6-гетероциклические 4-амино-1,3,4,5-тетрагидробенз(c.d) индолы или их фармацевтически приемлемая соль и способ их получения

6-гетероциклические 4-амино-1,3,4,5-тетрагидробенз(c.d) индолы или их фармацевтически приемлемая соль и способ их получения

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических физиологически активных веществ, в частности в способе получения соединений в качестве средств, модифицирующих функцию серотонина. Сущность изобретения: продукт - 6-гетероциклические 4 - амино-1, 3, 4, 5-тетрагидро [cd] индолы в виде рацемата или стериоизомеров ф-лы i, где R¹ - C₁ - C₄ - алкил или циклопропилметил; R² - C₁ - C₄ - алкил, циклопропилметил; R³ - водород или аминозащитная группа; Het - ароматическое пяти-или шестичленное гетероциклическое кольцо с 1 - 3-я, одинаковыми или различными, атомами - серы, кислорода и азота, при условии, что 6-членное кольцо может содержать только углерод и азот, и при условии, что 5-членное кольцо содержит не более одного атома кислорода или серы, но не оба - кислород и серу, или их фармацевтически приемлемые соли. Условия реакции: соединения ф-лы i получают из соединений ф-лы II, либо реакцией соединением ф-лы III, с гидразином, либо удалением аминозащитной группы из соединения ф-лы IV. 5 с. и 5 з. п. ф-лы, 2 табл. Структура соединений I - IV

Это изобретение касается 6-гетероциклических 4-амино-1,3-4,5- тетрагидробенз-(сd)-индолов, их использования в модифицировании функции серотонина у млекопитающих, их фармацевтических композиций и способов их получения.

Flaugh в патенте США N 4576959 (зарегистрирован в 1986 г) раскрыл семейство 6-замещенных 4-диалкиламино-1,3,4,5-тетрагидробенз-(c,d)-индолов, которые описаны как обладающие сродством к рецепторам серотонина мозга.

Leander в патенте США N 4745126 (1988 г.) раскрыл метод лечения больных у человека, применяя производное 4-замещенного 1,3,4,5-тетрагидро-(cd)-индол-6-карбоксамида.

В заявке на европейский патент N 39982 раскрываются некоторые гетероциклически замещенные аминотетралины. Эти соединения описаны как являющиеся агонистами серотонина, частичными агонистами или антагонистами.

Несмотря на достижения науки, как представлено выше, многие млекопитающие, как люди, так и животные, продолжают страдать от заболеваний, которые могут быть излечены или облегчены соединениями, способными модифицировать функцию серотонина в организме. Следовательно, остается налицо потребность в безопасных, более надежных лекарственных средствах, которые могут быть использованы для модифицирования такой функции.

Целью изобретения является получение некоторых 6-гетероциклически замещенных тетрагидробенз-(cd)-индолов, полезных при лечении состояний, требующих модификации функции серотонина в организме.

Изобретение предусматривает соединения формулы I: I где (R¹) водород, С₁-С₄-алкил, С₃-С₄-алкенил, циклопропилметил, арилзамещенный С₁-С₄-алкил, -(СН₂)_nS(C₁-C₄-алкил), -С(О)R⁴, -(CH₂)_nC(O)NR⁵R⁶; R² представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, циклопропилметил или С₃-С₄-алкенил; R³ водород, С₁-С₄-алкил или аминоблокирующую группу; n целое число от единицы до четырех; R⁴ водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил, С₁-С₄-алкокси или фенил; R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород, С₁-С₄-алкил или С₅-С₈-циклоалкил при условии, что, если один из R⁵ или R⁶ является циклоалкилом, то другой является водородом; НЕТ представляет собой ароматическое пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до трех гетероатомов, которые являются одинаковыми или различными, и которые выбраны из группы, включающей серу, кислород и азот при условии, что шестичленное гетероциклическое кольцо может содержать только углерод и азот, и при дальнейшем условии, что пятичленное кольцо может содержать не более одного кислорода или одной серы, но не оба вместе кислород и серу.

