Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе

Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Использование: в качестве антогонистов лейкотриена. Сущность изобретения: продукт: производные алкенкарбоновой кислоты I:C₆ H₅-0- (CH₂)₄-O-C₆ H₄-CH₂-CH= CHCH(S-C₆H₄-COOR₂)-(CH₂)-COOR₁, где: R₁ и R₂ - одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами или бензил; промежуточные для получения соединений I, фармкомпозиция на основе соединнений I и способы получения соединений I. 6 с.и 5 з.п. ф-лы

Изобретение относится к новым карбоновым кислотам и их производным, обладающим ценными свойствами, в частности к производным алкенкарбоновой кислоты общей формулы (I) где R₁ и R₂ одинаковы или различны и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или бензил, смесям их изомеров или их индивидуальным изомерам и солям.

Предлагаемые вещества представляют собой высокоэффективные антагонисты лейкотриена.

В том случае, если предлагаемые соединения содержат кислотную функцию (R₁ и R₂ означают водород), то они могут находиться в виде своих солей, в частности с органическими или неорганическими основаниями.

В изобретении предпочтительны физиологически переносимые соли, например соли, образующиеся взаимодействием с гидроокислами аммония и щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонатами и бикарбонатами щелочных и щелочно-земельных металлов, а также соли, образующиеся взаимодействием с алифатическими и ароматическими аминами, алифатическими диаминами и оксиалкиламинами. Для получения таких солей используют, например, следующие основания: гидроокислы аммония, натрия или калия, карбонат или бикарбонат натрия или калия, гидроокись кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, триэтиламин, циклогексиламин и этаноламин.

Особенно предпочтительными являются калиевые и натриевые соли предлагаемых соединений. Однако, изобретением охватываются и другие соли, не используемые в фармацевтических целях, так как они могут быть полезными для идентификации, характеризации или очистки целевых продуктов.

Так как соединения согласно изобретению содержат двойную связь, они могут находиться в двух стереоизомерных формах, которые у двойной связи могут находиться в виде Е-формы или Z-формы.

Кроме того, соединения согласно изобретению содержат асимметрический атом углерода у атома углерода основной цепи, с которым связана содержащая серу боковая цепь, что приводит к R- и S-изомерам или их рацемическим смесям. Изобретение относится к индивидуальным изомерам и к их смесям.

Изомеры можно выделять из рацемических смесей с помощью известных методов, например, путем получения диастереомеров с последующим выделением энантиомеров.

Кроме того, энантиомерно чистые целевые продукты можно получать из энантиомерно чистого сырья. Альтернативно их можно получать путем взаимодействия ахирального промежуточного соединения с хиральным реагентом, в результате чего получают хиральный продукт с высокой оптической чистотой.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются те соединения, где R₁ и R₂ одинаковы или различны и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, в случае необходимости, в виде изомеров или их солей.

Особенно предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются те соединения, где R₁ и R₂ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил.

Самыми предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются те соединения, где R₁ и R₂ означают водород, и их калиевые и натриевые соли.

Предлагаемые сложные эфиры являются не только активными веществами, представляющими особый интерес, но и важными промежуточными соединениями для получения кислоты и солей.

Другим объектом изобретения является способ получения замещенных производных алкенкарбоновой кислоты общей формулы (I) где R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, который заключается в том, что А) альдегиды общей формулы H (II) где R₁' и R₂' одинаковы или различны и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или бензил, подвергают взаимодействию с фосфорными соединениями общей формулы (III) где А означает группу формулы (R₃)₃ V, R₄ или OR₄ где R₃ и R₄ одинаковы или различны и означают фенил или алкил с 1-6 атомами углерода, V означает анион галогена или тозилата, в среде инертного растворителя и в присутствии оснований; Б) производные оксиалкенкарбоновой кислоты общей формулы (IV) где R₁' имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с дисульфидами общей формулы ROOCS-SCOOR (V) где R₂' имеет вышеуказанное значение, в среде инертного растворителя и в присутствии восстанавливающего агента.

Получаемый согласно А) или Б) продукт в случае получения кислоты подвергают частичному или полному гидролизу и целевой продукт выделяют в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров или в виде соли.

