Оксазолильные производные или их фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или их стереохимически изомерная форма, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антиаллергической активностью

Оксазолильные производные или их фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или их стереохимически изомерная форма, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антиаллергической активностью

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений в качестве веществ, обладающих антиаллергической активностью. Сущность изобретения: продукт - оксазолильные производные ф-лы I, (приведенной в тексте описания) где радикалы имеют соответствующие значения, или их соли или стереохимически изомерная форма. Получение ведут циклизацией соединения ф-лы II (приведенной в тексте описания) путем обработки его алкилгалогенидом, окисью металла или солью металла в инертном растворителе. Композиция, обладающая антиаллергической активностью, содержит эффективное количество соединения. 3 с. и 5 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к новым оксазолиловым производным, имеющим формулу: к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, и стереохимически изомерным формам, где А¹ А² А³ А⁴ представляет собой двухвалентный радикал, имеющий формулы -СН СН-СН СН- (а-1), -N CH-CH CH- (a-2) -CH N-CH CH- (a-3), -CH CH-N CH- (a-4), -CH CH-CH N- (a-5), -N CH-N CH- (a-6) или -CH N-CH N- (a-7), где один или два атома водорода в указанных радикалах (а-1)-(а-7) могут быть независимо замещенными атомом галогена, C₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкилокси, гидрокси, или трифторметилом; R представляет собой водород или С₁-С₄-алкил; R¹ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил или гидрокси С₁-С₆-алкил; m 1 или 2; представляет собой С₁-С₄-алкандиил; B представляет собой R², CH₂, O, SO или SO₂, где R₂ является водородом или С_1-4-алкилом; n 0, 1 или 2; L представляет собой водород; С_1-2-алкил; С_3-6-циклоалкил; С₃-С₆-алкенил, необязательно замещенный арилом; С₁-С₆-алкилкарбонил; С₁-С₆-алкилоксикарбонил; арилкарбонил; арил С₁-С₆-алкилокси-карбонил; или радикал формулы: -Alк-R³ (o-1); -Alк-Y-R⁴ (o-2); -Alк-Z¹-C X-2-R⁵ (o-3); или -CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁶ (o-4); где R³ представляет собой циано, арил или Het; R⁴ представляет собой водород, арил, Het, или С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный арилом или Het; R⁵ представляет собой водород, арил, Het или С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный арилом или Het; R⁶ представляет собой арил или нафталинил; Y представляет собой O, S, NR⁷, где R⁷ является водородом C₁-С₆-алкилом или С₁-С₆-алкилкарбонилом; Z¹ и Z², каждый независимо представляет собой O, S, NR⁸ или простую связь, где R⁸ является водородом или С₁-С₆-алкилом; Х представляет собой O, S или NR⁹, где R⁹ является водородом, С₁-С₆-алкилом или циано; Alк каждый независимо является С₁-С₆-алкандиилом; Het каждый представляет собой: (i) необязательно замещенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при условии, что присутствует не более, чем 2 атома кислорода и/или серы; (ii) необязательно замещенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота, и связанные с необязательно замещенными пяти- или шестичленным кольцом посредством 2 атомов углерода или 1 атома азота; и которое в остальной части конденсированного кольца содержит только атомы углерода; (iii) необязательно замещенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота, и связанные с необязательно замещенными пяти- или шестичленным кольцом посредством 2 атомов углерода или 1 атома углерода и 1 атома азота; и которое в остальной части конденсированного кольца содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота; причем, если Het является моноциклической кольцевой системой, то она может необязательно иметь до 4 заместителей; а если Het является бициклической кольцевой системой, то она может необязательно иметь до 6 заместителей, которые выбирают из галогена, амино, моно- и ди(С₁-С₆-алкил)амино, арил С₁-С₆-амино, нитро, циано, аминокарбонила, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆ алкилокси, С₁-С₆-алкилтио, С₁-С₆-алкилоксикарбонила, С_1-6-алкилокси-, С_1-6-алкила, С_1-6-алкилоксикарбонилС_1-6-алкила, гидрокси, меркапто, гидрокси С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкилкарбонилокси арила, рилС₁-С₆-алкиламинокарбониламино, ариламинокарбониламино, оксо или тио; каждый арил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждого из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкилокси, С₁-С₆-алкилтио, меркапто, амино, моно- и ди-(С₁-С₆-алкил)амино, карбоксила, С_1-6-алкилоксикарбонила, и С₁-С₆-алкилкарбонила.