Таким образом, изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Дальнейшим осуществлением изобретения является метод индуцирования биологических реакций на рецепторе 5-окситриптамина-1А (5-ОТ_1А) или 5-ОТ_1Д введением соединения формулы I. Другим осуществлением изобретения является способ лечения различных состояний у млекопитающих, которые требуют регулирования функций серотонина введением соединения формулы I.

Последним осуществлением изобретения предусмотрен способ, полезный для получения соединения формулы I.

Использованный в описании термин "алкил" означает прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую указанное число углеродных атомов, например С₁-С₄-алкильные группы представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил; С₁-С₈-алкильные группы включают перечисленные выше алкильные С₁-С₄-группы, а также н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 4-метилпентил, н-гептил, 3-этилпентил, 2-метилгексил, 2,3-диметилпентил, н-октил, 3-пропилгентил, 6-метилгептил, и тому подобные.

Термин "С₃-С₄-алкенил" относится к ненасыщенным алкильным группам с двойной связью, таким как -СН₂СН=СН₂, -СН₂СН₂СН=СН₂, -СН(СН₃)СН=СН₂ и тому подобным.

Термин "арил" означает ароматическую карбоциклическую структуру, имеющую 6-10 углеродных атомов. Примерами таких кольцевых структур являются фенил, нафтил и тому подобные.

Термин "циклоалкил" означает алифатическую карбоциклическую структуру, имеющую указанное число углеродных атомов в кольце, например термин "С₃-С₇-циклоалкил" означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин "арил-(С₁-С₄-алкил)" означает арильную структуру, присоединенную к С₁-С₄-алкильной группе. Примерами таких групп являются бензил, фенилэтил, метилбензил, 3-фенилпропил, -нафтилметил, -нафтилметил, 4-фенилбутил и тому подобные. Аналогично термин "арил-(С₁-С₃-алкил)" означает ароматическую карбоциклическую структуру, присоединенную к С₁-С₃-алкилу.

С₁-С₃-алкильные, арильные, арил-(С₁-С₄-алкильные) группы и арил-(С₁-С₃-алкил) могут быть замещены одной или двумя группами. Типичная арильными и/или алкильными заместителями являются С₁-С₃-алкокси, гало, окси, С₁-С₃-тиоалкил, нитро и тому подобные. Кроме того, арильные, арил-(С₁-С₄-алкильные) и арил-(С₁-С₃-алкильные) группы могут быть также замещены С₁-С₃-алкильной или трифторметильной группой.

По предыдущему термин "С₁-С₃-алкил" означает любой из радикалов: метил, этил, н-пропил и изопропил: термин "С₁-С₃-алкокси" означают любую из метокси-, этокси-, н-пропокси- и изопропоксигрупп; термин "гало" означает любой из атомов фтора, хлора, брома и иода и термин "С₁-С₃-тиоалкил" означает любую из групп метилтио, этилтио, н-пропилтио и изопропилтио.

Примерами замещенного С₁-С₈-алкила являются метоксиметил, трифторметил, 6-хлоргексил, 2-бромпропил, 2-этокси-4-изобутил, 3-оксипентил, метилтиометил и тому подобные.

Примеры замещенного арила включают пара-бромфенил, метаиодофенил, пара-толил, орто-оксифенил, -(4-окси)-натрил, пара-(метилтио)-фенил, мета-трифторметилфенил, 2-хлор-4-метоксифенил, -(5-хлор)-нафтил и тому подобные.