Предлагаемый способ можно описать следующими уравнениями: Вариант А.

O_(CH₂)₄_O Вариант Б.

Вариант А.

В качестве аниона галогенида предпочтительно используют хлориды, бромиды или иодиды.

Пригодными инертными растворителями при осуществлении варианта А предлагаемого способа являются известные органические растворители, которые не изменяются в условиях реакции. Предпочтительно берут простые эфиры например простой диэтиловый эфир, простой бутилметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликолдиметиловый эфир или простой диэтиленгликолдиметиловый эфир, или углеводороды, например бензол, толуол, ксилен или нефтяные фракции, или амиды, например, диметилформамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты, или 1,3-диметил-имидазолидин-2-он, 1,3-диметил-тетрагидро-пиридимин- 2-он или диметилсуль- фоксид. Возможно также использование смесей указанных растворителей.

Пригодными основаниями являются известные основные соединения для осуществления основных реакций, например гидриды щелочных металлов, например гидрид натрия или калия, или алкоголяты щелочных металлов, например метилат натрия, этилат натрия, метилат калия, этилат калия или треб.бутилат калия, или амиды, например амид натрия или диизопропиламид лития, или литийорганические соединения, например фениллитий, бутиллитий или метиллитий, или гексаметилдисилазан натрия или калия.

Выбор растворителя или основания зависит от стабильности, чувствительности к гидролизу или СН-кислотности соответствующего фосфорного соединения. Особенно предпочтительно в качестве растворителя используют простые эфиры, например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диоксан, в сочетании с со-растворителем, например, диметилформамидом или 1,3-диметилтетрагидропиридимин-2-оном или 1,3-диметилимидазолид- 2-оном. В качестве основания особенно предпочтительно используют алкоголяты щелочного металла, например трет. бутилат калия, или литийорганические соединения, например фениллитий или бутиллитий, или гидрид натрия.

Взаимодействие обычно осуществляют при (-80)-(+70)^оС, предпочтительно (-80)-(+20)^оС, при атмосферном давлении, или при повышенном или пониженном давлении, например 0,5-5 бар. Обычно взаимодействие осуществляют при атмосферном давлении.

При осуществлении взаимодействия фосфорные соединения обычно используют в количестве 1-2 моль, предпочтительно в мольных количествах, на моль альдегида. Основание обычно используют в количестве 1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль, на моль фосфорного соединения.

Вариант А предлагаемого способа можно осуществлять, например путем добавления основания, а затем альдегида, в случае необходимости, в среде пригодного растворителя, к фосфорным соединениям, растворенным или суспендированным в пригодном растворителе, и, в случае необходимости, нагревания смеси. Дополнительную обработку осуществляют известным образом путем экстрагирования, хроматографии и/или кристаллизации.

При осуществлении варианта А предлагаемого способа также возможно использование вместо фосфониевых солей пригодных фосфоранов, которые получают предварительным взаимодействием пригодной фосфониевой соли с основанием, осуществляемым в отдельном или же в том же сосуде, что является более выгодным вариантом.

Вариант Б.

Соединения общей формулы (I) можно получать с использованием в качестве сырья соединений общей формулы (IV), а именно путем взаимодействия последних с дисульфидами формулы (V) в среде инертного растворителя и для высвобождения нуклеофильного серного соединения в присутствии триалкилфосфина. Осуществление взаимодействия в присутствии пригодного основания далее способствует нуклеофильному замещению. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при (-20)-35^оС, особенно предпочтительно при 0-5^оС. Предпочтительными основаниями являются третичные амины, причем особенно предпочтительным является пиридин. Предпочтительными триалкилфосфинами являются трифенилфосфин или трибутилфосфин, причем последний реагент особенно предпочитают. Пригодными растворителями являются пиридин, бензол, тетрагидрофуран и ацетонитрил, причем особенно предпочтительными являются ацетонитрил и пиридин. Дисульфид и триалкилфосфин используют в эквимолярных соотношениях, предпочтительно в соотношении к спирту формулы (IV), равном 2:1. Особенно предпочтительно используют избыток основания в мольном соотношении 5:1. Данный процесс осуществляется стереоспецифически с инверсией хирального центра.