В соединениях формулы (I), где R³, R⁴ или R⁵ является Het, указанное Het может быть частично или полностью насыщенным, или ненасыщенным. Соединение формулы (I), где Het является ненасыщенным или частично насыщенным и замещенным гидрокси, меркапто или амино, может также существовать в таутомерных формах. Хотя такие формы точно не указаны выше, однако, они также входят в объем настоящего изобретения.

В вышеуказанных определениях: налоген означает фтор, хлор, бром или йод; С₁-С₄-алкил относится к прямым и разветвленным насыщенным углеводородным радикалам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, таким, как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1,2-диметилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; термин С_1-4-алкил определяет вышеуказанные С₁-С₄-алкиловые радикалы и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода; термин С₁-С₁₂-алкил определяет С₁-С-алкиловые радикалы, указанные выше, и их высшие гомологи, имеющие от 5 до 12 атомов углерода; термин С₃-С₆-циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу; термин С₃-С₆-алкенил определяет прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 6 атомов углерода, например, такие как 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и т.п. и если С₃-С₆-алкенил является замещенным на гетероатом, то атом углерода указанного С₃-С₆-алкенила, связанного с указанным гетероатомом, является предпочтительно насыщенным; термин С₁-С₄-алкандиил определяет двухвалентные прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, например, такие, как метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и их разветвленные изомеры; термин С₄-С₆-алкандиил определяет С₁-С₄-алкандииловые радикалы, определенные выше, и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, например, такие, как 1,5-пентадиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры.

Упомянутые фармацевтически приемлемые аддитивные соли являются терапевтически активные нетоксичные кислые аддитивные соли, которые могут образовывать соединение формулы I. Указанные формы соли могут быть, в основном, получены путем обработки основной формы соединений формулы I соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например, галоидводородная кислота, такая как соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.п. серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и т.п. или органическая кислота, например, такая как уксусная, гидроксиуксусная, 2-гидрокси-пропановая, 2-оксопропановая, этандионовая, пропандионовая, бутандионовая, (Z)-2-бутандионовая, (Е)-2-бутандионовая, 2-гидроксибутандионовая, 2,3-дигидроксибутан- дионовая, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензол- сульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная кислота и т.п. И наоборот, солевая форма может быть превращена в форму свободного основания путем обработки щелочью.

Соединения формулы (I), обладающие кислотными свойствами, могут быть аналогичным образом превращены в соответствующие терапевтически активные, нетоксичные основные аддитивные соли. Примерами таких основных аддитивных солей являются, например, натриевые, калиевые, кальциевые соли, а также соли, образованные фармацевтически приемлемыми аминами, например, такими, как алкиламины, бензатин, аммиак, N-метил-D- глюкамин, гидрабамин, аминокислоты, например, аргинин, лизин.

Термин кислая аддитивная соль также относится к гидратам и сольвентным добавкам, которые способны образовывать соединение формулы (I). Примерами таких форм соединения являются, например, гидраты, алкаголяты и т.п.

Соединения по изобретению могут иметь несколько асимметрических атомов углерода в своей структуре. Каждый из этих хиральных центров может быть идентифицирован с помощью стереохимических дискрипторов R и S.

Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы 1 могут быть получены с помощью хорошо известных процедур. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими, как селективная кристаллизация и хроматографическая техника и т.п. энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью известной техники разрешения, например, путем селективной кристаллизации их диастереомерных солей с использованием хиральных кислот. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакции протекают стереоспецифически. Если необходимо получить специфический стереоизомер, то такое соединение предпочтительно синтезировать стереоселективными методами. Эти методы предусматривают использование преимущественно энантиометрически чистых и исходных материалов. Стереохимически изомерные формы соединений формулы I также входят в объем изобретения.