Термин "аминоблокирующая группа", использованный в описании и часто используемый в органическом синтезе, касается группы, которая будет предохранять аминогруппу от участия в реакции, протекающей на какой-либо другой функциональной группе молекулы, но которая может быть удалена из амина, когда такая реакция желательна. Такие группы рассмотрены Т.В.Грином в главе 7 Profective Groups in Organic Systhesis, Gohn Wiley and Sons, New York, 1981 and by Barton в главе 2 Protective Groups in Organic Chemistry J.F.W. McOmie ed Plenum Press, New York, 1973, которые полностью включены в библиографическую справку. Примеры таких групп включают бензил и замещенный бензил, такой как 3,4-диметоксибензил, орто-нитробензил и трифенилметил; группы формулы -COOR, где R включает такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, 2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-фенилэтил, изобутил, трет-бутил, трет-амил, винил, аллил, фенил, бензил, пара-нитробензил, орто-нитробензил и 2,4-дихлорбензил; ацильные группы и замещенный ацил, такие как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, бензоил и пара-метоксибензоил и другие группы, такие как пара-толуолсульфонил, метансульфонил, пара-бромбензолсульфонил, пара-нитрофенилэтил и пара-толуолсульфониламино-карбонил. Предпочтительными аминоблокирующими группами являются бензил (-СН₂С₆Н₅), ацил (С(О)R) или SiR₃, где R означает С₁-С₄-алкил, галометил или 2-галозамещенная (С₂-С₄-алкокси)-группа.

Термин "ароматическое пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо" относится к кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов, которыми могут являться азот, кислород или сера. Пятичленное гетероциклическуое кольцо может содержать атомы углерода и азота и до одного атома кислорода или одного атома серы, но не каждого из них. В пятичленных кольцах, не содержащих кислорода или серы, один азот может быть замещен либо водородом, С₁-С₃-алкилом, фенило, или (С₁-С₃-алкил)-фенильной группой. Шестичленные гетероциклические кольца могут содержать только атомы углерода и азота. Пяти- и шестичленные кольца могут иметь один или два атома углерода в кольце, замещенных независимо друг от друга С₁-С₃-алкилом, галогеном, оксигруппой, С₁-С₃-алкокси, С₁-С₃-алкилтио, аминогруппой, цианогруппой или фенилом. Соседние атомы углерода в гетероциклическом кольце могут быть соединены мостиком -СН= СН-СН=СН-, чтобы сформировать на гетероцикле бензоконденсированное кольцо.

Эти ароматические пяти- или шестичленные гетероциклические кольца могут быть либо замещенными, или незамещенными и включают фуран, тиофен, тиазол, оксазол, изоксазол, изотиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиррол, пиразол, амидазол и триазол. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к бензольному кольцу при любом атоме углерода в гетероциклическом кольце, например, 2- или 3-фуран.

Использованные здесь термины касаются показанных структур и включают все структурные изомеры: тиазолы, изоксазолы, оксадиазолы, имидазолы, пиридины, пираны, пирролы, оксазолы, изотиазолы, тиазолы, тиофены, пиримидины, фураны, тиадиазолы, пиразолы и пиридазины.

N Хотя все соединения согласно изобретению являются полезными для целей изобретения, однако некоторые из этих соединений предпочтительны для такого использования. Предпочтительно R¹ и R² оба являются C₁-С₄-алкилом, в частности н-пропилом, R³ является водородом и НЕТ означает один из следующих радикалов: изоксазол, пиразол, пиридин, тиазол, фуран, тиофен или оксадиазол. Другие предпочтительные аспекты изобретения изложены ниже.

Соединения согласно изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр и поэтому могут существовать по меньшей мере два стереоизомера для каждого центра. Хиральный центр существует в положении 4 формулы I. Если замещающая группа содержит хиральный центр, то могут существовать дополнительные стереизомеры. Рацетические смеси, а также относительно чистые стереоизомеры формулы I входят в объем настоящего изобретения. Под термином "относительно чистый" подразумевают то, что по меньшей мере, 90 мол. более предпочтительно по меньшей мере около 95 молярных процентов и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98 молярных процентов присутствует желаемого стереизомера в сравнении с другими возможными стереоизомерами.

