Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли

Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли

Реферат

 

Использование: для лечения и профилактики грибковых инфекций. Сущность изобретения: продукт - производные 1, 2, 4 - триазола ф-лы I, где Ar - фенил замещенный по меньшей мере 1 галоидом. R¹ - C₁ - C₄ алкил; R² - C₁ - C₅ алкил, монозамещенный гидрокси, C₁ - C₄ алкокси, карбамоил, C₁ - C₄ алкилтио, циано или C₁ - C₄ алкоксикарбонилгруппой, азотсодержащая гетероциклическая группа, содержащая 3 - 6 углеродных атома, и замещенная оксогруппой или незамещенная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома О в количестве гетероатомов и 3 - 6 углеродных атома; n - 0,1 или 2. Соединение обладает фунгицидной активностью. Структура соединения ф-лы I: 4 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение касается серии новых производных 1-(триазол-1-ил)-2-фенил-3-(замещенных тио-, сульфинил- или сульфонил)-2-алканола, обладающих противогрибковой активностью, которые поэтому могут быть использованы для лечения и профилактики грибковых инфекций, особенно внутренних инфекций у человека и животных.

Ряд производных 1-(триазол-1-ил)-2-фенил-3-(замещенных тио-, сульфинил- или сульфонил)-2-алканолов описан в публикации Европейского патента N 178533, где указано, что они обладают фунгицидной активностью. Эти соединения отличаются от соединений по изобретению тем, что соединения по изобретению имеют некоторые специфические заместители на тио-, сульфинильной или сульфонильной группе. В результате соединения по изобретению обладают значительно лучшей фунгицидной активностью, чем известные соединения.

Соединения по изобретению представляет собой соединения формулы I где Ar представляет собой незамещенную фенильную группу замещенную по меньшей мере одним атомом галогена; R¹ алкильная группа, имеющая 1-4 углеродных атома; R² алкильная группа, имеющая 1-5 углеродных атомов, однократно замещенную гидрокси; С₁-С₄ алкокси, карбамоилом, С₁-С₄ алкилтио, циано или С₁-С₄ алкоксикарбонилом, азотсодержащую гетероциклическую группу, имеющую 3-6 атомов углерода, замещенную оксогруппой или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода в качестве гетероатомов и 3-6 атомов углерода.

n равно нулю, единице или двум и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения по изобретению могут быть получены различными методами, которые известны для получения соединений этого типа. Например, подходящий способ включает взаимодействие соединения формулы (II): (в котором Ar и R¹ имеют значения, определенные ранее, и либо Z' представляет собой оксигруппу и Z'' представляет собой меркаптогруппу, или Z' и Z'' вместе представляют собой эпоксигруппу с соединением формулы III Х R² (в которой R² имеет раннее определенные значения, и, если Z' представляет собой оксигруппу, то Х представляет собой атом галогена, сульфонилоксигруппу или карбоксильную ацилоксигруппу или, если Z' или Z'' вместе представляют собой эпоксигруппу, то Х представляет собой меркаптогруппу); или с соединением формулы III, в котором активная группа, отличная от упомянутой группы Х, защищена с получением соединения формулы I, в котором n равно нулю; и необязательно окисление соединения формулы I, в котором n равно нулю, с получением соединения формулы I, в котором n равно единице или двум; и необязательно удаление любой защитной группы.

Соединения по изобретению показывают ценную фунгицидную активность и могут быть использованы для лечения и профилактики грибковых инфекций у людей и животных. Они могут быть введены перорально или локально и, если желательно, могут быть получены в лекарственных формах с традиционными фармацевтически-приемлемыми вспомогательными веществами, такими как носители, наполнители, диспергирующие средства и разбавители для приготовления подходящих лекарственных форм. Доза и частота введения будут зависеть от природы и тяжести расстройства, подлежащего лечению, но в случае перорального введения взрослому больному человеку обычно дневная доза составляет 50-2000 мг, более предпочтительно 100-600 мг, которая может быть введена как разовая, однократная доза или как дробная доза, например, от одного до трех раз в день.