Карбоновую кислоту согласно изобретению (R₁ и R₂ означают водород) получают путем гидролиза соответствующего сложного эфира, осуществляемого известными приемами. Гидролиз обычно осуществляется путем обработки сложных эфиров известными основаниями в среде инертных растворителей, причем обычно сперва образуются соли карбоновой кислоты, которые затем путем обработки кислотой можно переводить, чаще всего на второй стадии, в свободную карбоновую кислоту формулы (I).

Для осуществления гидролиза можно использовать известные основания, предпочтительно гидроокиси щелочных или щелочно-земельных металлов, например гидроокись лития, натрия, калия или бария, или карбонаты щелочного металла, например карбонат натрия или калия или бикарбонат натрия, или алкоголяты щелочных металлов, например этилат натрия, метилат натрия, метилат калия, этилат калия или трет. бутилат калия. При этом особенно предпочтительными являются гидроокись натрия, гидроокись калия или гидроокись лития.

Пригодными растворителями для гидролиза являются вода или органические растворители, которые обычно используют для осуществления гидролиза. К ним относятся спирты например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, или простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, или диметилформамид или диметилсульфоксид. Предпочтительно используют простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан. Также возможно использовать смеси указанных растворителей.

Гидролиз обычно осуществляют при 0-(+80)^оС, предпочтительно (+10)-(+60)^оС, при атмосферном давлении, однако, возможно осуществлять его при пониженном или повышенном давлении, например 0,5-5 бар.

При осуществлении гидролиза основание обычно используют в количестве 2-6 моль, предпочтительно 2-3 моль, на моль сложного диэтилового эфира.

Фосфорные соединения общей формулы (III) известны. Их можно получать, например, способом, описанным в патенте Великобритании N 2218416.

Альдегиды общей формулы (II) являются новыми. Их можно получать путем взаимодействия сульфенилхлорида общей формулы (VI) где R₂' имеет вышеуказанное значение, с соединением общей формулы R₅O-CH= CH-(CH₂)₂-COOR₁' (VII) где R₁' имеет вышеуказанное значение, R₅ означает алкил с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил или этил, или триметилсилил или трет.бутилдиметилсилил, в среде инертного растворителя и, в случае необходимости, в присутствии основания.

Пригодными растворителями являются углеводороды например бензол или толуол, простые эфиры, например простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или хлорированные углеводороды, например метиленхлорид или хлороформ, или смеси указанных растворителей. Предпочтительно используют хлорированные углеводороды, например метиленхлорид.

Получение можно осуществлять в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропиламина или пиридина, или карбоната натрия или калия.

Сульфенилхлорид формулы (VI) получают in situ путем взаимодействия соответствующего толуола с сульфурилхлоридом при (-78)-(+20)^оС, предпочтительно (-78)-(-20)^оС, при атмосферном давлении, однако, его можно осуществлять при пониженном или повышенном давлении.

Получение альдегидов можно описать следующим уравнением: H₃CO COOCH₃ Так как соединения общей формулы (I) имеют хиральный центр и поэтому имеются в виде своих изомеров, чистые энантиомеры можно получать путем стереоспецифической трансформации соответствующих промежуточных хиральных соединений.

В качестве пригодного промежуточного хирального соединения используют предпочтительно (Z)-(4R)-гидроксил формулы O_(CH₂)₄_O где R₁' имеет вышеуказанное для радикала R₁ значение за исключением водорода.

Изомеры формулы (IVa) являются новыми, и их можно получать реакциями, описываемыми с помощью следующих уравнений: X Реакция А + XCHA X HCH (CH₂)₂COOH __ IVa Реакция Б ⁺ XCH XCH XCH XCH XCH XCH XCH Tos п-толилсульфонил, ТНР тетрагидропиранил.

Реакция B H₂CCH-OCH X-CC-H + Y-(CHCOOR X__ CH₂__CC(CH₂)₂COOR X__ CH₂__CC)₂COOR IVa Y=галоген ___OR, предп. __OCH₂CH₂COOAlk Условия реакции А.