Термины "R" и "S", используемые в описании в обычном их применении в органической химии, указывают на специфическую конфигурацию хирального центра. Термин "R" относится к правовращающему и указывает на конфигурацию хирального центра по часовой стрелке в отношении групп приоритетов (высшая к второй низшей), если смотреть вдоль связи в направлении к низшей приоритетной группе. Термин "S" означает "левовращающий" и относится к конфигурации хирального центра против часовой стрелки в отношении групп приоритетов (высшая к второй низшей), если смотреть вдоль связи в направлении к низшей приоритетной группе. Приоритетность групп основана на их атомном номере (первая для самого тяжелого изотопа). Частичный перечень приоритетов и обсуждение стереохимии содержится в книге The Vocabulary of Organic Chemistry. Orchin et al.John Wiley and Sons Inc, publishers, page 126, которая включена в библиографическую справку к описанию. Как упоминалось выше, это изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I. Поскольку соединения согласно изобретению являются аминами, то они имеют основную природу, и, следовательно, взаимодействуют с любыми неорганическими и органическими кислотами с образованием фармацевтически приемлемых солей, с такими как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, фосфористая кислота и другие, а также солей, производных от нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, аминокислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, оксиалкановые и оксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Таким образом эти фармацевтически приемлемые соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, третичные кислые фосфаты, вторичные кислые фосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, тартраты, изобутираты, капраты, гептаноаты, пропионаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, манделаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, гиппураты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, фталаты, терефталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, хлорбензолсульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, -оксибутираты, гликолаты, малаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и метилсульфонаты.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R³ является водородом, R¹ и R² оба являются либо н-пропилом или метилом и НЕТ представляют собой 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 1-изотиазолил, 5-изотиазолил, 2-имидазолил или 4-имидазолил. Эти соединения включают стереоизомеры в положении 4, т.е. рацемическую смесь 4-R и 4-S, а также относительно чистые стереоизомеры, в которых конфигурация в 4-м положении является R или S.

Как показано на схеме (реакций 1, соединения согласно изобретению могут быть получены взаимодействием 4-амино-6-металлозамещенного тетрагидробенз-(cd)-индола, представленного структурной формулой III с гетероциклическим соединением, представленным структурной формулой IV. В структуре II представляет собой металлическую часть молекулы, такую как литий, магний, цинк, олово, ртуть, бороновая кислота (-BO₂H₂) и тому подобные, тогда как Z является аминоблокирующей группой. Если металлическая часть молекулы поливалентна, то она обычно связана с другими частями молекулы, такими, как например, гало для магния (реактив Гриньяра) и алкильные группы для олова (триалкилолово). Гетероцикл, представленный структурной формулой IV, содержащий удаляемую группу "L", такую как атом хлора, атом брома или трифторметилсульфоноксигруппа, которая может быть замещена металлоиндолом, Гетероцикл может быть замещен, как упоминалось выше. Альтернативно 6-металло-1,2,2а-3,4,5-гексагидробенз-(сd)-индол аналогично может быть подвергнут взаимодействию с гетероциклом формулы IV, чтобы получить 6-гетероарил-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индол формулы V, который может быть затем окислен и блокирующая группа Z¹обменена или замещена с получением соединений формулы I.

Схема 1 Взаимодействие металлоиндола формулы II или металлоиндолина формулы 3 и гетероцикла формулы IV осуществляют в присутствии палладиевого или никелевого катализатора, такого как Pd[P(C₆H₅)₃] ₄, PdCl₂, Pd/P(C₆H₅)₃/₂Cl₂, ацетоацетат никеля (асас)₂, NiCl₂[P(C₆H₅)₃] ₂ и тому подобного, в которой "асас" представляет собой ацетилацетонат и "С₆Н₅" является фенильной группой. Металлоорганические реагенты 2 или 3 получают методами, традиционно используемыми в данной области, например, литиевые или магниевые реагенты могут быть получены взаимодействием подходящего 6-хлор, 6-бром или 6-иодозамещенного тетрагидро- или гексагидробензиндола с литийорганическим реагентом или металлическим магнием в растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран, могут быть использованы другие органометаллические производные, такие как соединения цинка, олова, ртути или бороновой кислоты (-ВО₂Н₂). Цинковые, оловянные и ртутные реагенты могут быть получены взаимодействием литийзамещенного бензиндола с производными цинка, олова или ртути, таким как хлористый цинк, хлортриалкилстаннан или хлористая ртуть. Производное бороновой кислоты (-ВО₂Н₂) может быть получено взаимодействием литиевого реагента с триметилборатом с последующим гидролизом полученного сложного эфира бороновой кислоты. Ацетат ртути может непосредственно взаимодействовать с гексагидробензиндолом, чтобы получить ртутьзамещенное производное.

