Производные пиразола или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли

Производные пиразола или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли

Реферат

 

Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: производные пиразола ф-лы, приведенной в тексте описания, обладающие противовоспалительным действием. 6 з. п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым производным пиразола и их фармацевтически приемлемым солям.

В частности, оно касается новых производных пиразола и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противовоспалительным, обезболивающим и противотромботическим действием, к способам их получения, к фармацевтической композиции, содержащей такие производные и соли, и к способам их терапевтического применения в лечении и/или профилактике воспалительных состояний, различных болей, коллагенезов, аутоиммунных заболеваний, различных болезней иммунитета и тромбозов у людей или животных, а боле конкретно к способам лечения и/или профилактики воспаления и боли в суставах и мышцах (например, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, падагрического артрита и т.д.), воспалительного состояния кожи (например, солнечного ожога, экземы и т.д.), воспалительного состояния глаз (например, конъюнктивита и т.д.), нарушения деятельности легких, при котором имеет место воспаление (например, астмы, бронхита, болезни любителей голубей, астматического бронхита сельскохозяйственных рабочих и т.д.), состояния желудочно-кишечного тракта, связанного с воспалением (например, афтоидной язвы, болезни Крона, атрофического гастрита, вариоларной формы гастрита, язвенного колита, истощающих поносов маленьких детей, регинарного илеита, синдрома раздражения кишечника и т.д.), воспаления десен, воспаления, боли и опухания после операции или ранения, лихорадочного состояния, боли и других состояний, связанных с воспалением, в частности тех, при которых продукты липоксигеназы и циклооксигеназы являются пpизнаком системной красной волчанки, склеродермии, полимиозита, нодозного периартериита, ревматического полиартрита, синдрома Шегрена, болезни Бесета, тиреоидита, диабета типа I, нефротического синдрома, апластической анемии, злокачественной миастении, увеита, контактного дерматита, псориаза, болезни Кавасаки, саркоидоза, болезни Ходжкина и т. п. Кроме того, установлено, что предлагаемое соединение полезно для применения в качестве лечебного и/или профилактического средства для сердечно-сосудистых заболеваний или сосудистых заболеваний головного мозга, заболеваний, вызванных гипергликемией и гиперлипемией.

Одной из целей изобретения является создание новых полезных производных пиразола и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладали бы противовоспалительным, обезболивающим и противотромботическим действием.

Другой целью изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента упомянутые производные пиразола и их фармацевтически приемлемые соли.

И еще одной целью изобретения является создание терапевтического способа лечения и/или профилактики воспалительных состояний, различных болей и других, упомянутых болезней путем применения упомянутых производных пиразола и их фармацевтически приемлемых солей.

Известны уже некоторые производные пиразола, обладающие противовоспалительным и обезболивающим действием, такие, как описаны, например, в описании к патенту Канады N 1 130 808 и в публикации европейских патентов N 272 704 и 293 220.

Целевые производные пиразола в соответствии с изобретением являются новыми и могут быть представлены общей формулой I где R¹ арил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(и) из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкокси, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, гидрокиси, низшего алкилсульфонилокси, нитро, амино, низшего алкиламино, ациламино и низшего алкил(ацил)амино; или гетероциклическая группа; R² водород; метил, замещенный амино, низшим алкиламино, галогеном или ацилокси; ацил; ациламино; циано; галоген; низший алкилтио; низший алкилсульфинил; или гетероциклическая группа; и R³ арил, замещенный низшим алкилом, низшим алкилтио, низшим алкилсульфонилом, галогеном, амино, низшим алкиламино, ациламино, низшим алкил(ацил)амино, низшим алкокси, циано, гидрокси или ацилом; или гетероциклическая группа, которая может быть замещена низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом, причем, когда R² карбокси, этерифицированный карбокси или три(гало)метил, то R³ арил, замещенный низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом, амино, низшим алкиламино, ациламино, низшим алкил(ацил)амино, гидрокси или ацилом; или гетероциклическая группа, замещенная низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом; или R¹ арил, замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из группы, состоящей из низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, гидрокси, низшего алкилсульфонилокси, нитро, амино, низшего алкиламино, ациламино или низшего алкил(ацил)амино; или гетероциклическая группа; и их фармацевтически приемлемые соли.

