Производные бензопирана

Производные бензопирана

Реферат

 

Использование: при активации каналов калия в виде противоишемических и противоаритмических средств. Сущность изобретения: продукт: (3S-транс)-3-(( ((6-циано-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил-2H- 1-бензопиран-4-ил)амино) карбонил)амино)бензоуксусная кислота. Б. ф. C₂₁ H₂₁ N₃ O₅ O₄₂ H₂₀. Выход 73,9%, т. пл. 135 - 138^oС. Метиловый эфир (3S-транс)-3-(( ((6-циано-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил-2H -1-бензопиран-4-ил)амино) карбонил)амино)бензоуксусной кислоты. Б. ф. O₂₂ H₂₃ N₃ O₂ O₂₁ H₂₀. Выход 66%, т. пл. 45 - 48^oС. 24 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым активаторам каналов калия и к способу использования этих и других соединений, имеющих активность при активации каналов калия, в виде противоишемических и противоаритмических средств.

Согласно изобретению предлагается новый способ использования соединений, имеющих активность при активации каналов калия, в качестве противоишемических и противоаритмических средств. Эти соединения для использования в способе настоящего изобретения в наиболее полном виде имеют общую формулу I где А кислород, СН₂, -NR₉-, -S-, -SO- или -SO₂-, где R₉ представляет собой водород или низший алкил, имеющий 1-4 атомов углерода; Х кислород или сера; Y представляет собой группу -NR₈-, -O-, -S- или группу - R₁ арилалкил, гетероцикло- или (гетероцикло)-алкил; R₂ водород, гидрокси-группа, -OCH₃; R₃ и R₄ каждый независимо является водородом, алкилом или арилалкилом, или R₃ и R₄, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют от 5-ти до 7-членный карбоциклический цикл; R₅ выбирается из водорода, алкила, галоидалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арилалкила, циклоалкилалкила, -CN, -NO₂, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR₂, -CF₃, -S-алкила, -SO-алкила, -SO₂-алкила, - (О-алкил)₂ галогена, амино-, замещенной аминогруппы, -О-алкила, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCO-алкила, -OCONR-алкила, -NRCO-алкила, и -NRCOO-алкила, NRCON(R)₂, в которых R в каждой из указанных групп может быть водородом, алкилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом или (циклоалкил)-алкилом или галоидалкилом; R₆ выбирается из водорода, алкила, галогена, ОН, О-алкила, амино- и замещенной амино-группы, О-алкила, ОСО-алкила, OCONR-алкила, NRCON(R)₂, NRCO-алкила и NRCOO-алкила, в которых R в каждой из указанных групп может быть водородом, алкилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)-алкилом или галоидалкилом; R₇ и R₈ каждый независимо выбирается из водорода, алкила, арилалкила; или R₁ и R₈, или R₁ и R₇, или R₇ и R₈, взятые вместе, могут образовывать от 5 до 7-членного насыщенный или ненасыщенный цикл, который может дополнительно включать арильную группу, совмещенную с двумя атомами углерода такого от 5-ти до 7-членного цикла; n 1, 2 или 3; R₁₀ водород, гидрокси-, алкил или -О-алкил.

Кроме того, раскрытыми являются новые соединения, которые являются соединениями формулы I при условии, что когда Y является -NH, то R₂ гидрокси-группа, R₃ и R₄ каждый является метилом, R₅ водородом, R₆ 6-циано-группой, R₇ водородом, а А и Х каждый является кислородом, R₁должен быть отличным от фенила.

Изобретение по своим широчайшим особенностям относится к новому способу использования соединений формулы I в качестве противоишемических и противоаритмических средств, а также к новым соединениям формулы I.

Новыми соединениями изобретения являются все соединения формулы I за исключением тех, в которых Y является -NH-, R₁ фенилом, R₂ гидрокси-группой, R₃ и R₄ каждый является метилом, R₅ водород, R₆ 6-циано-группа, R₇ водород, а А и Х каждый является кислородом. Предпочтительными соединениями являются соединения с 3S, 4R стерео-химией.