В частности, определенный радикал Het может быть выбран из пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, амино, моно- и ди(С₁-С₆-алкил)амино, арил-С₁-С₆-алкиламино, нитро, циано, аминокарбонила, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкилокси, С₁-С₆-ал- килтио, С₁-С₆-алкилоксикарбонила, гидрокси, С₁-С₆-алкилкарбонилокси, арилС₁-С₆-алкила и карбоксила; пиридинилоксида, необязательно замещенного нитро; пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, амино, С₁-С₆-алкиламино, арилС₁-С₆-алкил- амино, гидрокси, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкилокси, С₁-С₆-алкилтио и арилС₁-С₆-алкила; пирадинизила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом или галогеном; пиридинила, необязательно замещенного галогеном, амино, или С₁-С₆-алкилом; тиенила, необязательно замещенного галогеном или С₁-С₆-алкилом; фуранила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом или галогеном; пирролила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; тиазолила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкилоксикарбонилом, арилом или арилС₁-С₆-алкилом; имидазолила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых выбирают из С₁-С₆-алкила, арилС₁-С₆-алкила и нитро; тетразолила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом; 1,3,4-тиадиазолила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом или амино; 5,6-дигидро-4-1,3-тиазин-2-ила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; 4,5-дигидротиазолила, необяза- тельно замещенного С₁-С₆-алкилом; оксазолила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; 4,5-дигидро-5-оксо-1- тетразолила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; 1,4-дигидро-2,4-диоксо-3(2Н)-пиримидинила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; 1,4-дигидро- 4-оксопиримидинила, 3,4-дигидро-4-оксопиримидинила или 4,5-дигидро-4-оксопиримидинила, причем указанные радикалы являются необязательно замещенными от 1 до 3 заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, амино, С₁-С₆-алкиламинокарбониламино, ариламино- карбониламино, арилС₁-С₆-алкиламино и С₁-С₆-алкиламино; 2,3-дигидро-3-оксопиридизинила, необязательно замещенного С₁-С₄-алкилом; 2-(амино- или С₁-С₄-алкиламино)-3,4-дигидро-3,6-диметил-4-оксопиримидин-5-ил'а; 2-оксо-3-оксазолидинила; пирролидинила; пиперидинила; морфолинила; тиоморфолинила; диоксанила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; индолила, необязательно замещенного гидрокси или С₁-С₆-алкилом; хинолинила, необязательно замещенного гидрокси или С₁-С₆-алкилом; хиназолинила, необязательно замещенного гидрокси или С₁-С₆-алкилом; хиноксалинила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; фталазинила, необязательно замещенного галогеном; 1,3-диоксо-1-изоиндол-2(3Н)-ил'а; 2,3-дигидро-3-оксо-4-бензоксазинила и 2,3-дигидро-1,4- бензодиоксинила, оба из которых могут быть замещенными С₁-С₆-алкилом или галогеном; 2-оксо-2-1-бензопиранила и 4-оксо-4-1-бензопиранила, оба из которых могут быть замещенными С₁-С₆-алкилом; 3,7-дигидро-1,3-диметил-2,6- диоксо-1-пурин-7-ила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; 6-пуринила и бициклического гетероциклического радикала формулы: (C-2) (C-3), (C-5), (C-6) (C-7), (C-8) где: Х₁ и Х₂, каждый независимо является O или S; каждый из R¹⁰ независимо продолжает собой водород; С₁-С₆-алкил, арилС₁-С₆-алкил; С₁-С_6-алкилокси С₁-С₆-алкил; гидроксиС₁-С₆-алкил; или С₁-С₆-алкилокси- карбонил; каждый из R¹¹ независимо представляет собой водород, С₁-С₆- алкил, гидрокси, меркапто, С₁-С₆-алкилокси, С₁-С₆-алкилтио, галоген, или С₁-С₆-алкилоксикарбонилС_1-6-алкил; G¹ является -СН CH-CH CH-; -S-CH CH- или -N CH-NH-; G² является -CH-CH-CH CH-; -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃, -S-CH CH-, -CH CH-O, -NH-(CH₂)₂-, -NH-(CH₂)₃-, -NH-CH CH-, -NH-N CH-CH₂-, -NH-CH N-, или -NH-N CH-; G³ является -CH CH-CH CH-, -CH₂-NH(CH₂)₂-, -S-CH CH-, -S-(CH₂)₃-, -N CH-CH CH-, -CH N-CH CH-, -CH CH-N CH-, -CH CH-CH N-, -N CH-N CH-, или -CH N-CH N-; G⁴ является -CH CH-CH CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -N CH-CH CH-CH N-CH CH-, -CH CH-N CH-, -CH CH-CH N-, -N CH-N CH-, или -CH N-CH N-; G⁵ является -CH CH-CH CH-, -N CH-CH CH-, -CH N-CH CH-, -CH CH-N CH-, -CH -CH N-, -N CH-N CH- или -CH N-CH N-; G⁶ является -CH CH-CH CH-, -N CH-CH CH-, -CH N-CH CH-, -CH CH-N CH-, -CH CH-CH N-, -N CH-N CH-, или -CH N-CH N-, где один или два атома водорода в бензольной части радикалов формул (с-2) или (с-3), или один или два атома водорода в вышеуказанных радикалах G¹, G², G³, G⁴, G⁵ или G⁶ могут быть замещенными C₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкилтио, С₁-С₆-алкилокси или галогеном в случае, если они связаны с атомом углерода; или С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкилоксикарбонилом, или арил С₁-С₆-алкилом, в случае, если они связаны с атомом азота; а арил является таким, как он был определен выше.