Целевое соединение I или его соль можно получить следующими способами.

Способ 1.

^и/или Способ 2 ^и/или Способ 3 ^и/или Способ 4 Способ 5 Способ 6 Способ 7 Способ 8 Способ 9 Способ 10 Способ 11 Способ 12 Способ 13 Способ 14 Способ 15 Способ 16 Способ 17 Способ 18 Способ 19 Способ 20 Способ 21 Способ 22 Способ 23 Способ 24 Способ 25 ^и/или где R¹, R² и R³ каждый в соответствии с данным определением; R_a³ арильная или гетероциклическая группа, каждая из которых замещена низшим алкилтио; R_b³ арильная или гетероциклическая группа, каждая из которых замещена низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом; R_a² этерифицированный карбокси; R_b² карбамоил, который может быть замещен заместителем(ями) выбранным(и) из группы, состоящей из низшего алкила, арила, цикло(низшего)алкила и гидрокси; или N-содержащий гетероциклический карбонил; R_c² карбамоил, который может быть замещен низшим алкилом; R_d² аминометил, который может быть замещен низшим алкилом, R⁴ низший алкил; R_a¹ арил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(и) из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкокси, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, гидрокси, низшего алкилсульфонилокси, нитро, низшего алкиламино, ациламино и низшего алкил(ацил)амино; или гетероциклическая группа; R_b¹ арил, замещеный низшим алкилтио; R_c¹ арил, замещенный низшим алкилсульфонилом или низшим алкилсульфонилом; R_d¹ арил, замещенный нитро; R_e¹ арил, замещенный амино; R_f¹ арил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(и) из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкокси, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, низшего алкилсульфонилокси, нитро, ациламино и низшего алкил(ацил)амино; или гетероциклическая группа, R_e² ациламино; R_g¹ арил, замещенный амино или ациламино; R_h¹ арил, замещенный низшим алкиламино или низшим алкил(ацил)амино; R_c³ арил, замещенный амино; R_d³ арил, замещенный ациламино; R_i¹ арил, замещенный амино; R_j¹ арил, замещенный ациламино; R_e³ арил, замещенный амино или ациламино; R_f³ арил, замещенный низшим алкиламино или низшим алкил(ацил)амино; R_k¹ арил, замещенный ациламино или низшим алкил(ацил)амино; R_l¹ арил, замещенный амино или низшим алкиламино; R_g³ арил, замещенный ациламино, или низшим алкил(ацил)амино; R_h³ арил, замещенный амино или низшим алкиламино; Х галоген и R⁶ низший алкилтио.

Ниже дается подробное разъяснение приведенных в предыдущей и последующих частях описания изобретения подходящих примеров различных определений.

Подразумевается, что термин "низший" означает группу, имеющую 1-6 атомов углерода, если не предусмотрено иное.

Подходящим "низшим алкилом" и низшей алкильной частью в терминах "низший алкилтио", "низший алкилсульфонил", "низший алкил(ацил)амино", "низший алкилсульфинил" и "низший алкилсульфонилокси" может быть алкил с прямой или разветвленной цепью, такой, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил или т.п. причем предпочтительным является метил.

Подходящим "низшим алкокси" могут быть метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси и т.п. причем предпочтительным является метокси.

Подходящим "арилом" могут быть фенил, нафтил и т.п. причем предпочтительным является фенил.

Арильная группа вместо R¹ может быть замещена 1-5 заместителями, упомянутыми выше, а арильную группу вместо R³ замещают 1-5 заместителями, указанными выше, причем предпочтительным числом заместителей является число в диапазоне 1-3.

Подходящая "гетероциклическая группа" может представлять собой насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или полициклическую группу, содержащую по крайней мере один гетероатом, такой, как атом азота, атом кислорода или атом серы.

