ H NO₂ H N(CH₃)₂ CH3 H H CH₃ CH3 CH₃ H OCHF₂ H SCH₃ H SO₂N(CH₃ )₂ C6H5 H -(CH₂)₃- -(CH₂)₄- -(CH)₄- Cl Cl H C₆H₅ C₆H₅ H H OC₆H₅ CF₃ H C₂H₅ H H C₂H₅ H SC₆H₅ H CF₃ H CHO H CH₂Cl Используя указанную процедуру и соответствующим образом замещенные сложные эфиры двухосновных тиено[3,2-b]пиридин-5,6-дикарбоновых кислот, получили следующие соединения: П р и м е р 6. Получение ангидрида 3-хлортиено[3,2-b] пиридин-5,6-дикарбоновой кислоты.

3-Хлортиено [3,2-b] пиридин-5,6-дикарбоновую кислоту (1,45 г) нагревали от 85 до 90^оС в течение 30 мин и затем от 90 до 102^оС в течение 30 мин в уксусном ангидриде (7 мл). Смесь охладили, твердые частицы отфильтровали, промыли простым диэтиловым эфиром и получили 1,2 г ангидрида 3-хлортиено[3,2-b] пиридин-5,6-дикарбоновой кислоты. Спектр ПМР соответствует структурной формуле.

Используя указанную процедуру и исходя из подходящих пиридин-5,6-дикарбоновых кислот, получили следующие соединения: / T.пл./С H H 266-267 H Cl Твердое ве- щество т. е. не получили H Br >380 Cl H Cl Cl H NO₂ CH₃ H H N(CH₃)₂ H SCH₃ H JCH₃ H CH₃ H F H I CH₃ CH₃ H CN H OCHF₂ H SO₂N(CH₃)₂ -(CH₂)₃- -(CH₂)₄- -(CH)₄- H C₆H₅ C₆H₅ H H ОC₆H₅ CF₃ H C₂H₅ H H C₂H₅ H SC₆H₅ H CF₃ H CHO H CH₂Cl П р и м е р 7. Получение 5-(1-карбамоил-1,2-диметилпропил)-3-хлортиено[3,2-b]пи- ридин-6-карбоновой кислоты.

2-Амино-2,3-диметилбутирамид (0,71 г) в один прием добавили в перемешиваемый раствор ангидрида 3-хлортиено[3,2-b]пиридин-5,6-дикарбоновой кислоты (1,2 г) в ТГФ (1,0 мл). Через 5 мин ледяную баню удалили, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 28 ч. Затем добавили ТГФ (5 мл), смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч и затем отставили на ночь. Охлажденную смесь профильтровали и собранные твердые частицы промыли простым диэтиловым эфиром, получив 1,4 г требуемой 5-[(1-карбамоил-1,2-диметилпропил)карбамоил] -3- хлортиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты.

По описанной методике, используя вместо ангидрида 3-хлортиено[3,2-b]пиридин-5,6-дикарбоновой кислоты соответствующие ангидриды пиридин-5,6-дикар- боновых кислот и подходящие аминоамиды, получили следующие соединения: Т.пл.^оС H H CH₃ i-C₃H₇ H Cl CH₃ i-C₃H₇ не чистый Cl H CH₃ i-C₃H₇ Cl Cl CH₃ i-C₃H₇ H Br CH₃ i-C₃H₇ H CN₃ CH₃ i-C₃H₇ H NO₂ CH₃ i-C₃H₇ H N(CH₃)₂ CH₃ i-C₃H₇ H SCH₃ CH₃ i-C₃H₇ H OCH₃ CH₃ i-C₃H₇ CH₃ H CH₃ i-C₃H₇ H H CH₃ C₃H₇ H H CH₃ C₂H₅ H OCHF₂ CH₃ i-C₃H₇ CH₃ CH₃ CH₃ i-C₃H₇ H CN CH₃ i-C₃H₇ H F CH₃ i-C₃H₇ H I CH₃ i-C₃H₇ H SO₂N(CH₃)₂ CH₃ i-C₃H₇ C₆H₅ H CH₃ i-C₃H₇ -(CH₂)₃- CH₃ i-C₃H₇ -(CH₂)₄- CH₃ i-C₃H₇ -(CH)₄- CH₃ i-C₃H₇ H C₆H₅ CH₃ i-C₃H₇ C₂H₅ H CH₃ i-C₃H₇ H OC₆H₅ CH₃ i-C₃H₇ H CH₂Cl CH₃ i-C₃H₇ CF₃ H CH₃ i-C₃H₇ H C₂H₅ CH₃ i-C₃H₇ H CHO CH₃ i-C₃H₇ H CF₃ CH₃ i-C₃H₇ H SC₆H₅ CH₃ i-C₃H₇ П р и м е р 8. Получение 5-(5-изопропил-5-метил-4-оксо-2-имидазолин-2-ил)- тиено [3,2-b] пиридин-6-карбоновой кислоты.

Тиено [3,2-b] пиридин-5,6-дикарбоновую кислоту (2,5 г, 0,011 моль) медленно нагревали до температуры 85^оС в течение 1 ч с уксусным ангидридом (25 мл), затем охладили, профильтровали, промыли простым диэтиловым эфиром и получили ангидрид в виде твердого вещества с т.пл. 266-267^оС. Смесь ангидрида и 2-амино-2,3-диметилбутирамида (2,6 г, 0,02 моль) в ТГФ (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч, затем охладили и разбавили ТГФ (50 мл). Твердую 5-[(1-карбамоил-1,2-диметилпропил)карбамоил]тиено [3,2-b] пиридин-6-карбоновую кислоту отфильтровали, промыли простым диэтиловым эфиром и обезводили. Указанное твердое вещество смешали с безводным (60 мл) раствором гидроокиси натрия (6 г, 0,05 моль) и нагревали при температуре 85^оС в течение 2,5 ч и затем оставили при комнатной температуре на ночь. Смесь охладили в ледяной бане и подкислили до рН 3 концентрированной соляной кислотой. Твердое вещество (3 г) отфильтровали и обезводили. После кристаллизации из этилацетата получили 5-(5-изопропил-5-метил-4-оксо-2-имидазолин-2-ил)тиено[3,2-b] пиридин-6-карбоновую кислоту, т.пл. 242-244^оС, выход 46% По указанной методике, используя вместо тиено[3,2-b] пиридин-5,6-дикарбоновой кислоты соответствующую пиридин-5,6-дикарбоновую кислоту, получили следующие соединения: H H 242-244 H Cl 238-239 H Br 226-227 Cl H 247-248 Cl Cl H CH₃ CH₃ H