Атом азота в 1-м положении бензиндола предпочтительно защищен группой, такой как трифенилметил (тритил), бензил или только для тетрагидробензиндола, триизопропилсилил. Эти защитные группы представлены символом Z в структурных формулах II и III. Защитные группы могут быть удалены после завершения реакции сопряжения, чтобы получить 1-гидробензиндольное соединение.

Альтернативный метод получения соединений согласно изобретению включает взаимодействие металлоорганического реагента, полученного из гетероциклического соединения с 6-бром или 6-иодо-4-аминобензиндолом. Реакцию осуществляют в присутствии катализатора, такого как катализатор, используемый в схеме реакций 1. Металлом в металлоорганическом производном гетероцикле может быть литий, магний (реактив Гриньяра), цинк, олово, ртуть или бороновая кислота (-ВО₂Н₂). Эти металлоорганические соединения могут быть получены стандартными методами, как описано выше для бензиндолов. Альтернативно литийзамещенные гетероциклоы могут быть получены обработкой гетероциклов сильным основанием, таким как алкиллитий или диалкиламид лития.

Если не указано иначе, то в следующих ниже способах получения R_a и R_a, могут быть независимо друг от друга водородом, С₁-С₃-алкилом, галогеном, оксигруппой, О(С₁-С₃-алкилом), S(C₁-С₃-алкилом), аминогруппой, цианогруппой или фенилом. Rb может представлять собой водород, С₁-С₃-алкил, фенил, или (С₁-С₃-алкил)-фенил. R_c может являться водородом или С₁-С₃-алкилом. R_d может быть оксигруппой, О(С₁-С₃-алкилом), О(фенилом), О(С₁-С₃-алкилфенилом), галогеном, S(C₁-C₃-алкилом), S(фенилом), S(C₁-С₃-алкилфенилом, аминогруппой, NH(C₁-С_3-алкилом), N(C₁-С₃-алкилом)₂, ОСО(С₁-С₃-алкилом), ОСО(фенилом), ОСО(С₁-С₃-алкилфенилом) и тому подобными.

В альтернативных способах получения соединения согласно изобретению, имеющие пятичленное гетероциклическое кольцо в 6-м положении, могут быть получены добавлением цикла соединения типа, представленного структурной формулой VIII, в котором R¹ и R² имеют определенные выше значения, и В является аминозащитной группой или водородом с 1,3-диполем типа ⁺Т U V, в котором Т, U и V могут быть выбраны из следующего перечня от (а) до (i) (a) CR_a N chr_a (b) CR_a N NR_b (c) CR_a N O (d) N N O (e) CR_a CR_a' NR_b (f) CR_a CR_a' O (g) N CR_a' chr_a (h)N CR_a' NR_b (i)N CR_a' O В этом перечне R_a и R_a' не являются ОН или NH₂, N представляет собой азот и О кислород. Это присоединение кольца дает продукты структурной формулы X, в которой R¹ и R² имеют значения, определенные выше, и В является аминозащитной группой или водородом.

Азот в 1-положении структурных формул VIII и Х может быть защищен, используя стандартные защитные группы, предпочтительно (С₂Н₅)₂NC(O)-, триизопропилсилил или бензолсульфонил.

Альтернативно 6-алкинзамещенный индол структурной формулы VIII может быть подвергнут взаимодействию с диполем типа +Т U V^-, в котором Т, U и V выбраны из следующего перечня от (j) до (k): (j) CНR_a N N (k) NR_b N N В этом перечне R_a не является ОН или NH₂ и N означает азот. Эта реакция дает продукты структурной формулы XII.

где R¹, R², R_a и B имеют определенные выше значения.