Предпочтительными примерами такой "гетероциклической группы могут служить ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, N-оксид пиридила, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, триазолил, тетразинил, тетразолил и т.д. насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т.д. ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил и т.д. ненасыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил и т.д. насыщенная 3-8-челнная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, морфолино, сиднонил и т.д. ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д. ненасыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 азота, например, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил и т.д. ненасыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы, например тиенил и т.д. ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д. ненасыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например фурил и т.д. ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы, например, бензотиенил и т.д. ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода, например, бензофуранил и т.д. или тому подобное.

Упомянутая "гетероциклическая группа, может быть замещена низшим алкилом в соответствии с приведенными выше примерами, причем предпочтительным является пирролидинил, N-метилпиперазинил, тетразолил, тиенил или пиридил.

Подходящим "цикло(низшим)алкилом" могут быть циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. причем предпочтительным является циклопропил. Подходящим "галогеном" могут быть фтор, хлор, бром и иод, из которых предпочтительным является фтор. Подходящим "низшим алкиламино(низшим)алкилом" может быть моно- или ди(низший алкил)амино, замещенный низшим алкилом, такой, как метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, метиламиногексил, этиламинометил, этиламиноэтил, этиламинопропил, этиламиногексил, диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, диметиламиногексил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, диэтиламинопропил, диэтиламиногексил или т. п. Подходящими "низшим алкиламино" и низшей алкилсамоновой частью в термине "низшей алкиламинометил" может быть моно- или ди(низшей)алкиламино, такой, как метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино или т.п. Подходящим "гало(низшим)алкилом" могут быть хлорметил, фторметил, бромметил, дифторметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2-фторэтил и т.п.

Подходящими "ацилом" и ацильной частью в терминах "ацилокси", "ациламино", и "низший алкил(ацил)амино" могут быть карбокси; этерифицированный карбокси; карбамоил, необязательно замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из группы, состоящей из низшего алкила, цикло(низшего)алкила, арила и гидрокси; низший алканоил, необязательно замещенный низшим алкокси; гетероциклический карбонил; низший алкилсульфонил и т.п.

Этерифицированным карбокси может быть замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, гексилоксикарбонил, 2-иодэтоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонл и т. д. ), замещенный или незамещенный арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил, и т. д. ), замещенный или незамещенный ар(низший)алкоксикарбонил (например, бензолоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил и т.д.) и т.п.

Низшим алканоилом может быть формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и тому подобное. Гетероциклическая часть в термине "гетероциклический карбонил" может быть такой же, как в примерах для "гетероциклической группы". Подходящим "гетероциклическим карбонилом" может быть N-содержащий гетероциклический карбонил такой, как пирролидинилкарбонил, имидазолидинилкарбонил, пиперидинкарбонил, пиперазинилкарбонил, N-метилпиперазинилкарбонил или т.п. из которых предпочтительным является пирролидинилкарбонил или N-метилпиперазинилкарбонил. Подходящим "низшим алкилсульфонилом" может быть метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и т.п. причем предпочтительным является метилсульфонил.

Подходящим "низшим алкилсульфинилом" может быть метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил и т.п. причем предпочтительным является метилсульфинил. щенный ар(низший)алкоксикарбонил (например, бензолоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил и т.д.) и т.п.

Низшим алканоилом может быть формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и тому подобное. Гетероциклическая часть в термине "гетероциклический карбонил" может быть такой же, как в примерах для "гетероциклической группы". Подходящим "гетероциклическим карбонилом" может быть N-содержащий гетероциклический карбонил такой, как пирролидинилкарбонил, имидазолидинилкарбонил, пиперидинкарбонил, пиперазинилкарбонил, N-метилпиперазинилкарбонил или т.п. из которых предпочтительным является пирролидинилкарбонил или N-метилпиперазинилкарбонил. Подходящим "низшим алкилсульфонилом" может быть метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и т.п. причем предпочтительным является метилсульфонил.