На первой стадии (А1) осуществляют реакцию пригодного фосфорного соединения формулы (III), предпочтительно пригодного бромида трифенилфосфония, с соединением формулы (VI) в присутствии основания, например бутиллития, в среде инертного растворителя, например углеводорода или другого, предпочтительно тетрагидрофурана или гексана, при (-20)-(+30)^оС, предпочтительно (-10)-(+10)^оС, в результате чего получают фуранон формулы (VII). На второй стадии (А2) фуранон формулы (VII) можно подвергать гидролизу с получением соединения общей формулы (IVб).

Стадию А2 осуществляют путем обработки гидроокисью щелочного металла, предпочтительно в среде смеси воды и смешивающегося с ней органического растворителя. Данную стадию можно осуществлять при (-20)- +100^оС, предпочтительно при +20^оС. Для получения соединений формулы (I) используют соединение формулы (IVб), в котором R₁ не означает водород. Такие соединения получают путем смешивания кислоты с неорганическим основанием и летучим низшим алкилгалогенидом в среде инертного растворителя. В качестве основания берут карбонат калия, а в качестве алкилгалогенида метилиодид и этилбромид. Их смешивают в мольном соотношении 1:2:5. Растворителем является диметилформамид, температура реакционной смеси предпочтительно составляет (+30)-(+40)^оС.

Соединения формулы (I) можно получать непосредственно из соединений формулы (VII), а именно путем их взаимодействия с анионом 4-меркаптобензойной кислоты, предпочтительно с тиолатом натрия. Последний получают путем обработки тиола натриевым и кислотным компонентами в среде пригодного растворителя при повышенной температуре. В качестве растворителя используют диметилформамид при 120^оС. Реагенты смешивают в эквимолярных количествах. Во время данной реакций происходит стереохимическая инверсия у хирального центра.

Условия реакции Б.

На первой стадии (Б1) фосфониевое соединение формулы (III), предпочтительно пригодную фосфониевую соль в присутствии основания, например бутиллития, в среде инертного растворителя, например углеводорода или простых эфиров или их смеси, например диоксана или тетрагидрофурана, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы (VIII), причем температуру держат в пределах (-78)-(+20)^оС, предпочтительно (-40)-0^оС, в результате чего получают циклический ацеталь формулы (IX). На второй стадии (Б2) ацеталь формулы (IX) подвергают гидролизу в среде растворителя, например спирта, например метанола или этанола, или воды или диоксана, или их смеси, предпочтительно в среде метанола, в присутствии кислоты, например обычно используемой неорганической или органической кислоты, предпочтительно в присутствии уксусной кислоты, при 0-(+120)^оС, предпочтительно (+20)-(+80)^оС, в результате чего получают диол формулы (Х).

На третьей стадии (БЗ) первичную гидроксильную группу диола формулы (Х) известным образом защищают тозилом. Предпочтительно тозильную группу вводят в диол формулы (Х) путем взаимодействия с хлорангидридом п-толуолсульфокислоты в среде инертного растворителя, например галогенированного углеводорода, например метиленхлорида или пиридина, предпочтительно пиридина, при (-20)-(+60)^оС, предпочтительно 0-(+20)^оС. Получают соединение формулы (XI), которое на четвертой стадии у второй гидроксильной группы защищают путем с дигидропираном, в случае необходимости, в присутствии кислоты, например толуолсульфокислоты или уксусной кислоты, в среде инертных растворителей, например углеводородов, простых эфиров или галогенированных углеводородов, предпочтительно метиленхлорида или хлороформа, при (-20)- +60^оС, предпочтительно при 0-(+40)^оС, в результате чего получают соединение формулы (XII).