Известны соединения формулы А где Х является кислородом или серой, а R₇ выбирается и класса, состоящего из С_1-6-алкила, замещенного амино-группой, необязательно замещенной одной или двумя С_1-6-алкильными группами, которые могут быть одинаковыми или различными; амино-группы, необязательно замещенной С_1-6-алкильной или С_1-6-алкенильной группой, или С_1-6-алканоильной группой, необязательно замещенной вплоть до трех атомами галогена, или фенильной группой, необязательно замещенной С_1-6-алкилом, С_1-6-алкокси-группой или галогеном, или С_1-6-алкокси-группой или фенокси-группой, необязательно замещенной С_1-6-алкилом, С_1-6-алкокси-группой или галогеном; или, когда Х является кислородом, то R₇ дополнительно выбирается из класса, состоящего из карбокси-группы, С_1-6-алкоксикарбонила или аминокарбонила, необязательно замещенного одной или двумя группами С_1-6-алкила, которые могут быть одинаковыми или различными.

Эти соединения раскрываются в качестве гипотензивных средств. В действительности, в настоящее время найдено, что некоторые известные соединения имеют малую или вовсе не имеют, гипотензивную активность, но являются полезными в качестве противоишемических средств. В частности, соединение формулы как выявлено, обладает незначительной или не обладает гипотензивной активностью, но имеет противоишемическую активность. Кроме того, это и все соединения формулы I являются полезными в качестве противоаритмических средств.

Соединения формулы I, в которой А является кислородом, Х является кислородом, а Y является NR₃, могут быть получены обработкой соединения формулы II R₁- 4-нитрофениловым эфиром хлормуравьиной кислоты, чтобы получить интермедиат формулы III RONO₂ Интермедиат III может быть подвергнут после этого реакции с амином формулы IV в органическом растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или хлористый метилен, чтобы получить соединения формулы I, где А и Х каждый является кислородом, а Y является -NHR₈.

Соединения формулы I, в которой Х является кислородом или серой, а Y является NR₈, где R₈ является водородом, могут быть получены также из соединения формулы IV путем обработки его изоцианатом или изотиоцианатом формулы V R₁N C Z (Z O,S) Соединения формулы I, в которой Х, Y и А являются кислородом, могут быть получены из соединения формулы IV обработкой его эфиром хлормуравьиной (хлоругольной) кислоты формулы VI R₁O-Cl в органическом растворителе и в присутствии аминового катализатора.

Соединения формулы I, в которой Х и А являются кислородом, а Y является - могут быть получены реакцией соединения формулы IV с кислотой формулы VII R- X (где X' OH, Cl) и карбодиимидом или с ацилхлоридом формулы VII в органическом растворителе и основанием, таким как триэтиламин и пиридин.

Соединения формулы I, в которой Х является серой, могут быть получены обработкой соединений формулы I, в которой Х является кислородом, реагентом Лавессона или с R₄R₁₀ в органических растворителях, таких как тетрагидрофуран и толуол.

Аминоспирт формулы IV, в которой R₂ является транс-гидрокси-группой, может быть получен известными методами. Аминоспирт формулы IV, в которой А является -O-, a R₂ является цис-гидрокси-группой, может быть получен по известным методам.

Амин формулы IV, в которой R₂ является водородом, а А является -О-, может быть получен из кетона формулы VIII по стандартной методике. Кетон формулы VIII может быть получен по известным литературным методикам.

Амин формулы IV, в которой А является -О-, а R₂ является водородом, может быть получен из олефина формулы IX по последовательности стадий, которая включает: а) каталитическое гидрирование двойной связи; б) бромирование полученного соединения с помощью N-бромсукцинимида и света; в) замещение брома азидом, используя азид натрия, за которым следует г) каталитическое восстановление азида.

Соединение формулы I, в которой А является СН₂, NR₉, -S-, -SO- и -SO₂-, могут быть получены подобным образом из аминов формулы Х в которой А является СН₂, NR₉, -S-, -SO-, и -SO₂-.

Соединения формулы Х, где А является NH, описаны в литературе, соединения формулы Х, в которой А является -S-, -SO-, -SO₂- также известны.

Соединения формулы Х, в которой А является СН₂, могут быть получены известными методами.

Соединения формулы I, в которой R₁ и R₇ соединяются через (посредством) насыщенный цикл, могут быть получены обработкой интермедиата формулы XI 4-нитрофениловым эфиром хлормуравьиной кислоты и основанием, таким как триэтиламин в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, ацетонитрил и т.д.

Соединения формулы XI, в которой R₂ является транс-гидроксилом, могут быть получены реакцией эпоксида формулы XII с амином формулы XIII -R₈ в спиртовом растворителе, таком как этанол.