Следующие примеры показывают получение некоторых соединений согласно изобретению и эксперимент, показывающий биологическую активность соединений. В этих примерах приведены для сведения формулы целевых соединений, но следует заметить, что эти формулы не отражают каких-либо конкретных стерических конфигураций.

П р и м е р 1. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/(2-оксиэтил)-тио/ -1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол 70 мг (1,60 ммоля) гидрида натрия (в форме 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле) промывали гексаном и затем суспендировали в 3 мл диметилформамиде. К полученной суспензии в атмосфере азота при охлаждении льдом добавляли 187 мг (2,4 ммоля) 2-меркаптоэтанола и смесь перемешивали 10 мин. К концу этого времени добавляли к смеси 200 мг (0,80 ммоля) (2R, 3R)-2-(2-4-дифторфенил)-3-метил-2-/(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил/ -оксирана (полученного как описано в публикации ЕР 332387) и полученную смесь перемешивали при 50-60^оС в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали, после чего ее разбавляли этилацетатом. Смесь промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и растворитель удаляли отгонкой в вакууме. Таким образом получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией на колонке с 10 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в отношении 4:1 и получали 195 мг целевого соединения, указанного в названии примера. Чистый образец, плавящийся при 89-90^оС, был получен перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана.

Удельное вращение ()²⁵_Д -85,9^о (с 0,58, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (KBr). _макс ^см-1: 3447, 3234, 1615.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,14 (3Н, дублет, J 7 Гц), 2,6-3,1 (3Н, мультиплет), 3,45 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,83 (2Н, триплет, J 6,5 Гц) 4,83 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 4,85 (1Н, широкий), 5,14 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 5,51 (1Н, синглет), 6,5-7,0 (2Н, мультиплет), 7,2-7,6 (1Н, мультиплет), 7,74 (1Н, синглет), 8,03 (1Н, синглет).

П р и м е р 2. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/(2-оксиэтил)- сульфонил/-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол 96 мг (0,56 ммоля) 3-хлорпербензойной кислоты добавляли к раствору 84 мг (0,26 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/ (2-оксиэтил)-тио/-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (полученного, как описано в пример 1) в 1 мл хлористого метилена и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К окончанию этого времени реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали поочередно водным раствором сульфита натрия, разбавленным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем ее сушили и полученный неочищенный продукт после отгонки растворителя очищали колоночной хроматографией, пропуская через колонку с 5 г силикагеля и используя в качестве элюента смесь этилацетата, хлороформа и этанола в соотношении 10:10:1 по объему, и получали 63 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде твердого вещества. Чистый образец с точкой плавления 122^оС был получен перекристаллизацией этого твердого вещества из смеси этилацетат-бензол.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -55,8^о (с0,48, хлороформ) Спектр поглощения в ИК-области (HBr), _макс ^см-1: 3389, 1616.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,27 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,3 (1Н, широкий), 3,4-3,6 (2Н, мультиплет), 3,76 (1Н, квартет, J Гц), 4,22 (2Н, триплет, J 6 Гц) 5,01 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,43 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,6 (1Н, широкий), 6,6-7,0 (2Н, мультиплет), 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,79 (1Н, синглет), 7,90 (1Н, синглет).

П р и м е р 3. (2R^x, 3R^x)-2-(2,4-дифторфенил)-3/(3-оксипропил) -тио/-1-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол.

Повторяя методику, аналогичную описанной в примере 1, но используя 50 мг (2R^x, 3R^x)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-/(1Н-1, 2,4-триазол-1-ил)- метил/-оксирана (полученного как описано в Chem. Pharm. Bull. 38, 2476 (1990), Oiela et.al. и 54 мг 3-меркаптопропанола, и получали 42 мг указанного в названии примера целевого соединения, точка плавления 119-120^оС (после перекристаллизации из смеси этилацетата и бензола).