Подходящим "низшим алкилсульфинилом" может быть метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил и т.п. причем предпочтительным является метилсульфинил.

Подходящими фармацевтически приемлемыми солями целевого соединения I являются обычные нетоксические соли и включают соль присоединения кислоты такую, как соль присоединения неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.), соль присоединения органической кислоты (например, формат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т. д. ), соль с аминокислотой (например, аргининовая соль, соль аспаргиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), соль металла, такая, как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и т.д.) и соль щелочноземельного металла (например, соль кальция, моль магния и т.д.), соль аммония, соль присоединения органического основания (например, соль триметиламина, соль триэтиламина и т.д.) и т.п.

Ниже дано подробное пояснение способов получения целевого соединения I.

Способ 1.

Соединение Ia или его соль и/или соединение Ib или его соль могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения IIa или его соли с соединением III или его солью.

Подходящими солями соединения IIa и соединения III могут быть те же самые, что указаны в качестве примера для соединения I.

Эту реакцию обычно проводят в традиционном растворителе, таком, как спирт (например, метанол, этанол и т.д.), диоксан, тетрагидрофуран, уксусная кислота или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является строго нормируемой и реакцию обычно осуществляют при нагреве.

Способ 2. Соединение Ic или его соль и/или соединение Id или его соль могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения IIb или его соли с соединением III или его солью.

Подходящими солями соединений IIb и III могут быть те же самые соли, что указаны в качестве примера для соединения I.

Реакция может быть проведена, по существу, так же, как в способе I и потому в отношении режима и условий (например, растворитель, температура реакции и т.д.) этой реакции следует обратиться к способу 1.

Способ 3.

Соединение Iе или его соль и/или соединение If или его соль могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения IIc или его соли с соединением III или его солью.

Подходящими солями соединений IIc и III могут быть те же самые соли, что указаны в качестве примера для соединения I.

Эта реакция может быть проведена по существу так же, как в способе 1 и потому в отношении режима и условий (например, растворитель, температура реакции и т.д.) этой реакции следует обратиться к способу 1.

Способ 4.

Соединение Ih или его соль можно получить путем осуществления взаимодействия соединения Ig или его соли с окислителем.

Подходящим окислителем могут служить пероксид водорода, реактив Джонса, перкислота (например, перуксусная кислота, пербензойная кислота, метахлорпербензойная кислота и тд.). хромовая кислота, перманганат калия, периодат щелочного металла (например, периодат натрия и т.д.) и т.п.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, не оказывающем на нее вредного влияния, таком, как уксусная кислота, дихлорметан, ацетон, этилацетат, хлороформ, вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), их смесь или т.п.

Температура реакции не является строго нормируемой, и реакцию обычно проводят при условиях от охлаждения до умеренного нагрева.

При этой реакции в случае, когда в качестве исходного соединения используют соединение Ig, имеющие арил, замещенный низшим алкилтио, вместо R¹ и/или низший алкилтио вместо R², в соответствии с условиями реакции может быть получено соединение I, имеющее арил, замещенный низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом вместо R¹ и/или низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонил вместо R². Эти случаи включены в объем предлагаемой реакции.

Способ 5.

Соединение Ij и его соль могут быть получены путем деэтерификации соединения Ii или его соли.

Реакцию проводят традиционным методом, таким, как гидролиз, восстановление или т.п.

Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса. Подходящее основание может включать неорганическое и органическое основания, такие, как щелочной металл (например, натрий, калий и т.д.), щелочноземельный металл (например, магний, кальций и т.д.), их гидроксид, карбонат или бикарбонат, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т.д.), пиколин, 1,5-диазобицикло 4,3,0 нон-5-ен, 1,4-диазабицикло 2,2,2 октан, 1,8-диазабицикло 5,4,0 ундец-7-ен или т.п. Подходящая кислота может включать органическую кислоту (например, муравьиную, уксусную, пропионовую, трихлоруксусную, трифторуксусную и т.д.), неорганическую кислоту (например, хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, серную и т.д.) и кислоту Льюиса (например, трибромид бора и т.д.).