На пятой стадии (Б5) путем взаимодействия соединения формулы (XII) с иодидом натрия или калия в среде инертного растворителя, например ацетона, при 0-(+100)^оС, предпочтительно (+20)-(+80)^оС, тозильную группу заменяют иодом, в результате чего получают соединение формулы (XIII), которое на шестой стадии (Б6) в присутствии основания, например гидрида металла или бутиллитий, предпочтительно гидрида натрия, в среде инертного растворителя, например углеводородов, простых эфиров или диметилсульфоксида, предпочтительно диметилсульфоксида, при 0-(+150)^оС, предпочтительно (+20^о)-(+120)^оС, подвергают взаимодействию с малонатом формулы (XIV), в результате чего получают сложный диэфир формулы (XV), который на седьмой стадии (Б7) путем взаимодействия с хлоридом лития в среде диметилсульфоксида переводят в соединение формулы (XVI), с которого на последней стадии (Б8) снимают защитную группу путем гидролиза пригодной органической кислотой, например уксусной кислотой, в среде растворителя, например воды, спирта, например метанола или этанола, и уксусной кислоты, или их смеси, при (+20)-(+80)^оС, предпочтительно (+20)-(+60)^оС, в результате чего получают гидроксильное соединение формулы (IVб).

Условия реакции В.

На первой стадии (В1), представляющей собой реакцию Гриньяра, метоксиаллен формулы (XVII) подвергают взаимодействию с бромидом формулы (XVIII) в присутствии магния в среде простого эфира, например тетрагидрофурана. Получают пропин формулы (IX), который на второй стадии (В2) подвергают взаимодействию с производным янтарной кислоты формулы (ХХ) в среде инертного растворителя, например простого эфира или галогенированного углеводорода, предпочтительно тетрагидрофурана, в присутствии основания, например бутиллития, в случае необходимости, с добавлением соли металла, например хлорида цинка или бромида меди, при (-78)-(+40)^оС, предпочтительно (-40)-(+20)^оС. При этом получают соединение формулы (XXI), которое на третьей стадии (В3) в среде инертного растворителя, например тетрагидрофурана, восстанавливают до гидроксильного соединения (XXII). На четвертой стадии (В4) тройная связь соединения (XXII) стереоселективно восстанавливается до (Z)-двойной связи с получением спиртового соединения (IVa). Восстановление осуществляют путем каталитического гидрирования с использованием катализатора типа Линдлар в среде инертного растворителя, например этилацетата.

Хиральный альдегид формулы (VI) известен. Его можно получать известными методами из легко доступного хирального сырья (У.Равид, Р.М.Сильверстайн и Л. Р.Смит, Tetrahedron, N 34, с. 1449, 1978, Ц.Эгучи и А.Какута, Bull. Chem. Jap. N 47, с. 1704, 1974; Р.Э.Дулиттль, Дж.Дж.Тумлинсон, А.Т.Прово и Р.Р. Хит, J. Chem. Ecology, N 6, с. 473, 1980).

В качестве хирального сырья для получения альдегида формулы (VI) используют D-(или L-) глутаминовую кислоту.

Альдегид формулы (VIII) известен или его можно получать путем известных методов (М.Грауерт и др. Liebigs Ann. Chem. N 98, с. 552, 1986).

Предлагаемые соединения обладают фармакологической активностью, они являются антагонистами лейкотриена. По сравнению с известными антагонистами лейкотриена они имеют лучшие свойства [1 и 2] Таким образом, предлагаемые соединения используют в терапевтических целях, для лечения болезней, связанных с лейкотриенами. К таким болезням относятся аллергические реакции легочной системы, в которых по имеющимся сведениям лейкотриены являются медиаторами бронхоспазма, например при аллергических заболеваниях легких, например приобретенной бронхиальной астме или промышленной астме, и при других воспалительных болезнях, например аллергических заболеваниях кожи, псориазе, повышенной чувствительности к определенным веществам, бронхите. Кроме того, предлагаемые соединения пригодны для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например шока и ишемических заболеваний сердца, например инфаркта миокарда, церебро-сосудистых заболеваний, а также почечных болезней.

Для выявления фармакологических свойств способность новых соединений по связыванию с рецепторами оценивают путем определения их способности к замене связывания [³H-LTD₄] к мембране легких морской свинки.

Метод осуществления опыта.