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), _макс ^см-1: 3420, 1618, 1598, 1500.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,15 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,7-2,1 (2Н, мультиплет), 2,6-3,1 (3Н, мультиплет), 3,34 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,78 (2Н, триплет, J 6 Гц), 4,82 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,9 (1Н, широкая полоса), 5,10 (1Н, дублет, J 14 Гц), 6,6-7,0 (2Н, мультиплет, 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,75 (1Н, синглет), 7,89 (1Н, синглет).

П р и м е р 4. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/(метоксикарбонилметил)-тио/-1- (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол.

64,2 мг (0,42 ммоля) метилового эфира бромуксусной кислоты и 48 мг (0,35 ммоля) карбоната калия добавляли к раствору 100 мг (0,35 ммоля) (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1- (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (полученного, как описано в публикации патента Японии N Hei 3-128338) в 3 мл безводного диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. По окончании этого вpемени реакционную смесь разбавляли бензолом и промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия, затем растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на 5 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат в отношении 3:1 по объему, и получали 120 мг целевого соединения, указанного в названии примера. Чистый образец с точкой плавления 86-87^оС, был получен перекристаллизацией из смеси ацетон-гексан.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -116,5^о (с0,84, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-облaсти (KBr), _макс см^-1: 3200 (широкая полоса), 1742.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,17 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,46 (2Н, синглет), 3,49 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,80 (3Н, синглет, 4,84 (1Н, дублет,J 15 Гц), 5,15 (1Н, синглет), 5,18 (1Н, дублет, J 15 Гц), 6,5-7,0 (2Н, мультиплет), 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,73 (1Н, синглет), 7,87 (1Н, синглет).

П р и м е р 5. (2R, 3R)-3-(цианометилтио)-2-(2,4-дифторфенил)- 1-(1Н, 1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его оксалат 90 мг (1,2 ммоля) безводного хлорацетонитрила и 112 мг (1,11 ммоля) триэтиламина добавляли к раствору 301 мг (1,05 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанола в 12 мл безводного хлористого метилена и смесь перемешивали при комнатной температуре 5 ч. По окончании этого времени реакционную смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором карбоната натрия при охлаждении льдом. Органический слой промывали два раза, каждый раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего его сушили и затем растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографиией на колонке силикагеля, используя метод градиентного элюирования смесью этилацетат гексан, изменяющейся от отношения 1:1 до 2:1 по объему в качестве элюента и получали 280 мг целевого соединения, указанного в названии примера.

Удельное вращение ()_Д²⁵= -158,5^о (с1,11, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), _макс см^-1: 3410, 1620, 1600, 1500.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д_.: 1,23 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,48 (1Н, квартет, J 7Гц), 3,58 (2Н, синглет), 5,02 (2Н, широкий синглет), 5,36 (1Н, широкий синглет), 6,5-7,1 (2Н, мультиплет), 7,1-7,7 (1Н, мультиплет), 7,8 (1Н, синглет), 7,87 (1Н, синглет).

35,9 мг (0,339 ммоля) щавелевой кислоты добавляли к раствору 110 мг (0,339 ммоля) полученного соединения в 5 мл этилацетата. Остаток, полученный отгонкой растворителя, перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира и гексана, и получали 133 мг оксалата целевого соединения, точка плавления 113-116^оС.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -72,4^о (с 0,55, метанол).

П р и м е р 6. (2R, 3R)/3-(цианометил)-сульфонил/-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н- 1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его нитрат 117 мг (0,678 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты при охлаждении льдом добавляли к раствору 86 мг (0,27 ммоля) (2R, 3R-3-(цианометилтио)-2(2,4-дифторфенил)-1(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанол (получен как описано в примере 5) в 2 мл хлористого метилена. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, после чего ее перемешивали 2 ч и затем смешивали с водным раствором тиосульфата натрия и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентный метод элюирования смесью этилацетат-гексан с изменяющимся отношением от 1:1 до 2:1 по объему в качестве элюента и получали 82 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде масла.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -64,8^о (с 0,52, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), _макс.см^-1: 3360, 1620, 1600, 1510.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д: 1,37 (3Н, дублет, J 7,5 Гц), 3,90 (1Н, квартет, J 7,5 Гц), 4,44 (2Н, синглет), 4,97 (1Н, дублет, J 15 Гц), 5,43 (1Н, дублет, J 15 Гц), 6,09 (1Н, синглет), 6,5-7,1 (2Н, мультиплет), 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,81 (1Н, синглет), 7,83 (1Н, синглет).