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком, как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или любой другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. В качестве растворителя можно использовать также жидкое основание или кислоту. Температура реакции не является строго нормируемой, и реакцию обычно проводят при условиях от охлаждения до умеренного нагрева.

Реакция может быть применена предпочтительно для отщепления эфирного фрагмента, такого, как 4-нитробензил, 2-иодэтил, 2,2,2-трихлорэтил или т.п. Метод восстановления, применяемый для реакции отщепления, может включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящими восстановителями, используемыми в химическом восстановлении, являются комбинации металла (например, олова, цинка, железа и т.д.) или металлического соединения (например, хлорида хрома, ацетат хрома и т.д.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиной, уксусной, пропионовой, трифторуксусной, паратолуолсульфокислоты, хлористоводородной, бромистоводородной и т.д.).

Подходящими катализаторами, используемыми в каталитическом восстановлении, являются традиционные катализаторы, такие, как платиновый катализатор (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д.), палладиевый катализатор (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на углероде, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.), никелевый катализатор (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и т.д.), кобальтовый катализатор (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и т.д.), железный катализатор (например, восстановленное железо, железо Ренея и т.д.), медный катализатор (например, восстановленная медь, медь Ренея, медь Уллмана и т.д.) или т.п.

Восстановление обычно осуществляют в растворителе, не оказывающем вредного влияния на реакцию, таком, как вода, спирт (например, метанол, этанол, пропанол и т. д.), N,N-диметилформамид или их смесь. Кроме того, в случае, когда упомянутые кислоты, используемые в химическом восстановлении, находятся в жидком виде, они же могут быть использованы в качестве растворителя. В качестве упомянутого растворителя могут служить также подходящий растворитель, используемый в каталитическом восстановлении, и другие традиционные растворители, такие, как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д. или их смесь.

Температура реакции восстановления не является строго нормируемой, и реакцию обычно проводят при условиях в пределах от охлаждения до умеренного нагрева.

При этой реакции в случае, когда в качестве исходного соединения используют Ii, имеющее арил, замещенный низшим алкокси, вместо R¹, в соответствии с условиями реакции может быть получено соединение Ij. имеющее арил, замещенный гидрокси, вместо R¹. Этот случай тоже включен в объем предлагаемой реакции.

Способ 6.

Соединение Ik или его соль можно получить путем осуществления взаимодействия соединения I или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе или их соли с амином или формамидом и алкоксидом щелочного металла.

Подходящим "амином" могут быть аммиак, низший алкиламин, ариламин, цикло(низший)алкиламин, низший алкилгидроксиламин, аминокислота, N-содержащее гетероциликлическое соединение и т.п.

Низшим алкиламином может быть моно- или ди(низший)алкиламин, такой, как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, изобутиламин, пентиламин, гексиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин, дибутиламин, диизопропиламин, дипентиламин, дигексиламин или т.п. причем предпочтительным является метиламин или диметиламин. Ариламином могут быть анилин, нафтиламин и т. п. Цикло (низшим) алкиламином могут быть циклопропиламин, циклобутиламин, циклопентиламин, циклогексиламин и т.п. причем предпочттельным является циклопропиламин. Низшим алкилгидроксиамином могут быть метилгидроксиламин, этилгидроксиламин, пропилгидроксиламин, бутилгидроксиламин, изопропилгидроксиламин и т.п. причем предпочтительным является метилгидроксиламин. Аминокислотой могут быть глицин, аланин, -аланин, изолейцин, тирозин и т.п. причем предпочтительным является глицин.

N-содержащим гетероциклическим соединением может быть насыщенное 5 или 6-членное N-, или N- и S-, или N- и О-содержащее гетероциклическое соединение, такое, как пирролидин, имидазолидин, пиперидин, пиперазин, N-(низший)алкилпиперазин (например, N-метилпиперазин, N-этилпиперазин и т.д.), морфолин, тиоморфолин или т.п. из которых предпочтительным является пирролидин или N-метилпиперазин.