Повышающиеся количества (10^-8-10^-5 моль) соединений общей формулы (I) инкубируют вместе с 0,8 нмоль ³H-LTD₄ и мембранами легких морской свинки (100-150 мкг белка) при 20^оС в течение 15 мин в буфере, состоящем из 10 ммоль L-цистеина и 1% полипептидов в 50 ммоль Трис HCl при рН 7,4. Инкубирование прекращают путем добавления ледяного Трис HCl (рН 7,4) и быстро фильтруют через фильтры марки Whatman GF/C, которые дважды промывают ледяным буфером. Все данные трехкратно проверяют.

Данные по связыванию с каждым фильтром (в распадах в минуту) определяют путем спектрометрии жидкостной сцинтилляции. Данные по связыванию в присутствии исследуемого соединения для каждой концентрации сравнивают с данными по связыванию в отсутствии исследуемого соединения и с данными по связыванию в присутствии 2 мкм LTD₄. Затем путем нелинейной регрессии подсчитывают кривую по замену мест связывания, в результате чего получают ту концентрацию, при которой было подавлено 50% заменяемых мест связывания (КТ₅₀). С помощью формулы Ченг и Присофф полученные данные преобразовывают в отрицательный логарифм способности исследуемого соединения к связыванию с рецептором (pKi).

pKi Log При этом 0,8 нмоль является константой диссоциации для ³Н-LTD₄ в данных условиях, [³H-LTD₄] является точной концентрацией (в нмоль), используемой в данном опыте (также определено путем подсчета с помощью сцинтилляции).

Соединение примера 3 проявляет следующую активность: pKi [³H-LTD₄] 7,5 Изобретение также относится к фармацевтическим средствам, содержащим одно или несколько соединений общей формулы (I), или которые состоят из одного или несколько активных соединений формулы (I), а также содержат инертные, нетоксичные, фармацевтически переносимые вспомогатели и наполнители, и к способу получения этих средств.

Активные соединения формулы (I) обычно имеются в таких средствах в концентрации 0,1-99,5% предпочтительно 0,5-95% от веса общей смеси.

Кроме активных соединений формулы (I) фармацевтические средства могут содержать и другие фармацевтически активные соединения.

Эти фармацевтические средства можно получать известными методами, например, с применением вспомогательных веществ или носителей.

Для достижения желаемого результата выгодно давать активное(ые) вещество(а) формулы (I) в общем количестве примерно 0,03-30 мкг/кг, предпочтительно примерно до 5 мг на 1 кг веса пациента в течение 24 ч, в случае необходимости, в виде несколько отдельных доз.

Отдельная доза содержит активное(ые) вещество(а) предпочтительно в количестве 0,01-10 мг, особенно предпочтительно 0,1-1,0 мг на 1 кг веса тела. Однако, в некоторых случаях может быть выгодным отступать от указанных доз в зависимости от вида и веса пациента, от индивидуального поведения относительно лекарственного средства, вида и степени болезни, вида средства и дачи и момента или промежутков дачи средства.

П р и м е р 1 (Способ А).

1а) Сложный метиловый эфир 5-метоксипент-4-енкарбоновой кислоты.

Н₃СО-СН=СН-(СН₂)₂-СООСН₃ 34,3 г (0,1 моль) хлорида метоксиметилтрифенилфосфония суспендируют в 100 мл сухого тетрагидрофурана и в атмосфере аргона охлаждают до -78^оС. Добавляют 75 мл (0,1 моль) раствора н-бутиллития в гексане и раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. После охлаждения до -78^оС добавляют 12,1 г (0,0105 моль) сложного метилового эфира 4-оксобутановой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем выливают в воду и дважды экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и сгущают в вакууме. Полученный продукт подвергают хроматографии на наполненной 250 г силикагелем колонке с использованием в качестве элюента 1 л смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1, в результате чего получают светло-желтую жидкость, содержащую и простые (Z)-енольные эфиры, и простые (Е)-енольные эфиры.

Выход: 9,2 г (64% теории).

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц), 2,3 [4] с 3,42 (основной след), 3,50 (небольшой след) [3] с, 3,6 [3] с, 4,0-5,0 [1] м, 5,4-7,0 [1] м.