0,7 мл 2% от массы по объему раствора азотной кислоты в диэтиловом эфире добавляли к раствору 77 мг (0,22 ммоля), полученного соединения в 3 мл этилацетата. Твердое вещество, полученное отгонкой растворителя, перекристаллизовывали из смеси этилацетат-бензол и получали 72 мг нитрата целевого соединения, точка плавления 143-147^оС (с разлож.).

Удельное вращение ()_Д²⁵ -29,8^о (с 0,52, метанол).

П р и м е р 7. (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-3-(цианометилтио)-1 -(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его оксалат Следуя процедуре, аналогичной описанному в примере 5, но используя 80 мг (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-3-меркапто-1- (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол в качестве исходного материала, получали 77 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде масла.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -141^о (с 0,51, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), _макс.см^-1: 3430, 1610, 1508, 1498.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,24 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,26 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,53 (2Н, синглет), 4,58 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,02 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,13 (1Н, широкий синглет), 6,23 (4Н, синглет) 7,70 (1Н, синглет), 7,75 (1Н, синглет).

Раствор 71 мг целевого соединения в смеси этилацетата и гексана смешивали с молярным эквивалентом щавелевой кислоты и обрабатывали традиционным методом. Получали 77 мг оксалата целевого соединения, точка плавления 76-80^оС (разл.).

Удельное вращение ()_Д²⁵ -33,1 (с0,51, метанол).

П р и м е р 8. (2R, 3R)-3-(карбамоилметилтио)-2-(2,4 -дифиорфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол.

0,58 мг (0,42 ммоля) 2-бромацетамида и 48 мг (0,35 ммоля) карбоната калия добавляли к раствору 100 мг (0,35 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4-тиазол -1-ил)-2-бутанола в 3 мл безводного диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. По окончании этого времени реакционную смесь разбавляли бензолом и промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Номинально чистый продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывали из смеси ацетон-гексан и получали 90 мг целевого соединения, указанного в названии примера, точка плавления 144-145^оС.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -39,9^о (с1,03, метанол).

Спектр поглощения в ИК-области (BKr), _макс.см^-1: 3366, 3219, 1658.

Спектр ядерного магнитного резонанса (шестидейтерийный диметилсульфоксид DMCO-d₆), млн.д: 1,03 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,21 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 3,29 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 3,60 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,74 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 4,98 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 6,24 (1Н, синглет), 6,6-7,0 (1Н, мультиплет), 7,0-7,5 (3Н, мультиплет), 7,62 (2Н, синглет), 8,27 (1Н, синглет).

П р и м е р 9. (2R,3R)-3/-(карбоилметил)-сульфонил/- 2-(2,4-дифторфенил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол 149 мг (0,86 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты добавляли к раствору 140 мг (0,41 ммоля) (2R, 3R)-3-(карбамоилметилтио)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4- триазол-1-ил)-2-бутанол (полученного как описано в примере 8) и 30 мл хлористого метилена и смесь перемешивали при комнатной температуре, оставляли на ночь. По окончании этого периода времени реакционную смесь промывали поочередно водным раствором тиосульфата натрия, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизовывали из смеси метанола и гексана и получали 120 мг целевого соединения, указанного в названии примера, точка плавления 184-185^оС.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -35,4^о (с1,00, диметилформамид).

Спектр поглощения в ИК-области (KBr), _макс.см^-1: 3367, 3286, 1670.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂О), млн.д.

1,14 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,39 (2Н, синглет), 4,42 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,81 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 5,31 (1Н, дублет, J 14,5), 6,4-7,0 (1Н, мультиплет), 7,0-7,5 (2Н, мультиплет), 7,64 (1Н, синглет), 8,31 (1Н, синглет).