Соединения формулы XI могут быть по- лучены также алкилированием амина формулы IV алкилирующим агентом формулы XIV X -R₈ Соединения формулы I, в которой R₁ и R₇ соединяются посредством арильного цикла, могут быть получены циклизацией интермедиата формулы XI с помощью основания, такого как метоксид натрия в метаноле.

Соединения формулы XV могут быть получены из эпоксида XII и анилина формулы XVI (R алкил/ арил) в присутствии перхлората магния в органическом растворителе, таком как ацетонитрил.

Соединения формулы XVI известны.

Для получения индивидуальных энантиомеров соединений формулы I, в которой R₂H, OH, a A O, соединение IV, где R₂ H, OH, a A 0, превращается в диастереомерные амиды формулы XVII и формулы XVIII и обработкой хиральной нерацемической миндальной кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида.

Соединения XVII и XVIII разделяются кристаллизацией или хроматографией. Энантиомер миндальной кислоты, который дает кристаллический диастереомер с желательной 4R-стереохимией бензопирана (как показано в формуле XV), является предпочтительным в стадии расщепления.

Соединения XVII и XVIII затем гидролизуются нагреванием в присутствии серной кислоты в диоксане, чтобы получить энантиомеры формул XIX и XX Энантиомеры XIX и ХХ превращаются затем в хиральные нерацемические соединения формулы I. Подобную методику можно использовать для получения соответствующих энантиомеров, где А отличается от кислорода.

Предлагаемые соединения могут иметь асимметрические центры при атомах углерода 2-4 бензопиранового цикла. Кроме того, любой один из радикалов R может иметь асимметрический атом углерода. Следовательно, соединения формулы I могут существовать в диастереомерных формах или в виде их смесей. Описанный выше способ может использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в виде исходных веществ. Когда получаются диастереомерные вещества, они могут быть разделены обычными хроматографическими методами или методами фракционированной кристаллизации.

Предлагаемые соединения, в которых R₇ является водородом, Y является NR₈, a R₈ является водородом, могут существовать в виде смеси таутомеров, представленных следующими структурами. Таутомерные вещества получаются в относительных количествах, которые отличаются от соединения к соединению. Все формы включаются в объем формулы I.

Таутомеры формулы I, подобные I' и I", также являются возможными, в которых Y является 0, S и -, и также включаются в объем изобретения.

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли действуют в качестве активаторов каналов калия. Таким образом, предлагаемые соединения являются полезными сердечно-сосудистыми средствами, например, в качестве противоаритмических средств и противоишемических средств.

Как предварительно описано, соединения формулы I являются особенно полезными в качестве противоишемических средств, так как они, как было найдено, обладают малой или вовсе отсутствующей гипотензивной активностью. Таким образом, соединения формулы I являются полезными при лечении ишемических состояний, например миокардической ишемии (ишемии миокарда), церебральной ишемии, ишемии нижних конечностей и тому подобных. Селективность, т.е. противоишемическая активность с малой или вовсе отсутствующей гипотензивной активностью, означает, что при лечении, например, ишемии сердца, эти соединения с меньшей вероятностью вызывают коронарный синдром обкрадывания (отток крови из более васкуляризованной области в менее васкуляризованную вследствие сужения или закупорки коронарной артерии), глубокую артериальную гипотензию и коронарную недостаточную перфузию (недостаточное коронарное кровообращение). Под малой или вовсе отсутствующей активностью вазодилтации (сосудорасширяющей активностью) подразумевается то, что эти соединения имеет величины IC₅₀ (аорты крыс) большие, чем таковые активатора каналов калия, кромакалима. Обычно "селективными" противоишемическими средствами являются вещества, имеющие величины IC₅₀(аорта крыс) большие, чем в 10 раз, по сравнению с таковыми кромакалима (т. е. имеют 1/10 вазодилатационного действия), и предпочтительно вещества, имеющие величины IC₅₀ большие, чем в 50 раз по сравнению с кромакалимом.

Испытания проводили в соответствии со следующей методикой. Результаты представлены в таблице.

Методика испытаний на аортах крыс.