В частности, арил в определениях R³,R⁴ и R⁵ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С₁-С₆-алкилом, гидрокси или С₁-С₆-алкилокси; а арил в определении R⁶ представляет собой фенил необязательно замещенный галогеном.

Характерными соединениями формулы (I), где R является водородом, m 1, и R¹ является водородом или С₁-С₆-алкилом.

Характерной подгруппой соединений формулы (I) являются соединения формулы (I), где А¹ А² А³ А⁴ представляет собой двухвалентный радикал формулы (а-1) или (а-2); другой характерной подгруппой соединений формулы (I) являются соединения формулы (I), где А¹ А² А³ А⁴ представляет собой двухвалентный радикал, имеющий формулу (а-3)-(а-5), причем один или два атома водорода в указанных радикалах (а-1)-(а-5), каждый может быть независимо замещенным С₁-С₆-алкилокси или гидрокси.

Более характерными соединениями являются соединения любой из вышеуказанных групп или подгрупп, в которых B представляет собой NR²; O или CH₂; и/или L представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкилкарбонил, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкил-карбонил, С_1-6-алкилоксикарбонил, или радикал формулы (b-1), (b-2), (b-3) или (b-4).

Еще более характерными соединениями являются те из указанных выше более характерных соединений формулы (I), в которых: B представляет собой NH или CH₂; и/или n 1 или 2; и/или часть -D(R¹)_m представляет собой (2- или 4-С₁-С₄-алкил-1,3-оксазол-5-ил)С₁-С₄-алкил; (2- или 5-С₁-C₄-алкил-1,3-оксазол-4-ил)С₁-С₄-алкил; (4- или 5-С₁-С₄-алкил-1,3-оксазол-2-ил)-С₁-С₄-алкил, 1,3-оксазол-2-ил; 1,3-оксазол-4-ил; 1,3-оксазол-5-ил; (2- или 4-гидроксиметил-1,3-оксазол-5-ил)С₁-С₄-алкил; (2- или 5-гидрокси-метил-1,3-оксазол-4-ил)С₁-С₄-алкил; (4- или 5-гидроксиметил-1,3-оксазол-2-ил)С₁-C₄-алкил; (2,4-ди(С₁-С₄-алкил)-1,3-оксазол-5-ил)С₁-С₄-алкил; (2,5-ди(С₁-С₄-ал- кил)-1,3-оксазол-4-ил)С₁-С₄-алкил или (4,5-ди(С₁-С₄-алкил)-1,3-оксазол-2-ил)- С₁-С₄-алкил.