Альтернативные способы получения некоторых соединений согласно изобретению представлены ниже в схемах реакций 2-18. Использованные в этих схемах реакций сокращения означают следующее: "Ar" касается бенз-(cd)-индола, который может быть 1,3,4,5-тетрагидро или 1,2,2а,3,4,5-гексагидро с указанным заместителем в 6-м положении, "ме" означает метил, "Ет" представляет этил, "NBS" представляет собой н-бром-сукцинимид, R_aR и R_c имеют определенные выше значения, "MsCl" представляет хлористый метиленсульфонил", " " означает тепло, " " и "Ph" каждый представляет собой фенил, "ДмF" означает диметилформамид,"Тмs" означает триметилсилил, "(О)" представляет собой окислитель, реактивом Lawesson's является димер пара-метоксифенилтионофосфинсульфида, "Ас" означает ацетил, "NCS" представляют собой N-хлорсукцинимид, "ДСС" означает дициклогексилкарбодиимид, "ДМS" означает диметилсульфид, "Im" представляет 1-имидазолил и "Н" означает восстановитель. Как упоминалось выше, азот в 1-м положении бенз-(cd)-индола обычно защищен аминоблокирующей группой. Если "Ar" является тетрагидробенз-(cd)-индолом, то блокирующей группой в 1-положении предпочтительно является триизопропилсилил. Если "Ar" является гексагидробенз-(сd) индолом, то предпочтительно блокирующей группой в 1-положении является трифенилметил. В приведенных схемах реакций Ar предпочтительно является гексагидро-(cd)-индолом с получением 6-гетероарилзамещенного гексагидробенз-(cd)-индола, окисляемого до соответствующего тетрагидробенз-(cd)-индольного соединения.

На схеме реакций 19 показано получение исходного материала для схемы реакций 1.

Схема 2 Примечание к схеме 2. ^*Непосредственное бромирование может быть использовано, если Ar является тетрагидро- и азот в положении 1 блокирован триизопропилсиланом.

Схема 3 Примечание к схеме 3. ^*Если R_d является ОН-группой, субстрат. ArCOR_d предпочтительно активирован до приведения контактирования с дициклогексилкарбодиимидом или диимидазолилкарбонилом.

Схема 4 Примечание к схеме 4 ^*Если Ar является тетрагидробенз-(cd)-индолом, то азот в 1-положении блокирован триизопропилсилилом.

Схема 5 Примечание к схеме 5: ^*Прямое бромирование может быть использовано, если Ar представляет собой тетрагидро и азот в 1-положении блокирован триизопропилсилилом Схема 6 Примечание к схеме 6. Например, дициклогексилкарбодиимид или диимидазолилкарбонилом Схема 7 Примечание к схеме 7. ^*Если R_d является оксигруппой, то предпочтительно используют сочетающий агент, например дициклогексилкарбодиимид или диимидазолилкарбонил.

Схема 8 Схема 9 Примечание к схеме 9. ^*Непосредственное бромирование может быть использовано, если Ar представляет собой тетрагидро и азот в 1-положении блокирован триизопропилсилилом.

Схема 10 Схема 11 Примечание к схеме 11. ^*Предпочтительно азот в 1-м положение блокирован триизопропилсилилом.

Схема 12 Схема 13 [O]^*, например, SOCl₂ или SCl₂ или S₂Cl₂ или So₂Cl₂.

Схема 14 Схема 15 Примечание к схеме 15. Предпочтительно азот в положении 1 блокирован триизопропилсилилом Cхема 16 Схема 17 Схема 18 На схеме 19 показано получение исходного продукта для схемы 1.

Схема 19 На схеме 19 эпоксиды формулы XVI являются известными в данной области соединениями или могут быть получены из известных соединений, используя обычные реагенты и методы. Например, Flaugh, et al. J.Med.Chem. 31, 1746 (1988); Nichols et al. Org. Prep. and Proc. Int. 9, 277 (1977); Leanna et al. Fet. Lett. 30, N 30, 3935 (1989), описывают способы получения различных осуществлений соединений структурной формулы XVI. Специалистам в области органической химии понятно, что существуют четыре стереоизомера структурной формулы XVI Структуры XVIa и XVIb отнесены обобщено к экзо-изомерам; аналогично структуры XVIc и XVId к эндо-изомерам. Leanna и соавторы (см.выше) описывают получение эпоксидов структурных формул 16, которые являются в значительной мере экзо или в значительной мере эндо, как пожелают. Предпочтительным исходным материалом является соединение формулы XVI, в котором Z означает бензоил и X-водород; наиболее предпочтительным исходным материалом является смесь экзо-изомеров этого соединения.