После умерщвления животных у мужских особей крыс Wistar Kyoto была удалена грудная аорта, которую поместили в охлажденный физиологический раствор, содержащий ммоль: NaCl 118,4; KCl 4,7; KH₂PO₄ 1,2; MgSO₄ 1,2; CaCl₂ 2,5; NaHCO₃ 25,0; глюкоза 11,7. С каждой аорты были срезаны кольца и механически удален эндотелий. С колец были сделаны отдельные гистологические срезы для регистрации изометрической силы и каждый срез был помещен в отдельную ванночку с физиологическим раствором температурой 37^оС, аэрированным 95% О₂/5% СО₂ (рН 7,4). В течение периода уравновешивания произвели вытяжку колец до 2 г и неоднократную стимуляцию 24,7 мМ KCl с тем, чтобы определить сократимость.

После уравновешивания в каждую ванночку добавили пропанолол (1 мкмоль), чтобы блокировать бета-адренорецепторы. Затем вызвали сокращение колец при помощи 0,3 мкмоль метоксамина, после чего для тестовых соединений была получена кумулятивная кривая концентрации релаксации. После того, как раствор в ванночке достиг конечной концентрации, попытались провести "реверсирование" релаксации (в присутствии тестового соединения) путем добавления достаточных количеств 4 М раствора KCl, чтобы получить конечную концентрацию в ванночке в 60 мМ KCl.

Представленные данные являются усредненными данными сканирующей электронной микроскопии минимум по четырем кольцам различных животных. Показатели IC₅₀ определялись исходя из квадратичного приближения к логическому преобразованию кривых концентрации релаксации. Концентрированные основные растворы тестовых соединений приготавливали ежедневно; это были либо водные растворы, либо растворы в ДМСО.

Испытания на сердцах крыс (процентное снижение LDH).

Подготовка извлеченных сердец с искусственным кровообращением.

Во всех экспериментах использовали мужские особи крыс Sprague-Dawley (450-550 г). Крысам делали анестезию, вводя внутрибрюшинно 30 мг/кг натриевого пентабарбитала. Крыс интубировали, затем внутривенно вводили гепарин (1000 ед/кг). Одновременно с искусственной вентиляцией легких с помощью автоматического дыхательного аппарата, провели перфузию сердец in situ посредством ретроградной катетеризации аорты. После этого сердца удаляли и быстро перемещали в аппарат Лангендорфа, где проводили перфузию этих сердец бикарбонатным буферным раствором Кребса-Хенселайта (112 ммоль NaCl₂, 25 ммоль NaHCO₃, 5 ммоль KCl, 1,2 ммоль MgSO₄, 1 ммоль KH₂PO₄, 1,25 ммоль CaCl₂, 11,5 ммоль декстрозы и 2 ммоль пирувата, аэрированного 95% О₂/5% СО₂) при постоянном давлении (75 мм рт.ст.). Затем в левый желудочек вводили наполненный водой резиновый баллончик, прикрепленный к металлической канюле, и подсоединяли к датчику давления Стэтхэма, чтобы измерить давление в левом желудочке. Затем сердца оставляли на 15 мин до уравновешивания и за это время доводили диастолическое кровяное давление до 5 мм рт.ст. каковое поддерживали в течение 5 мин. Затем проводили измерения функционирования сердец до ишемического состояния и до введения лекарственных препаратов, замеряли частоту сердечных сокращений и коронарный кровоток, используя экстракорпоральный электромагнитный датчик потока. Функционирование сердец определяли как удвоенное произведение частоты сердечных сокращений на давление, создаваемое левым желудочком, деленное на 1000. Естественную температуру сердец в ходе эксперимента поддерживали, погрузив сердца в буферный раствор температурой 37^оС, который накапливался в закрытой обогреваемой бане.

Протокол эксперимента.

После проведения базовых измерений, сердца обрабатывали вышеперечисленными соединениями или буфером-носителем (0,01% ДМСО, n 7). Обработка сердец соответствующими лекарственными препаратами или носителями проводилась в течение 10 мин. В это время проводили измерения функционирования сердец и кровотока после введения лекарственных препаратов, а затем сердца приводили в состояние ишемии, полностью прекращая перфузию буферным раствором. Ишемию поддерживали в течение 25 мин, а затем начинали повторную перфузию буферным раствором без лекарственных препаратов.

Повторную перфузию проводили в течение 30 мин и в это же время измеряли еще раз функцию реперфузии и кровотоки.