Из соединений настоящего изобретения, представляют интерес такие соединения формулы (I), где А¹ А² А³ А⁴ является двухвалентным радикалом формулы -СН= СН-СН= СН- (а-1) или -N=CH-CH=CH- (а-2), причем, в указанном радикале (а-1) атом водорода может быть замещенным галогеном, С₁-C₆-алкилокси или гидрокси; R является водородом или метилом; R¹является водородом, метилом или гидроксиметилом; m является 1 или 2; D является СН₂; B является NH,NCH₃, CH₂, O, S или SO; n 0,1 или 2; L является водородом; С₁-С₄-алкилом; циклогексилом, пропенилом, 3-фенилпропенилом, С₁-С₄-алкилоксикарбонилом; или радикалом формулы -Alк-R³ (b-1); -Alк-y-R⁴ (b-2); -Akк-Z₁-C(=X)-Z²-R⁵ (b-3); или -CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁶ (b-4); где: каждый Alк независимо представляет собой С₁-С₄-алкандиил; R³представляет собой фенил, гидроксифенил, С₁-С₄-алкилоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, пиридинил, тиенил, 2-метил-5-оксазолил, 4,5-дигидро-4-этил-5-оксо-1-тетразолил, 2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиридазинил, 2-оксо-3-оксазолинил, 2-(амино или метиламино)-3,4-дигидро-3,6-диметил-4-оксо-5-пи- римидинил, 2-оксо-21-бензопиранил, 3,7-дигидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-1-пурин- 7-ил, 2,3-дигидро-2-оксо-1-бензимидазолил, или радикал формулы: где G² представляет собой -СН=СН-СН=СН-, -(СН₂)₄-, -S-(CH₂)₂-S-(CH₂)₃-, -S-CH=CH-, -N(CH₂)₃, -N=C(CH₃)-CH₂-, -N(CH₃)=C(CH₃)-, -N(CH₃)-C= CH-, или СН= С(СН₃)-O; Y представляет собой NH, O или S; R⁴ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, галогенфенил, пиридинил, галогенпиридинил, пиримидинил, 1,4-дигидро-2,4-диоксо-3(2)-пиримидинил, 1,4-дигидро-4-оксо-пиримидинил, пиридазинил, галогенпиридазинил, 1-метилимидазолил, тиазолил, 2-амино-1,3,4-тиадиазолил, 6-пуринил или имидазо (4,5-с)пиридинил Z¹ и Z², каждый независимо представляет собой O, NH или прямую связь; Х представляет собой O или S: R⁵ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, аминофенил, С₁-C₄-алкилфенил, пиридинил, аминопиридинил, аминопиразинил, 1-метилпирролил, фуранил или 1-метилиндолил; и R⁶ представляет собой фенил.

Особенный интерес представляют соединения, в которых А¹ А² А³= А⁴ представляет собой двухвалентный радикал, имеющий формулу (а-1) или -N=CH-CH= CH- (a-2), R представляет собой водород: оксазолиловая часть имеет формулу: CH₂OH B представляет собой NH, S или СН₂; n 1; L представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, гидрокси С₁-С₄-алкил, пропенил, 3-фенилпропенил, или радикал формулы: -Alк-R³ (b-1); -Alк-Y-R⁴ (b-2); -Alк-H-C(=O)-R⁵-a (b-3-a); или -Alк-C(=O)-Z²-R⁵-b (b-3-b); где каждый Alк независимо представляет собой С_1-3-алкандиил; R³представляет собой фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, пиридинил, тиенил, 4,5-дигидро-4-этил-5-оксо-1-тетразолил, 2-оксо-2-1-бензопиранил, 2-(амино или метиламино)-3,4-дигидро-3,6-диметил-4-ок- со-5-пиримидинил, 6-пуранил, или радикал формулы: , где: G² представляет собой -СН=СН-СН=СН-, -(СН₂)₄-, -S-(CH₂)₂-S-(CH₂)₃-, -S-CH= CH- или -N(CH₃)-N= C(CH₃)-CH₂-; y представляет собой NH или O; R⁴представляет собой пиримидинил 5-амино-1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, имидазо [4,5-c]пиридинил или 1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил; R^5-aпредставляет собой аминопиранизил или фуранил; Z² представляет собой O; а R^5-b представляет собой водород.