П р и м е р 10. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/(R и S)-2-оксазетидин-4-ил-)тио/-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его паратолуолсульфонат При охлаждении льдом 22,5 мг (0,52 ммоля) гидрида натрия (в форме 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле) добавляли к 5 мл метанола с последующим добавлением 138 мг (0,48 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанола и 150 мг (1,16 ммоля) 4-ацетокси-2-азетидинона к полученной смеси. Затем смесь перемешивали 30 мин при охлаждении льдом. По окончании этого времени реакционную смесь смешивали с водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный масляный остаток затем очищали хроматографией на колонке силикагеля, используя смесь этилацетат-гексан в качестве элюента, и получали 150 мг (выход 37%) целевого соединения, указанного в названии примера, в виде пены, содержащей смесь диастереомеров в отношении 1:1.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -26,5^о (с1,10, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области(хлороформ) _макс.см^-1: 3400 (широкая полоса), 1760.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂О) млн.д.

1,23 (1,5Н, дублет дублета, J 7 и 1 Гц), 1,33 (1,5Н, дублет, J 7 Гц), 2,89 (0,5Н, двойной дублет, J 15 и 2,4 Гц), 2,94 (0,5Н, дублет дублета, J 15 и 2,4 Гц), 3,37 (0,5Н, квартет, J 7 Гц), 3,43 (0,5Н, квартет, J 7 Гц), 3,43 (0,5Н, дублет дублета, J 15 и 5 Гц), 3,49 (0,5Н, дублет дублета, J 15 и 5 Гц), 4,85 (0,5Н, дублет дублета, J 14 и 1 Гц), 4,87 (0,5Н, дублет, J 14 Гц), 4,96 (0,5Н, дублет дублета, J 14 и 1 Гц), 5,07 (0,5Н, дублет, J14 Гц), 5,09 (0,5Н, дублет дублета, J 5 и 2,4 Гц), 5,21 (0,5Н, дублет дублета, J 5 и 2,4 Гц), 6,65-6,85 (2Н, мультиплет), 7,3-7,5 (1Н, мультиплет), 7,78 (0,5Н, синглет), 7,80 (0,5Н, синглет), 7,82 (0,5Н, синглет), 7,84 (0,5Н, синглет).

47 мг п-толуолсульфокислоты (моногидрат) добавляли к раствору 87 мг полученного выше соединения в этилацетате и смесь затем освобождали от растворителя дистилляцией. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и получали 121 мг п-толуолсульфонатную смесь соединения в виде аморфного порошка.

П р и м е р 11. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/(1,3-диоксолан -2-ил)-метил-тио/-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его оксалат Выполняя процесс, аналогичный описанному в примере 1, но используя 193 мг (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-/ (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил/-оксирана и 160 мг (1,3 диоксолан-2-ил)-метантиол, получали 178 мг целевого соединения в виде масла.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -56^о (с0,53, метанол).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,16 (3Н, дублет, J 7 Гц), 2,91 (2Н, дублеподобный пик, J 5 Гц), 3,57 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,8-4,2 (4Н, мультиплет), 4,87 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,95 (1Н, синглет), 5,15 (1Н, триплет, J 5 Гц), 5,19 (1Н, дублет, J 14 Гц), 6,6-7,0 (2Н, мультиплет), 7,2-7,6 (1Н, мультиплет), 7,78 (1Н, синглет), 7,88 (1Н, синглет).

Раствор этого соединения в смеси этилацетата и гексана смешивали с молярным эквивалентом щавелевой кислоты и смесь обрабатывали традиционным методом для получения оксалата целевого соединения, точка плавления 115-117^оС.

П р и м е р 12. (2R, 3R)-3-/(1-цианоэтил)-тио/-2-(2,4 -дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол 134 мг (1,00 ммоль) 2-бромпропионитрила и 69 мг (0,50 ммоля) карбоната калия добавляли к раствору 143 мг (0,50 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанола в 3 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивали при комнатной температур 1 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь растворяли в бензоле и полученный раствор последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении, после чего полученный маслянистый остаток очищали тонкослойной препаративной хроматографией на силикагеле, используя в качестве проявляющего растворителя смесь этилацетат-гексан в отношении 3:2 по объему, и получали 57 мг стереоизомера А целевого соединения (имеющего более низкую полярность) в виде масла и 72 мг стереоизомера. В целевого соединения (имеющего более высокую полярность) в виде кристалла: эти кристаллы были перекристаллизованы из смеси бензола и гексана и получали чистый образец с точкой плавления 66-68^оС.