Аминоспирты структурной формулы XVIII образуются при взаимодействии эпоксида структурной формулы XVI с амином формулы R¹⁰NH₂.

Такие амины легко доступны. Раскрытие эпоксидного кольца происходит в значительной степени стереорегулярно с аминогруппой в 5-положении и гидроксильной группой в 4-положении. Реакция также стереорегулярна и в том отношении, что стереоизомеры структуры XVIIIa-d образованы, соответственно, из стереоизомеров структуры XVIa-d.

Стереоизбирательный синтез аминоспирта структурной формулы XVIII и, следовательно, всех последующих промежуточных соединений и продуктов схемы реакций 19, может быть осуществлен с использованием относительно чистого энантиомера амина формулы R¹⁰NH₂, где R¹⁰ содержит по меньшей мере один хиральный центр. Диастереомеры полученного аминоспирта затем могут быть разделены известными в данной области методами, например, хроматографией или кристаллизацией. Подходящие растворители для кристаллизации включают такие растворители, как диэтиловый эфир, н-бутанол и смесь гексана и этилацетата. Альтернативный метод стереорегулярного синтеза показан на схеме реакций 19 и включает обращение всех диастереомеров структурной формулы XVIII в соответствующие диастереомеры структурной формулы XX, с последующим разделением упомянутых диастереомеров структурной формулы ХХ (этот альтернативный метод рассмотрен ниже). Если стереоизбирательный синтез нежелателен, то разделения стереоизомеров аминоспирта структурной формулы XVIII не требуется, и амин формулы R¹⁰NH₂ не обязательно оптически активен.

Способен эффективный стереоизбирательный способ получения особо предпочтительного соединения структурной формулы XVIII, а именно 1-бензоил-4-окси-5-(1-фенилэтил)-амино-1,2-2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола включает взаимодействие смеси относительно чистых экзо-изомеров соответствующего эпоксида структурной формулы XVI или смеси относительно чистых эндо-изомеров соответствующего эпоксида структурной формулы XVI с относительно чистым энантиомером 1-фенетиламина в растворителе н-бутаноле и последующую избирательную кристаллизацию одного из двух изомеров аминоспирта. Температура реакции может быть в интервале от 50 до 150^оС, предпочтительно от 80 до 100^оС.

После завершения реакции, что определяется, например, тонкослойной хроматографией или жидкостной хроматографией, желаемый аминоспирт кристаллизуют при температуре от -20^о до 40^оС, при этом предпочтительный интервал температур для кристаллизации от 0 до 15^оС. Таким образом, этот процесс имеет ценное преимущество в том, что реакция и разделение стереоизомеров происходят, по существу, на одной стадии, в одну операцию. При подходящем выборе эпоксидных изомеров, экзо и эндо, и энантиомера 1-фенилэтиламина, R или S, специалист может определить какой из стереоизомеров соединения структурной формулы XVIII выпал в осадок из реакционной смеси.

Известен ряд методов получения азиридинов, таких как азиридины структурной формулы XX, из аминоспиртов, таких как аминоспирты структурной формулы XVIII. Два примера показывают использование диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и трифенилфосфина (O.Mitsunobu, Synthesis, January, 1981, р. 1) и использование брома и трифенилфосфина (J.P.Premer and P.J.Mondron, Synthesis, December, 1974, p.894).