Подходящим "алкоксидом щелочного металла" могут быть метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.

Подходящее реакционноспособное производное по карбоксильной группе соединения Ij может включать сложный эфир, галогенангидрид, ангидрид кислоты и т.п. Подходящими примерами реакционноспособных производных могут быть галогенангидрид (например, хлорангидрид, бромангидрид и т.д.); симметричный ангидрид кислоты; смешанный ангидрид с 1,1'-карбонилдиимидазолом или кислотой, такой, как алифатическая кислота (например, уксусная, триметилуксусная и т. д.), замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная, дифенилфосфорная и т.д.); сложный эфир, такой, как низший алкиловый эфир (например, метиловый, этиловый, пропиловый, гексиловый и т.д.), замещенный или незамещенный ар(низший)алкиловый сложный эфир (например, бензиловый, бензгидриловый, парахлорбензиловый и т.д.), замещенный или незамещенный ариловый эфир (например, фениловый, толиловый, 4-нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый, пентахлорфениловый, нафтиловый и т.д.) или сложный эфир с N,N-диметилгидроксиламином, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом или 1-гидрокси-6-хлор-1Н-бензотриазолом, или т.п.

Реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком, как вода, ацетон, диоксан, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, формамид, этилацетат, N, N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Из указанных растворителей гидрофильные растворители могут быть использованы в смеси с водой.

При использовании соединения Ij в реакции в форме свободной кислоты реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии традиционного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-циклогексил-N-морфолиноэтилкарбоди- имид, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, тионилхлорид, оксалилхлорид, низший алкоксикарбонилгалогенид (например, этилхлорформиат, изобутилхлорформиат и т. д. ), 1-(парахлорбензолсульфонилокси)-6- хлор-1Н-бензотриазол или т.п. Реакцию предпочтительно осуществляют также в присутствии традиционного основания, такого, как триэтиламин, пиридин, натрийгидроксид или т.п.

Температура реакции не является строго нормируемой, и реакция может быть проведена при условиях в пределах от охлаждения до сильного нагрева.

Способ 7.

Соединение Im или его соль можно получить путем осуществления взаимодействия соединения Il его соли с дегидратирующим реагентом.

Подходящим дегидратирующим реагентом может быть соединение фосфора (например, пентоксид фосфора, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора и т.д. ), тионихлорид, ангидрид кислоты (например, уксусный ангидрид и т.д.), фосген, арилсульфонилхлорид (например, бензолсульфонилхлорид, паратолуолсульфонилхлорид и т.д.), метансульфонилхлорид, сульфаминовая кислота, аммонийсульфамат, N, N'-дициклогексилкарбодиимид, низший алкоксикарбонилгалогенид (например, этилхлорформиат и т.д.) и т.п.

Реакцию обычно проводят в традиционном растворителе, таком, как ацетонитрил, метиленхлорид, этиленхлорид, бензол, M,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию.

Кроме того, если упомянутые дегидратирующие реагенты находятся в жидком виде, они тоже могут быть использованы в качестве растворителя. Температура реакции не является строго нормируемой и реакцию предпочтительно проводят при умеренном или сильном нагреве.

При этом реакции, когда в качестве гидратирующего реагента используют метилсульфонилхлорид, а в качестве исходного соединения используют соединение Il, имеющее арил, замещенный гидрокси, вместо R¹и/или арил, замещенный амино, вместо R³, в соответствии с условиями реакции может быть получено соединение Im, имеющее арил, замещенный метилсульфонилокси, вместо R¹ и/или арил, замещенный метилсульфониламино, вместо R³. Эти случаи тоже включены в объем предлагаемой реакции.

Способ 8.