1б) Сложный метиловый эфир 4-(4-метоксикарбонилфенилтио)-5- оксопентанкарбоновой кислоты.

4,6 г (13,8 ммоль) дисульфида 4,4'-бискарбометоксидифенила растворяют в 100 мл сухого дихлорметана и в атмосфере аргона охлаждают до -78^оС. Добавляют 1,1 мл (13,8 ммоль) сульфурилхлорида и раствор оставляют нагреваться до -10^оС, затем опять охлаждают до -78^оС. Добавляют 3,96 г (27,6 ммоль) сложного метилового эфира 5-метоксипент-4-енкарбоновой кислоты. После нагревания до комнатной температуры раствор выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и сгущают, в результате чего получают оранжевое масло, которое растворяют в смеси простого эфира и петролейного эфира. Оставляют стоять при -20^оС в течение ночи, причем осаждается дисульфид в виде кристаллов, которые выделяют путем фильтрации. Фильтрат подвергают хроматографии на 200 г силикагеля (элюент:смесь простого и петролейного эфира в соотношении 1:2), причем выходит сперва дисульфид, а затем целевой альдегид в виде желтого масла.

Выход: 3,9 г (47% теории).

Значение R_f 0,40 (простой эфир).

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц): 2,15 [2] дт, J 1 Гц, 2,50 [2] т, J 6 Гц, 3,35 [1] д, J 3 Гц, 3,60 [3] c, 7,25 [2] д, J 8 Гц, 9,32 [1] д, J 3 Гц.

1в) Сложный метиловый эфир 4-(4-метоксикарбонилфенилтио)-7-(4-[4- феноксибутокси]фенил-гепт-5(Z)-енкарбоновой кислоты 20,6 г (33,6 ммоль) бромида 2-(4-[4-феноксибутокси]фенил) этилтрифенилфосфония суспендируют в 150 мл сухого тетрагидрофурана и в атмосфере аргона добавляют 21 мл (33,6 ммоль) н-бутиллития в гексане. Перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем охлаждают до -78^оС. Добавляют 9,1 г (30,7 ммоль) сложного метилового эфира 4-(4- метоксикарбонилфенилтио)-5-оксопентанкарбоновой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор нагревают до комнатной температуры, затем выливают в воду и дважды экстрагируют простым эфиром.

Эфирные экстракты промывают насыщенным хлоридом натрия, затем сушат и сгущают в вакууме, в результате чего получают коричневое масло. Полученный продукт подвергают флеш-хроматографии на 200 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1, причем получают 10,4 г сырого продукта.

В результате кристаллизации из смеси этилацетата и гексана получают 2,97 г игольков с точкой плавления 63-64^оС. Остаток подвергают жидкостной хроматографии при среднем давлении на 300 г силикагеля (элюент:простой эфир и гексан в соотношении 15:85). В результате повторной кристаллизации очищенного продукта получают еще 3,34 г целевого продукта с точкой плавления 62-63^оС.

Выход: 37,5% теории.

Значение R_f: 0,16 (смесь простого эфира и гексана в соотношении 1:2).

Условия жидкостной хроматографии под давлением: время пребывания 12, 30 мин, материал Lichrosorb RP-18 величиной зерен 7 мкм, слои 25 х 4 мм, элюент: смесь ацетонитрила и воды в соотношении 90:10, подаваемая в количестве 1 мл/мин, 280 нм.

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц): 1,8-2,2 [6] м, 2,46 [2] т, J 7 Гц, 3,17 [2] д, J 7 Гц, 3,61 [3] c, 3,62 [1] т, J 5 Гц, 3,85 [3] c, 3,9-4,1 [4] м, 5,1-5,7 [2] м, 6,6-7,0 [7] м, 7,1-7,3 [2] м, 7,35 [2] д, J 8 Гц, 7,85 [2] д, J 8 Гц.