Стереоизомер А.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -192^о (с0,97, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), _макс. см^-1: 3400, 1617, 1498.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СDCl₃) млн.д. 1,24 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,64 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,54 (1Н, широкий квартет, J 7 Гц), 3,90 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,90 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,10 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,26 (1Н, синглет), 6,5-7,0 (2Н, мультиплет), 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,79 (1Н, синглет), 7,80 (1Н, синглет).

К раствору 57 мг этого соединения и 17 мл щавелевой кислоты, растворенной в 2 мл этилацетата, добавляли гексан и кристаллы, которые выделяли в осадок, собирали фильтрацией, и получали 60 мг оксалата стереоизомера А, точка плавления 137-138^оС.

Стереоизомер В.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -46,0^о (с 0,83, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ) _макс.см^-1: 3400, 1615, 1498.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,24 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,64 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,51 (1Н, широкий квартет, J 7 Гц), 4,93 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,99 (2Н, синглет), 5,28 (1Н, синглет), 6,5-7,0 (2Н, мультиплет), 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,76 (1Н, синглет), 7,83 (1Н, синглет).

П р и м е р 13. (2R, 3R)-3-/(1-цианоэтил)-сульфинил/-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н- 1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его нитрат (1). 205 мг (1,19 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты при охлаждении льдом и помешивании к раствору 402 мг (1,19 ммоля) изомера А (2R, 3R)-3/(1-цианоэтил)-тио/(1-цианоэтил)-тио/-2- (2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (полученного как описано в примере 12) в 15 мл хлористого метилена и полученную смесь перемешивали при той же температуре 30 мин. По истечении этого времени реакционную смесь промывали 5%-ная по массе от объема водным раствором тиосульфата натрия и 3%-ным водным раствором бикарбоната натрия в таком порядке и растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный масляный остаток затем очищали колоночной хроматографией через силикагель (15 г), используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в отношении 4:1 по объему, и получали 381 мг целевого соединения в виде масла. Продукт был смесью двух диастереомеров, разделение которых проводили, пропуская через колонку Лобара и используя этилацетат в качестве элюента, и получали 220 мг чистого изомера с более высокой полярностью в виде масла.

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), _макс.см^-1: 3390, 2550, 1615, 1500.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,13 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,74 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,69 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,76 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,91 (2Н, синглет), 5,78 (1Н, синглет), 6,5-7,1 (2Н, мультиплет), 7,1-7,7 (1Н, мультиплет), 7,80 (1Н, синглет), 7,92 (1Н, синглет).

5% -ный от массы по объему водный раствор азотной кислоты (один молярный эквивалент) в диэтиловом эфире добавляли к раствору полученного соединения, растворенного в диэтиловом эфире, и получали нитрат целевого соединения в форме кристаллов, точка плавления 140-142^оС.

(2). Аналогичным образом, описанным выше, 570 мг изомера В (2R, 3R)-3-/(1-цианоэтил)-тио/-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4- триазол-1-ил)-2-бутанола (полученного как описано в примере 12) окисляли одним молярным эквивалентом 3-хлорнадбензойной кислоты и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией через силикагель. Получали 521 мг целевого соединения в виде масляной смеси двух диастереомеров, разделение которых осуществляли хроматографией на колонке Лобара, и получали 228 мг чистого изомера с более высокой полярностью в виде масла.

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), _макс.см^-1: 3400, 2255, 1620, 1505.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,11 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,65 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,72 (1Н, квартет, J7 Гц), 3,78 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,89 (2Н, синглет), 5,87 (1Н, синглет), 6,5-7,1 (2Н, мультиплет), 7,1-7,7 (1Н, мультиплет), 7,80 (1Н, синглет), 7,97 (1Н, синглет).