Особенно эффективная альтернатива описанным выше способам включает обработку соединения структурной формулы XVIII третичным амином в инертном растворителе с последующим добавлением хлористого метиленсульфонила. Следующие стереоизомеры азиридина структурной формулы XX, XXa-d, восходят, соответственно, к стереоизомерам структуры 18а-d, с сохранением конфигурации при любом хиральном центре в заместителях Z, R¹⁰ или Х: Подходящими третичными аминами являются амины формулы (R¹¹)₃N, где R¹¹ представляют собой независимо друг от друга C₁-C₄-алкильные группы. Подходящими растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорэтан: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и метил-третбутиловый эфир. Реакция может быть проведена в интервале температур от -35 до 45^оС. В предпочтительном осуществлении аминоспирт обрабатывают триэтиламином в хлористом метилене при температуре от -20 до 0^оС, затем реакционную смесь нагревают до 15-35^оС для завершения реакции. Если желают, то продукт реакции, азиридин структурной формулы XX может быть кристаллизован из подходящего растворителя, такого как ацетонитрил или изопропанол, после водной обработки. В случае, если Z содержит по меньшей мере один хиральный центр по существу в единственной стереоконфигурации и, если азиридин структурной формулы XX получен как смесь стереизомеров, то упомянутые стереоизомеры могут быть разделены такими методами, как хроматография и кристаллизация, обеспечивая при этом стереорегулярный синтез азиридина структурной формулы XX и последующих продуктов.

Азиридиновое кольцо может быть раскрыто с образованием промежуточного вторичного амина структурной формулы XXII. Вообще известен ряд методов раскрытия азиридина. Однако решающим условием для используемого метода раскрытия кольца азиридина с образованием вторичного амина структурной формулы 22, является по существу его региоспецифичность: азиридин должен быть раскрыт с образованием в основном 4-аминосоединения, а не 5-аминосоединения. Одним таким методом является каталитический гидрогенолиз, как описано Y.Sugi and S.Mitsui. Bull. Chem. Soc. Jap. 43 pp. 1429-1496, (1970).

Катализаторы, пригодные для этой цели, являются обычными катализаторами гидрогенизации и гидрогенолиза, такие как катализаторы из благородных металлов: предпочтительным катализатором является палладий. Подходящие растворители включают углеводороды, такие как гексаны и гептаны: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, этилбензол и третбутилбензол: спирты, такие как метанол, этанол и пропанол и смеси растворителей, таких как уксусная кислота, смешанная с упомянутыми спиртами. Предпочтительным растворителем для получения соединения структурной формулы XXII, в которой Z является бензоилом, Х водород и R¹⁰ означает 1-фенилэтил, является смесь метанола и фосфорной кислоты или уксусной кислоты. Источником водорода может быть атмосфера элементарного водорода, подаваемого под давлением около одной атмосферы или выше, или источником водорода может быть соединение, способное служить донором водорода в каталитических реакциях гидрогенолиза, такое как муравьиная кислота, гидразин или циклогексены. Предпочтительным источником водорода является атмосфера газообразного водорода, подаваемого под давлением 1,0-10 атм. Температура реакции может быть в интервале от -20 до 80^оС: предпочтительной температурой для гидрогенолиза азиридина, в котором Z является бензоилом, Х водород и R¹⁰ представляет собой 1-фенилэтил, является температура от -20 до 0^оС.

Превращение соединений структурной формулы XX в соединения структурной формулы XXII происходит без нарушения стереохимической конфигурации хиральных центров в положениях 2а или 4 структурной формулы XXII или хиральных центров, которые могут присутствовать в любом из заместителей.

Если желают, то соединения структурной формулы XXII могут быть выделены обычными методами, таким как кристаллизация. Вторичный амин структурной формулы XXII может быть обращен в первичный амин структурной формулы XXIV рядом известных методов в области органической химии, или альтернативно вторичный амин сам может быть выделен.

Однако предпочтительным методом обращения вторичного амина структурной формулы XXII в первичный амин структурной формулы XXIV без выделения вторичного амина, является скорее простое продолжение без перерыва реакции гидрогенолиза, которая продуцирует соединение структурной формулы XXII. Поэтому предпочтительными растворителями и катализатором являются те же самые, что и для получения вторичного амина структуры XXII. Может быть желательным проведение гидрогенолиза вторичного амина структурной формулы XXII при различной температуре или различном давлении, или различных температуре и давлении, чем гидрогенолиз азиридина структурной формулы XX. Для гидрогенолиза предпочтительного соединения структурной формулы XXII, в которой Z является бензоилом, Х водород и R¹⁰ представляет собой 1-фенилэтил, предпочтительные температуры и давления находятся в интервале от 50 до 60^оС и от 1,0 до 20 атм. В этих условиях гидрогенолиз с