Таким образом, например путем введения композиции, содержащей одно из (или сочетание) соединений изобретения, ишемические состояния млекопитающегося организма-носителя (например, человека) понижаются. Единичная доза, или предпочтительно от двух до четырех разделенных суточных доз, обеспечиваемых на основе количеств примерно 0,001-100 мг на кг живого веса в день, предпочтительно примерно от 0,1 до около 25 мг на кг в день, является подходящей, чтобы понизить ишемические состояния. Вещество предпочтительно вводится перорально, но могут быть применены также парентеральные пути, такие как подкожные, внутримышечные или внутривенные пути введения, или любая другая удобная система подачи (отпуска), такая как ингаляционные или внутриназальные растворы или трансдермальные (чрескожные) повязки (пластыри). Вышеуказанные дозы являются подходящими также для других сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых применений.

В результате активности соединений настоящего изобретения при активации каналов калия, эти соединения являются также полезными при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Например, предлагаемые соединения являются полезными в качестве лекарственного лечения застойной сердечной недостаточности, в качестве противостенокардитических средств, в качестве противофибрилляционных средств, в качестве тромболитических средств и при ограничении инфаркта миокарда.

Соединения изобретения, как это ожидается, должны быть полезными при лечении расстройств центральной нервной системы, например паркинсонизма, в качестве противодрожащих средств средств против дрожания, эпилепсии. Соединения изобретения могут быть также введены в состав рецепта в сочетании с мочегонным средством (диуретиком), таким как хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензтиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон и соли таких соединений, с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, такими как каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилезоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл, и соли таких соединений, с тромболитическими средствами, такими как активатор плазминогена ткани (АПТ), рекомбинантный АПТ, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекса активатора анизоилированного плазминогена и стрептокиназы (под названием APSAC, эминаза лаборатории Вихема) или со средствами блокирования каналов кальция, такими как нифедипин или дилтиазен. Такое сочетание веществ, если они вводятся в состав в виде закрепленной дозы, применяет соединения настоящего изобретения в пределах доз, описанных выше, и другое фармацевтически действующее средство в пределах утвержденной дозы его.

Соединения формулы I и их сочетания могут быть введены в состав, как это описано выше, композиции, таких как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального приема, в стерилизованных растворах или суспензиях для парентерального введения, и могут быть введены также чрескожно или растворами для назальной ингаляции. Примерно от 10 до 500 мг соединения формулы I компаундируется вместе с физиологически приемлемым наполнителем, носителем, эксципиентом, связующим, предохранителем, стабилизатором, ароматизирующим веществом и т.д. в унифицированной лекарственной форме, называемой так по принятой фармацевтической практике. Количество действующего материала в этих композициях или препаратах являетяя таким, чтобы получалась соответствующая дозировка в указанных пределах.

Предпочтительными соединениями, заявленными в изобретении, являются соединения формулы I, где R₁ представляет собой фенил или замещенный фенил, фенилалкил или шестичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома атомы азота; R₂ водород, гидрокси или группу -O--CH₃; R₃ и R₄ каждый представляет собой алкил; R₅ галоидалкил, циано; Y группа NR₈ или -; R₇ и R₈ каждый представляет собой водород, или R₇+R₈ образуют пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; R₁ и R₇ вместе образуют конденсированное с фенилом пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; Х кислород или сера; А кислород; R₁₀ водород, алкил, алкокси или оксигруппа.

П р и м е р 1. (Транс)-1-(6-циано-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-3-фенилмочевина Суспензию транс-4-амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитр ила (полученного по Эвансу и др. J.Med.Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194) (1,0 г, 4,6 ммоль) в этаноле (4 мл) под током аргона обрабатывают фенилизоцианатом (0,55 г, 4,6 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 4 ч. Продукт реакции выпадает в осадок. Реакционную смесь концентрируют затем под вакуумом и остаток растирают в порошок с помощью изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,9 г, 63%), т.пл. 240-241^оС, Н-ЯМР (CDCl₃) ДМСО/ 8,3 (синглет, 1Н); 7,7 (синглет, 1Н); 7,4 (дублет, J 8,0 Гц, 3Н); 7,26 (триплет, J 8,0 Гц, 2Н); 7,0 (триплет, J 9,0 и 7,0 Гц, 1Н); 6,86 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н); 6,4 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н); 5,3 (дублет, J 5,0 Гц, 1Н); 4,9 (триплет, J 9,0 и 8,0 Гц, 1Н); 3,6 (два дублета, J 4,0 и 6,0 Гц, 1Н); 1,5 (синглет, 3Н); 1,3 (синглет, 3Н); ¹³С-ЯМР (CDCl₃) ДМСО: 157,0, 156,5, 139,1, 132,2, 132,1, 128,4, 123,9, 121,8, 118,2, 117,8, 80,0, 74,3, 49,9, 26,1, 18,4; ИК (KBr), см^-1: 1132, 1267, 1491, 1550, 1612, 1645, 2226, 2932, 2978, 3433.