5% -ный по массе от объема водный раствор азотной кислоты (один молярный эквивалент) в диэтиловом эфире добавляли к раствору полученного выше соединения в диэтиловом эфире, и получали нитрат целевого соединения в виде кристаллов, точка плавления 128-131^оС.

П р и м е р 14. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(метоксиметил- тио)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол 215 мг (2,67 ммоля) хлористого метоксиметила, затем 217 мг (1,68 ммоля) диизопропилэтламина добавляли к раствору 400 мг (1,40 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторэтил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4- триазол-1-ил)-2-бутанола в 10 мл хлористого метилена при 0^оС при помешивании и полученную смесь перемешивали при той же температуре 15 мин, после чего смесь выдерживали при комнатной температуре 30 мин. По истечении этого времени реакционную смесь смешивали с разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили и затем концентрировали отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток затем перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана и получали 235 мг целевого соединения, указанного в названии примера, температура плавления 110-112^оС.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -55^о (с0,59, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (KBr), _макс.см^-1: 3186 (широкая полоса), 1615, 1499.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,18 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,50 (3Н, синглет), 3,59 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,63 (1Н, дублет, J 12 Гц), 4,88 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,84 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,88 (1Н, синглет), 6,5-7,0 (2Н, мультиплет), 7,2-7,6 (1Н, мультиплет), 7,75 (1Н, синглет), 7,89 (1Н, синглет).

П р и м е р 15. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/(метоксиметил)- сульфонил/-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол 280 мг (1,62 ммоля) 3-хлорпербензойной кислоты при охлаждении льдом и помешивании добавляли к раствору 190 мг (0,58 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метоксиметилтио)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-2-бутанола (полученного как описано в примере 14) в 7 мл хлористого метилена и полученную смесь выдерживали при той же температуре 5 мин, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь смешивали с водным раствором сульфита натрия и затем с разбавленным водным раствором кислого углекислого натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем экстракт сушили и концентрировали отгонкой растворителя. Полученный неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь этилацетат-гексана в отношении 1:1 по объему в качестве элюента, и получали 171 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде твердого вещества. Чистый образец с температурой плавления 102-103^оС был получен перекристаллизацией этого твердого вещества из смеси бензолгексан.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -108^о (с 0,51, хлороформ) Спектр поглощения в ИК-области (KBr), _макс.см^-1: 3439, 1617, 1505.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,26 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,77 (3Н, синглет), 3,81 (1Н, квартет, J 7 Гц) 4,50 (1Н, дублет, J 12 Гц), 4,97 (1Н, дублет, J 12 Гц), 4,99 (1Н, дублет, J 15 Гц), 5,43 (1Н, синглет), 5,49 (1Н, синглет), 6,5-7,0 (2Н, мультиплет), 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,77 (1Н, синглет), 7,86 (1Н, синглет).

П р и м е р 16. (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-3-(метоксиметилтио)- 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол Следуя процедуре, описанной в примере 14, но используя 360 мг (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-3-меркапто-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-2-бутанол в качестве исходного материала, получали 220 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде твердого вещества после очистки колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат-гексан в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. Чистый образец с температурой плавления 122^оС получали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -12,0^о (с 0,50, хлороформ).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 120 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,31 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,47 (3Н, синглет), 4,55 (1Н, дублет, J 12 Гц), 4,58 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,76 (1Н, синглет), 4,81 (1Н, дублет, J 12 Гц), 4,90 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,25 (4Н, синглет), 7,82 (2Н, синглет).

П р и м е р 17. (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-3-/(1-метоксиэтил)- тио/-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его оксалат 267 мг (2,82 ммоля) хлористого 1-метоксиэтилена, затем 219 мг (1,69 ммоля) диизопропилэтиламина добавляли при 0^оС и помешивали к раствору 401 мг (1,41 ммоля) (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-меркапто -1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (полученного как описано в заявке на патент Японии N Hei 2-35928) в 8 мл хлористого метилена. Затем охлаждающую ванну удаляли и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь смешивали с разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили и концентрировали отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь этилацетат-гексан в отношении 2:1 по объему в качестве элюента, и получали 245 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде масла. Продукт представлял собой смесь двух диастереомеров в отношении 1:1.