Соединение Io или его соль могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения In или его соли с восстановителем. Подходящим восстановителем могут быть диборан, литийалюминийгидрид и т.п. Реакцию обычно проводят в традиционном растворителе, таком, как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является строго нормируемой и реакция может быть проведена при условиях в пределах от охлаждения до сильного нагрева.

Способ 9. Соединение Ip может быть получено следующим образом.

Сначала осуществляют взаимодействие соединения Ij или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе или их соли с соединением IV, а затем полученный продукт заставляет участвовать в реакции гидролиза. Подходящим реакционноспособным производным по карбоксильной группе соединения I могут быть галогенангидрид (например, хлорангидрид, бромангидрид и т.д.) и т.п. На первой стадии реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого, как щелочной металл (например, литий, натрий, калий и т.д.), щелочно-земельный металл (например, кальций, магний и т.д.), гидрид щелочного металла (например, натрийгидрид и т.д.), гидрид щелочно-земельного металла (например, кальцийгидрид и т.д.), алкоксид щелочного металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), алкоксид щелочноземельного металла (например, метоксид магния, этоксид магния и т.д.) и т.п.

Реакцию обычно осуществляют в растворителе, не оказывающем на нее вредного влияния, таком, как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.

Температура реакции не является строго нормируемой и реакцию проводят при условиях от охлаждения до сильного нагрева.

При этой реакции могут быть получены соединения формулы (Iz) или его соль, где R¹, R³ и R⁴ каждый в соответствии с данным определением.

Соединение Iz или его соль затем подвергают гидролизу и получают в результате соединение Ip или его соль.

Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии кислоты.

Подходящей кислотой могут быть те же самые кислоты, что указаны в качестве примера в вышеупомянутом способе 5.

Режим и условия этой реакции гидролиза могут быть такими же, как в упомянутом способе 5.

Способ 10.

Соединение Iq или его соль могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения Iр или его соли с соединением (V).

Данную реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии соли таллия (III), например нитрата таллия (III) и т.д. и т.п.

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком, как диоксан. тетрагидрофуран или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Температура реакции не является строго нормируемой и реакцию предпочтительно проводят при температуре окружающей среды или при нагреве от умеренного до сильного.

Способ 11.

Соединение Ir или его моль могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения (VIa) или его соли с нитратным соединением. Подходящей солью соединения (VIa) могут быть те же самые соли, что указаны в качестве примера для соединения (I). Подходящим нитритным соединением могут быть нитрит щелочного металла (например, нитрит натрия, нитрит калия и т.д. ), алкилнитрит (например, трет-бутилнитрит и т.д.) и т.п.

Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии хлорида меди, (II), фосфорноватистой кислоты и т.п.

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком, как диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию.

Температуру реакции не является строго нормируемой, и реакция может быть проведена при условиях в пределах от охлаждения до сильного нагрева.

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком, как диоксан, тетрагидрофуран или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Температура реакции не является строго нормируемой и реакцию предпочтительно проводят при температуре окружающей среды или при нагреве от умеренного до сильного.

Способ 11.

Соединение Ir или его моль могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения (VIa) или его соли с нитратным соединением. Подходящей солью соединения (VIa) могут быть те же самые соли, что указаны в качестве примера для соединения (I). Подходящим нитритным соединением могут быть нитрит щелочного металла (например, нитрит натрия, нитрит калия и т.д. ), алкилнитрит (например, трет-бутилнитрит и т.д.) и т.п.

Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии хлорида меди, (II), фосфорноватистой кислоты и т.п.

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком, как диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является строго нормируемой, и реакция может быть проведена при условиях в пределах от охлаждения до сильного нагрева.

Способ 12.

Соединения It или его соль могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения Is или его соли с окислителем.

Эта реакция может быть осуществлена, по существу, так же, как реакция способа 4, и поэтому в отношении режима и условий (например, растворитель, температура реакции и т.д.) этой реакции следует обращаться к способу 4.

При этой реакции в случае, когда в качестве исходного соединения используют соединение Is, имеющее низший алкилтио вместо R² и/или арил или гетероциклическую группу, к