Анализ: Вычислено для C₁₉H₁₉N₃O₃, C 67,64; H 5,68; N 12,45 Найдено, C 67,35; H 5,45; N 12,35.

П р и м е р 2. (Транс)-1-(6-циано-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-3-фенилтиомочевина Суспензию (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопи- ран-6-карбонитрила (полученного по Эвансу и др. J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) (1,0 г, 4,6 ммоль) в этаноле (4 мл) под током аргона обрабатывают фенилизотиоцианатом (0,62 г, 4,6 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрируют под вакуумом и остаток растирают в порошок с помощью изопропило- вого эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде безцветного твердого вещества (1,4 г, 85% ), т.пл. 183-185^оС; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 8,5 (синглет, 1Н), 7,4 (мультиплет, 7Н), 6,83 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н), 6,1 (синглет, 1Н), 6,0 (синглет, 1Н), 4,0 (синглет, 1Н), 3,67 (дублет, J 10,0 Гц, 1Н), 1,5 (синглет, 3Н), 1,3 (синглет, 3Н), ¹³С-ЯМР (CDCl₃): 182,5, 156,8, 133,3, 131,9, 130,4, 128,2, 126,0, 125,8, 122,2, 118,8, 118,6, 104,0, 80,5, 75,8, 50,0, 26,3, 18,6; ИК (KBr) см^-1: 1070, 1265, 1491, 1531, 2226, 2978, 3312, 3362.

Анализ: Вычислено для C₁₉H₁₉N₃O₂, C 64,56; H 5,42; N 11,89; S 9,07; Найдено, C 64,50; H 5,41; N 11,64; S 8,76.

П р и м е р 3. Транс-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил) бензолацетамид К раствор хлоргидрата (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила (полученного по Эвансу и др. J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) (1,0 г, 3,9 ммоль) в 20% -ном водном тетрагидрофуране (25 мл) добавляют фенилацетат хлористый (0,91 г, 5,9 ммоль, 0,8 мл) по каплям, рН реакционной смеси поддерживают между 8,5-9,0 одновременным добавлением 25%-ного водного раствора карбоната натрия. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение более чем одного часа. Затем смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и слои разделяют. Органический слой промывают водой, высушивают и концентрируют под вакуумом, чтобы получить 1,1 г (84%) продукта реакции. Сырое твердое вещество перекристаллизовывают из хлороформа, чтобы получить названное выше соединение (0,7 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 204-205^оС: ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) 8,55 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н), 7,6 (два дублета, J 1,0 и 9,0 Гц, 1Н), 7,35 (мультиплет, 6Н), 6,95 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н), 5,7 (дублет, J 6,0 Гц, 1Н), 4,85 (триплет, J 10,0 и 9,0 Гц, 1Н), 3,6 (мультиплет, 3Н), 1,4 (синглет, 3Н), 1,2 (синглет, 3Н): ¹³С-ЯМР (ДМСО-d₆) 171,5, 156,5, 136,5, 132,8, 129,3, 128,5, 126,8, 125,4, 119,1, 118,1, 103,0, 80,6, 71,3, 48,8, 43,0, 26,8, 19,1: ИК (KBr) см^-1: 1071, 1126, 1268, 1489, 1652, 2225, 2976, 3411.

Анализ: Вычислено для C₂₀H₂₀N₂O₃ 0,1H₂O, C 71,02; H 6,02; N 8,28; Найдено, C 70,94; H 5,94; N 8,05.

П р и м е р 4. [3R-[3 4 -(S*)]-N-(6-Циано-3,4-дигидро-3-гидрокси -2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)- -гидрокси-бензолацетамид К раствору (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрила (полученного по Эвансу и др. J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) (10,0 г, 45,9 ммоль), S-(+)-миндальной кислоты (6,98 г, 45,9 ммоль), гидрата гидроксибензотриазола (6,2 г, 45,9 ммоль) в диметилформамиде (60 мл) при 0^оС добавляют дициклогексилкарбодиимид (9,5 г, 45,9 ммоль). Смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем охлаждают в ледяной бане. Выпадающее в осадок твердое вещество фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в 5% метанола в хлороформе и промывают 1н. раствором гидроокиси натрия, 1н. соляной кислотой, солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления осушителя растворитель удаляют под вакуумом. Остаток кристаллизуют из этанола, чтобы получить названное выше соединение (6,0 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 238-240^оС, []_D²⁵ +94,6^о (с 1, МеОН): ¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 7,4 (мультиплет, 5Н), 7,26 (триплет, J 1,0 Гц, 1Н), 6,97 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н), 6,83 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н), 5,16 (синглет, 1Н), 4,98 (триплет, J9,0 Гц, 1Н), 3,8 (дублет, J 5,0 Гц, 1Н), 3,55 (два дублета, J 4,0 и 5,0 Гц, 1Н), 1,45 (синглет, 3Н), 1,2 (синглет, 3Н).