Предпочтительными соединениями являются любые из вышеуказанных групп соединений, в которых А¹ А² А³ А⁴ является двухвалентным радикалом формулы -CH= CH-CH=CH- (a-1) или -N=CH-CH=CH- (a-2); причем один или два атома водорода в указанных радикалах (а-1) или (а-2) могут быть независимо замещенными галогенами, С_1-6-алкилокси или гидрокси; D представляет собой CH₂; а оксазолиловый радикал, связанный с D, имеет формулу (R¹)_m и/или L представляет собой водород; С₁-С₆-алкил; радикал формулы (b-1), где R³ является арилом или Het; радикал формулы (b-2), где Y является NH или O, а R⁴является арилом или Het; радикал формулы -Alк-NH-CO-Het (b-3-a); причем каждый Het представляет собой пиридинил, необязательно замещенный амино или С₁-С₆-алкилом; пиримидинил, необязательно замещенный амино или С₁-С₆-алкилом; пиразинил, необязательно замещенный амино; фуранил; азолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; имидазолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; тетразолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; 1,3,4-тиадиазолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом или амино; оксазолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; 4,5-дигидро-5-оксо-1-тетразолил, необязательно замещенный С_1-6-алкаилом; 1,4-дигидро-2,4-диоксо-3(2)-пиримидинил; 3,4-дигидро-4-оксопиримидил, необязательно замещенный от 1 до 3 заместителей, выбранными из С₁-С₆-алкила, амино и С₁-С₆-алкиламино; 2-оксо-3-оксазолидинил; индолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; фталазинил; 2-оксо-2Н-1-бензопиранил; 3,7-дигидро-1,3-диметил- 2,6-диоксо-1-пурин-7-ил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; 6-пуринил, или бициклический гетероциклический радикал формулы (c-1)-(c-8), определенных выше, где R¹⁰ и R¹¹ независимо являются водородом или C₁-C₆-алкилом, а в радикалах (с-2) и (С-3) Х¹ является O; и каждый арил является незамещенным фенилом; фенилом, замещенным 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, С₁-С₆-алкила и С₁-С₆-алкилокси; и кроме того, необязательно замещенным третьим заместителем, выбранным из галогена, С₁-С₆-алкила или С₁-С₆-алкилокси.

Более предпочтительными являются те соединения из группы вышеописанных предпочтительных соединений, в которых L является водородом или C₁-C₃-алкилом.

Еще более предпочтительными соединениями являются соединения из группы описанных выше предпочтительных соединений, в которых L является радикалом формулы -Alк-R³ (b-1), где R³ представляет собой 4-метоксифенил; 4-гидроксифенил; тиенил; тиазолил. необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; оксазолил; 4,5-дигидро-1-тетразолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; 2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил; 1,4-дигидро-2,4-диоксо-3(2)-пиримидинил; тиенил; 2-оксо-2-бензопиранил, либо R³ представляет собой радикал формулы или где G¹, G² и R¹⁰ определены выше.

Другими еще более предпочтительными соединениями являются те из предпочтительных соединений, в которых L является радикалом формулы -Alк-Y-R⁴ (b-2), где Y представляет собой NH или O; а R⁴ представляет собой тиазолил, пиридинил, 1,3,4-тиадиазолил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом или амино; примидинил, необязательно замещенный амино; 6-пиринил; 3,4-дигидро-4-оксопиримидинил; фталазинил; или 3-имидазо 4,5-с пиридин-2-ил.

Наиболее предпочтительным соединением является 1-[(2-метил-5-оксазолил)метил]-N-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н- бензимидазол-2-амин, его сольваты и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли.

Для упрощения структурного представления некоторых соединений формулы (I) и промежуточных соединений, в приведенном описании получения этих соединений, часть, содержащая имидазольную группу, сплавленную с бензольным, пиридиновым или пиримидиновым кольцом, будет далее обозначаться символом Q.

-Q Соединения формулы I в основном могут быть получены с помощью реакции промежуточного соединения формулы (II) c соответствующим образом замещенным диамином формулы (III).

_{+ (I)} В этой и последующих реакционных схемах, W представляет собой соответствующую реактивную уходящую группу, например, такую, как галогеновая группа, напр. хлоро-, бромо-, или йодогруппа; С_1-6-алкилокси; С_1-6-алкилтио, арилокси или алкилтиогруппа; а Х¹является O, S или NH.