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), _макс.см^-1: 3350, 1515, 1495.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,20, 1,26 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,47, 1,50 (3Н, дублет, J 6 Гц), 3,30, 3,38 (3Н, синглет), 3,13, 3,32 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,47, 4,5 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,80 (1Н, квартет, J 6 Гц), 4,88, 5,02 (вместе 1Н, каждый дублет, J 14 Гц), 5,00, 5,05 (вместе 1Н, каждый синглет), 7,00-7,55 (4Н, мультиплет), 7,75, 7,79 (вместе 1Н, каждый синглет), 7,83, 7,96 (вместе 1Н, каждый сигнлет).

Один молярный эквивалент щавелевой кислоты добавляли к раствору 155 мг полученного соединения в этилацетате и кристаллы, выпавшие в осадок при добавлении гексана, собирали фильтрацией и получали 180 мг оксалата целевого соединения, плавящегося при 147,5-149^оС.

П р и м е р 18. (2R,3R)-2-(2,4-(дифторфенил)-3- (метилтиометилтио)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол 31 мг (0,70 ммоля) гидрида натрия (в форме 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле) промывали безводным гексаном и затем суспендировали в 2 мл диметилформамида. Затем при 0^оС с помешиванием добавляли 100 мг (0,35 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанола к полученной суспензии. После прекращения выделения газообразного водорода к смеси добавляли 67 мг (0,70 ммоля) хлористого метилтиометила. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной той же температуре 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором хлористого натрия. Органический слой сушили и концентрировали отгонкой растворителя. Неочищенный продукт, полученный при этом очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь этилацетат-гексан в отношении 3:1 по объему в качестве элюента и получали 105 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде твердого вещества. Чистый образец (78 мг) с температурой плавления 108-109^оС получали перекристаллизацией этого твердого вещества из смеси этилацетат-гексан.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -240^о (с 0,84, хлороформ).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,17 (3Н, дублет, J 7 Гц), 2,25 (3Н, синглет), 3,63 (1Н, широкий квартет, J 7 Гц), 3,77 (2Н, синглет), 4,85 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,08 (1Н, дублет, J 14 Гц), 8,6-7,0 (2Н, мультиплет), 7,2-7,6 (1Н, мультиплет), 7,76 (1Н, синглет), 7,82 (1Н, синглет).

П р и м е р 19. (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-3-(метилтиометилтио)- 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол Выполняя процедуру, аналогичную описанной в примере 17, но используя 150 мг (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил))-3-меркапто-1-(1Н- 1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола в качестве исходного материала, получали 138 мг целевого соединения, указанного в названии примера, точка плавления 163-163,5^оС после перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан.

Удельное вращение ()_Д²⁵ -217^о (с 1,05, хлороформ).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,20 (3Н, дублет, J 7 Гц), 2,20 (3Н, синглет), 3,32 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,71 (2Н, синглет), 4,55 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,56 (1Н, синглет), 5,05 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,10-7,45 (4Н, мультиплет), 7,76 (1Н, синглет), 7,83 (1Н, синглет).

Спектр поглощения в ИК-области (KBr), _макс.см^-1: 3184, 1511, 1492.

П р и м е р 20. (2R, 3R)-3-(цианометилсульфинил)-2-(2,4- дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1)-2-бутанол 205 мг (1,19 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты добавляли при охлаждении льдом и помешивании к раствору 350 мг (1,08 ммоля) (2R, 3R)-3-(цианометилтио)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4 -триазол-1-ил)-2-бутанола (полученного как описано в примере 5) в 7 мл хлористого метилена и полученную смесь перемешивали при той же температуре 20 мин. По истечении этого времени реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором сульфита натрия. Органический слой собирали и промывали разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и за