Анализ: Вычислено для C₂₀H₂₀N₂O₄, C 68,17; H 5,72; N 7,95; Найдено, C 67,92; H 5,49; N 8,05.

П р и м е р 5. [3S-[34 -(R*)]-N-(6-Циано-3,4-дигидро-3- гидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)- -гидрокси- бензолацетамид.

Остаточное вещество из маточника примера 4 очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана этилацетата (3:7) и остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена-изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение (6,0 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 100-102^оС (вспенивание): []_D²⁵ -26,1^о (с 1, МеОН): ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) : 8,45 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н), 7,5 (мультиплет, 4Н), 7,3 (мультиплет, 2Н), 7,0 (синглет, 1Н), 6,88 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н), 6,2 (синглет, 1Н), 5,57 (дублет, J 5,0 Гц, 1Н), 5,0 (синглет, 1Н), 4,76 (триплет, J 9,0 Гц, 1Н), 3,75 (два дублета, J 4,0 и 5,0 Гц, 1Н), 1,40 (синглет, 3Н), 1,15 (синглет, 3Н).

Анализ: Вычислено для C₂₀H₂₀N₂O₄ 0,25H₂O, C 67,30; H 5,78; N 7,84 Найдено, C 67,54; H 5,95; N 7,44.

П р и м е р 6. [3S-[3 4 -(S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3- гидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)- -гидрокси- бензолацетамид К раствору (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрила (полученного по Эвансу и др. J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) (1,64 г, 7,5 ммоль), R-(-)-миндальной кислоты (1,14 г, 7,5 ммоль), гидрата гидрокси-бензотриазола (1,0 г, 7,5 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) при 0^оС добавляют при комнатной температуре дициклогексилкарбодиимид (1,55 г, 7,5 ммоль). Реакционной смеси позволяют перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем охлаждают ее в ледяной бане. Твердое вещество удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в 5% метанола в хлороформе и промывают 1н. раствором гидроокиси натрия, 1н. соляной кислотой, солевым раствором, за которым следует высушивание над безводным сульфатом магния. После удаления осушителя растворитель удаляют под вакуумом. Остаток кристаллизуют из этанола, чтобы получить названное выше соединение (0,85 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 235-237^о []_D²⁵ -94,9^о (с 1, МеОН), ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) : 8,45 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н), 7,5 (мультиплет, 4Н), 7,3 (мультиплет, 2Н), 7,0 (синглет, 1Н), 6,88 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н), 6,2 (синглет, 1Н), 5,57 (дублет, J 5,0 Гц, 1Н), 5,0 (синглет, 1Н), 4,76 (триплет, J 9,0 Гц, 1Н), 3,75 (два дублета, J 4,0 и 5,0 Гц, 1Н), 1,40 (синглет, 3Н), 1,15 (синглет, 3Н).

Анализ: Вычислено для C₂₀H₂₀NO₄, C 68,17; H 5,72; N 7,95; Найдено, C 68,00; H 5,52; N 7,95.

П р и м е р 7. [3R-[34 -(R*)]-N-(6-Циано-3,4-дигидро-3- гидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)- -гидро- ксибензолацетамид.

Остаточное вещество, извлеченное из маточника вышеуказанного примера 6, очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана-этилацетата (3: 7) и продукт реакции кристаллизуют из смеси хлористого метилена-изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде белого твердого вещества, т.пл. 100-102^оС (вспенивание): []_D²⁵+25,6^о (с 1, МеОН); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 7,4 (мультиплет, 5Н), 7,26 (триплет, J 1,0 Гц, 1Н), 6,97 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н), 6,83 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н), 5,16 (синглет, 1Н), 4,98 (триплет, J 9,0 Гц, 1Н), 3,8 (дублет, J 5,0 Гц, 1Н), 3,55 (два дублета, J 4,0 и 5,0 Гц, 1Н), 1,45 (синглет, 3Н), 1,2 (синглет, 3Н).