Производные формулы II, где B является СН₂, а W является галогеновой группой, могут быть получены in situ, например, путем галогенирования соответствующей карбоновой кислоты с использованием тионилхлорида, трихлорида фосфора, фосфорилхлорида, полифосфорной кислоты и т.п. Реакция соединений II и III может быть проведена в соответствующем инертном по отношению к реакции растворителе, таком, как углеводородный растворитель, например, бензол, гексан, и т. п. эфир, например, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, и т.п. кетон, например, 2-пропанон, 2-бутанон, и т.п. спирт, например, метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол и т.п. галогенированный углеводород, например, трихлорметан, дихлорометан, и т.п. органическая кислота, например, уксусная кислота, пропановая кислота и т.п. полярный апротонный растворитель, например, N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п. или смесь указанных растворителей. В зависимости от природы растворителя и, к реакционной смеси может быть добавлено основание, такое, которое обычно используется при проведении реакций N-алкилирования, и/или иодидную соль, такую, как иодид щелочного металла. Скорость реакции может быть повышена путем увеличения реакционной температуры и проведения реакции при размешивании.

В некоторых случаях, в результате реакции II с III сначала получают промежуточное соединение формулы (II-a), которое затем может быть циклизовано до получения нужного соединения формулы (I), либо in situ, либо, если это необходимо, после выделения и очистки.

_(I) Соединения формулы (I) могут быть также получены с помощью реакции промежуточного соединения формулы IV с промежуточным соединением формулы V в соответствии с хорошо известными процедурами проведения реакций замещения. В IV и далее, М является водородом, если B не является СН₂, или М является щелочным или щелочно-земельным металлом, например, таким, как литий или магний, если B является СН₂.

_(I) Аналогично, соединения формулы I могут быть также получены путем реакции промежуточного соединения формулы VI с промежуточным соединением формулы VII, где М имеет значения, определенные выше. В формуле VI и далее W¹ является соответствующей уходящей группой, например, такой, как галогеновая группа (хлоро, бромо, и т.п.); или сульфонилокси-группой, например, такой, как метансульфонилокси-, 4-метилбензолсульфонилокси-группа, и т.п.

_(I) Соединения формулы (I), где B является -СН₂- (указанные соединения представлены формулой (1-а), могут быть получены путем реакции промежуточного соединения формулы VIII с промежуточным соединением формулы IХ, или альтернативно, путем реакции промежуточного соединения формулы Х с промежуточным соединением формулы XI.

Реакции (IV),(VI),(VIII) и (Х) с (V),(VII),(IX) и (XI), соответственно, могут быть проведены в подходящем инертном растворителе, например, таком, как ароматический углеводород, например, бензол, метилбензол, и т.п. эфир, например 1,4-диоксан, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, и т.п. галогенированный углеводород, например, трихлорметан и т.п. N,N-диметилформамид; N, N-диметилацетамид; нитробензол; диметилсульфоксид; 1-метил-2-пирролидинон и т. п. и если М является водородом, то таким растворителем может быть также С₁-С₆-алканол, например, метанол, этанол, 1-бутанол и т.п. кетон, например, 2-пропанон, 2-метил-2-пентанон, и т.п. В некоторых случаях, в частности, когда B представляет собой гетероатом, к реакционной смеси может быть добавлено соответствующее основание, например, такое, как карбонат или бикарбонат щелочного металла, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.п. гидрид натрия; или органическое основание, например, такое, как N,N-диэтилэтанамин или N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, и/или может быть добавлена соль йодистоводородной кислоты, предпочтительно, иодид щелочного металла. Скорость реакции может быть увеличена путем проведения реакции при повышенной температуре и при перемешивании.

Альтернативный вариант проведения реакции промежуточного соединения формулы IV, где B-М представляют собой Н₂, с реагентами формулы V заключается в раз- мешивании и нагревании реагентов в присутствии металлической меди в инертном по отношению к реакции растворителе, таком, как растворители, указанные выше, а в частности, в полярном апротонном растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п.

Соединения формулы (I), где B является -NR² указанные соединения представлены формулой (I-b), могут быть также получены с помощью реакции промежуточного соединения формулы (XII) с промежуточным соединением формулы (II), где B-М является радикалом -NH₂-H (указанное соединение представлено формулой (VII-а), проводимой в соответствии с известными процедурами восстановительного N-алкилирования.