1г) 4-(4-метоксикарбонилфенилтио)-7-(4[4-феноксибутокси] фенил) гепт-5(Z)-енкарбоновая кислота CH₂__CH=CCH₂)₂__COOH 2,97 г (5,4 ммоль) сложного метилового эфира 4-(4-метоксикарбонилфенилтио)-7-(4-[4-феноксибутокси] фенил) гепт-5(Z)-енкарбоновой кислоты растворяют в 60 мл тетрагидрофурана и вместе с 5,0 г (0,2 моль) гидроокиси лития в 30 мл воды в атмосфере аргона размешивают в течение 64 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме и водный раствор подкисляют добавлением 1 М соляной кислоты. Полученный белый осадок собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат в вакууме в течение ночи, в результате чего получают 2,61 г белого порошка с точкой плавления 151-153^оС.

Выход: 92,6% теории.

УФ-спектр (метанол): _макс 278,9 нм, 8800.

Условия жидкостной хроматографии под давлением: время пребывания 3,92 мин, материал Lichrosorb RP-18 величиной зерен 7 мкм, слои 25 х 4 мм, элюент: смесь ацетонитрила, воды и уксусной кислоты в соотношении 90:10:0,1, добавлением аммония доведенная до значения рН 5,6 и подаваемая в количестве 1,0 мл/мин, 280 нм.

ЯМР (CDCl₃/CD₃OD, 60 МГц): 1,8-2,1 [6] м, 2,35 [2] т, J 6 Гц, 2,47 [2] т, J 6 Гц, 3,1 [2] д, J 7 Гц, 3,8-4,1 [5] м, 5,1-5,7 [ м, 6,6-7,0 [7] м, 7,1-7,3 [2] м, 7,36 [2] д, 7,85 [2] д, J 8 Гц.

П р и м е р 2 (Вариант Б).

2а) (R)- -бутиролактон- -карбоновая кислота HO₂C Данную кислоту получают из R-глутаминовой кислоты известным из литературы методом. Соединение получают в виде твердого вещества с точкой плавления 65-67^оС.

[ ]_D 13^о (из этанола; с 1).

ЯМР (d6-ацетон, 60 МГц): 2,1-2,9 [4] м, 4,9-5,2 [1] м, 9,85 [1] c.

2б) Хлорангидрид R- --бутиролактон- -карбоновой кислоты ClOC (R)- -бутиролактон- -карбоновую кислоту обрабатывают или оксалилхлоридом или тионилхлоридом, а именно известным методом, в результате чего получают соответствующий хлорангидрид кислоты в виде бесцветной жидкости с точкой кипения 106-109^оС (при 0,85 мбар).

[ ]_D 55^о (из бензола, с 1).

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц): 2,2-3,2 [4] м, 5,1-5,35 [1] м.

2в) (R)- -бутиролактон- -карбоксиальдегид OHC В результате обработки хлорангидрида (R)- -бутиролактон- -карбоновой кислоты водородом в присутствии катализатора, например палладия на сульфате бария, и в присутствии 1,1,3,3-тетраметилтиомочевины, получают соответствующий альдегид в виде бесцветного масла с точкой кипения 86-89^оС (при 0,4 мбар).

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц): 2,2-2,8 [4] м, 4,75-5,05 [1] м, 9,75 [1] c.

2г) (R)-5-(3-(4-[4-феноксибутокси] фенил)проп-1(Z)-енил)-дигидро- 2(3Н)-фуранон 155 г (0,25 моль) бромида 2-(4-[4-феноксибутокси]фенил) этилтрифенилфосфония растворяют в 1,75 л горячего сухого тетрагидрофурана. Затем охлаждают до 25-30^оС и в атмосфере аргона добавляют 100 мл (0,25 моль) н-бутиллития в гексане. Сразу же охлаждают до 0^оС и добавляют 32 г (0,28 моль) R- -бутиролактон- -карбоксиальдегида в 75 мл сухого тетрагидрофурана. По истечении 15 мин при 0^оС реакционную смесь подают в 500 мл насыщенного хлорида аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают насыщенным хлоридом натрия, отделяют и сушат над сульфатом магния, а затем сгущают в вакууме. Сырой продукт поглощают в 400 мл метанола и дают кристаллизоваться при 0^оС. В результате получают 50,5 г целевого соединения, содержащего примерно 10% Е-изомера, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 74-77^оС.

Выход: 55,2% теори