Анализ: Вычислено для C₂₀H₂₀N₂O₄ 0,25H₂O, C 67,30; H 5,78; N 7,84 Найдено, C 67,17; H 5,87; N 7,44.

П р и м е р 8. N-(6-Циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран -4-ил)-N'-фенил-мочевина А. 6-Циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран Раствор 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана (5,5 г, 29,7 ммоль, полученного по Эвансу и др. J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) в безводном этаноле (40 мл) обрабатывают палладием на угле (0,35 г) и перемешивают под давлением газообразного водорода в течение 2 ч. Катализатор фильтруют через Целит и отжатый осадок промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют под вакуумом, чтобы по- лучить 5,71 г желтого масла. Сырой продукт реакции растворяют в этилацетате (60 мл) и промывают последовательно 5% -ным раствором соляной кислоты (60 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (60 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (60 мл) и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель регенерируют под вакуумом, чтобы получить 5,14 г названного выше соединения А в виде желтого твердого вещества, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н-ЯМР (CDC₃) : 7,37 (синглет, 1Н), 7,34 (синглет, 1Н), 6,80 (дублет, J 8,8 Гц, 1Н), 2,78 (два дублета, 2Н), 1,80 (два дублета, 2Н), 1,35 (синглет, 6Н), ¹³С-ЯМР (CDCl₃) : 157,95, 133,82, 131,34, 122,07, 119,53, 118,24, 102,66, 75,76, 32,13, 26,81, 22,06.

Б. 4-Бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран К раствору названного выше соединения А (6,40 г, 34,18 ммолей) в четыреххлористом углероде (90 мл) добавляют N-бромсукцинимид (6,69 г, 37,6 ммоль, 1,1 экв.). Раствор продувают аргоном. Раствор азобисизобутиронитрила (0,4 г, 3,42 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавляют; реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение получаса с облучением (высокая интенсивность видимого света). Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в этилацетате (75 мл). Раствор промывают последовательно дистиллированной водой (4 х 75 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (75 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (75 мл) и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель извлекают под вакуумом, чтобы получить 9,51 г оранжевого воскообразного твердого вещества, которое растирают в порошок с помощью холодного пентана, чтобы получить 7,19 г твердого вещества бежевого цвета. Это вещество кристаллизуют из 10% этилацетата в гексане (25 мл), чтобы получить 4,60 г названного выше соединения Б в виде не совсем белых игл. Маточники объединяют и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексана/этилацетата (19:1), чтобы получить дополнительно 2,26 г продукта реакции, ¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 7,86 (дублет, J1,17 Гц, 1Н), 7,42 (два дублета, J 1,76 и 8,79 Гц, 1Н), 6,82 (дублет, J 8,80 Гц, 1Н), 5,35 (два дублета, 1Н), 2,45 (мультиплет, 2Н), 1,51 (синглет, 3Н), 1,31 (синглет, 3Н). ¹³С-ЯМР (CDCl₃) : 156,71, 136,25, 133,21, 122,61, 118,87, 103,81, 76,54, 43,57, 40,34, 28,36, 25,45.

В. 4-Азидо-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран Раствор названного выше соединения Б (6,73 г, 25,29 ммоль) в сухом N, N-диметилформамиде (100 мл) обрабатывают азидом натрия (3,29 г, 50,57 ммоль, 2 экв.) и перемешивают при комнатной температуре под током аргона в течение 4 ч. Реакционную смесь разделяют на части между слоями этилацетата (100 мл) и дистиллированной воды (200 мл). Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывают последовательно дистиллированной водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под вакуумом, чтобы получить 5,62 г оранжевой смолы, которую растирают в порошок с помощью пентана, чтобы получить 4,50 г названное выше соединение В в виде не совсем белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 7,69 (синглет, 1Н), 7,46 (дублет, J 8,80 Гц, 1Н), 6,86 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н), 4,59 (два дублета, J 6,45 и 2,34 Гц, 1Н), 2,24 (мультиплет, 1Н), 2,01 (мультиплет, 1Н), 1,49 (синглет, 3Н), 1,36 (синглет, 3Н), ¹³С-ЯМР (CDCl₃