Реакцию (XII) с (VII-a), в основном проводят путем смешивания реагентов в соответствующем инертном растворителе с подходящим восстанавливающим агентом. Предпочтительно, если сначала кетон формулы XII подвергают реакции с промежуточным соединением формулы VII-a, в результате чего образуется енамин, который может быть (но необязательно) выделен и очищен, а затем проводят реакцию восстановления указанного енамина. Подходящими для этой реакции растворителями являются, например, вода, С₁-С₆-алканолы, такие, как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. простые эфиры, такие, как 1,4-диоксан и т.п. галогенированные углеводороды, такие, как трихлорметан и т.п. полярные апротонные растворители, такие, как N,N-диметилформамид. N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. или смеси указанных растворителей. Подходящими восстановителями являются, например, гидриды металлов или гидриды металлокомплексов, такие, как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, алюмогидрид лития и т.п. Альтернативно, в качестве восстановителя может быть использован водород в присутствии соответствующего катализатора, например, такого, как палладированный уголь, платинированный уголь и т.п.

Во избежание нежелательной последующей гидрогенизации некоторых функциональных групп в реагентах и реакционных продуктах, может оказаться предпочтительным добавление к реакционной смеси соответствующего катализатора яда, например, такого, как тиофен и т.п.

Соединения формулы (I-b), где R² является Н (указанные соединения представлены формулой (I-b-I)), могут быть также получены путем реакции циклодесульфуризации соответствующей тиомочевины формулы (II-a), где Х¹является S, указанная тиомочевина представлена формулой (II-a-I), которая может быть получена in situ путем конденсации изотиоцианата формулы XIII с диамином формулы (III).

Указанная реакция циклодесульфуризации может быть осуществлена с помощью реакции соединения (II-a-I) с соответствующим алкилгалидом, предпочтительно, иодометаном, в соответствующем инертном по отношению к реакции растворителе, таком, как С₁-С₆-алканол, например, метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. Альтернативно, указанная реакция циклодесульфуризации может быть также осуществлена с помощью реакции взаимодействия соединения (IIa-a-I) с соответствующим оксидом металла или его солью, например, окисью или солью Hg (II) или Pb (II), такими, как HgO, HgCl₂, Hg(OAc)₂, PbO или Pb(OAc)₂, в подходящем растворителе и согласно хорошо известным процедурам. В некоторых случаях, к реакционной смеси может быть добавлено небольшое количество серы. В качестве циклодесульфуризирующих агентов могут быть также использованы метандиимиды, а особенно, дициклогексилкарбодиимид.

Соединения формулы (I) могут быть также получены путем N-алкилирования промежуточного соединения формулы (XV) с использованием соответствующего алкилирующего агента формулы (XIV).

Указанную реакцию N-алкилирования проводят, в основном, в инертном растворителе, таком, как вода; ароматические углеводороды, например, бензол, метилбензол, диметилбензол, и т.п. алканол, например, метанол, этанол, 1-бутанол, и т. п. кетон, например, 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон, и т.п. простой эфир, например, тетрагидрофуран, 1-диоксан, 1,2-оксибисэтан и т.п. полярный апротонный растворитель, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон, и т.п. или смеси указанных растворителей. Для поглощения кислоты, высвобождающейся в процессе реакции, может быть добавлено соответствующее основание, такое, как карбонат, бикарбонат, алкоксид, гидрид, амид, гидроксид или оксид щелочного или щелочно-земельного металла, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, метоксид натрия, этоксид натрия, т-бутоксид калия, гидрид натрия, амид натрия, гидроксид натрия, карбонат кальция, окись кальция и т.п. или органическое основание такое, как, амин, например, N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2- пропанамин, 4-этилморфолин, пиридин, и т.п. В некоторых случаях, предпочтительно добавлять соль йодистоводородной кислоты, особенно, иодид щелочного металла.

Скорость реакции может быть увеличена путем проведения реакции при несколько повышенной температуре и при перемешивании. Кроме того, может оказаться предпочтительным проводить указанную реакцию N-алкилирования в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота, не содержащей кислорода.

Альт