Производные карбапенема, или их соли или сложные эфиры

Производные карбапенема, или их соли или сложные эфиры

Реферат

 

Использование: в качестве веществ, обладающих антибактериальными свойствами. Сущность изобретения: продукт - производные карбапенема общей формулы I, где А - пирролидиновое кольцо, R₁ - водород или метил, R₂ - водород, R₃ - водород или ион с отрицательным зарядом, Q - группа формулы (3), где m и n = 2 или 3, R₆ и R₇ - каждый C₁ - C₄ алкил, незамещенный или замещенный гидрокси-, карбокси-, карбамоил-, карбамоилокси-, сульфонил-группой, галоген, или аминогруппа, или Q - группа (1), где p = 0, 1 или 2, Z⁺ - пиридил, пирролидинил или хинуклидил, причем каждый замещен одной или двумя C₁ - C₄ - алкильными группами и содержит четвертичный атом азота; или группа (2), где p = 2, R_а, R_в и R_с - каждый C₁ - C₄ алкил; или группа (4), где R_d, R_e и R_f - каждый водород или C₁ - C₄ алкил, R₆ - C₁ - C₄ алкил, или их соли, или сложные эфиры, и способ их получения.

2 з. п. ф-лы, 2 ил., 7 табл.

Изобретение относится к новым производным карбапенема общей формулы где А представляет собой пирролидиновое кольцо; R₁ представляет атом водорода или метил; R₂ представляет атом водорода; R₃ представляет атом водорода или ион с отрицательным зарядом Q представляет группу формулы (I) -(CH₂)_p Z⁺, где р ноль или целое число 1 или 2; Z⁺ означает пиридил, пирролидинил или хинуклидил, причем каждый замещен одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами, и содержит четвертичный атом азота, или группу формулы (2) -(CH₂)_p-R₆ где р целое число 2; R_a, R_b и R_c каждый представляет С₁-С₄-алкил, или Q и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы (3) -N где m и n каждый 2 или 3, R₆ и R₇ каждый представляет алкил с 1-4 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси-, карбокси-, карбамоил-, карбамоилокси-, сульфогруппа, галоген или аминогруппу, или группу формулы (4) - где R_d, R_e и R_d каждый означает водород или C₁-C₄-алкил; R₆ представляет С₁-С₄-алкил, или их солям, или сложным эфирам.

Целью изобретения является создание новых производных карбапенема, обладающих ценными антибактериальными свойствами.

Соединения настоящего изобретения, в которых R₃ представляет атом водорода, являются карбоновыми кислотами и могут образовывать сложные эфиры. Нет никаких ограничений относительно природы таких эфиров при условии, что если полученное соединение предназначено для лечебных целей, оно является фармацевтически приемлемы, а это, как хорошо известно специалисту, означает, что соединение не характеризуется пониженной активностью (или неприемлемо низкой активностью) и повышенной токсичностью (или неприемлемо высокой токсичностью) по сравнению с соответствующим соединением формулы (1), т.е. свободной кислотой. Если же, однако, соединение не предназначено для лечебных целей, например, используется в качестве промежуточного в синтезе других соединений, то и такое ограничение не обязательно, и выбор эфира может определяться только технологическими соображениями.

Соединения формулы (1) имеют положительный заряд на четвертичном аммониевом ионе, представленном символом Q. Если R₃ представляет отрицательный ионный заряд, тогда положительный заряд четвертичного аммониевого иона уравновешен R₃. В этом случае добавлением кислоты может быть образована соль за счет одного или нескольких прочих атомов азота в соединении формулы (I). Однако, если R₃ представляет атом водорода или замещен сложноэфирной группой, подобной той, что приведена в виде примеров выше, в этом случае для уравновешивания положительного заряда соединения требуется другой анион. Такой другой анион может быть поставлен анионной частью кислоты. В любом случае природа применяемой кислоты решающей роли для изобретения не играет при условии, что полученное соединение можно использовать для лечебных целей, т. е. является фармацевтически приемлемым, иными словами не характеризуется пониженной активностью (или неприемлемо низкой активностью) и повышенной токсичностью (или неприемлемо высокой токсичностью) по сравнению с соответствующим соединением формулы (I). Если, однако, соединение предназначено не для лечебных целей, например, в качестве промежуточного в синтезе других соединений, то и это ограничение роли не играет, и природа сложноэфирной группы может быть выбрана с учетом лишь соображений технологии. Примеры приемлемых кислот, которые могут быть использованы для обеспечения уравновешивающего аниона или добавлением которых могут быть образованы соли, включают: минеральные кислоты, особенно гидрогалоидные кислоты, такие как: хлористоводородная кислота, фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и йодистоводородная кислота или другие минеральные кислоты, такие как: серная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота; органические карбоновые кислоты, такие как: щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота, яблочная кислота и лимонная кислота; сульфокислоты, например: фторсульфоновая кислота, алкансульфоновые и галоидалкансульфоновые кислоты, такие как: метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или этансулфоновые кислоты или арилсульфоновые кислоты, такие как: бензолсульфокислота или п-толуолсульфокислота.

Если R₃ представляет атом водорода, тогда соединения настоящего изобретения могут также образовывать соли с катионами, например: металлов, особенно щелочных металлов, таких как: натрий или калий, щелочноземельных металлов, таких как: кальций или барий и других металлов, таких как: магний или алюминий; ионом аммония; органических оснований, в том числе триалкиламинов, таких как: триметиламин или триэтиламин и другими основными аминами, такими как: прокаин, дибензиламин или фенэтиламин.

Соединения настоящего изобретения обязательно содержат несколько асимметричных атомов углерода в своей молекуле, вследствие чего могут образовывать оптические изомеры. Хотя все изомеры здесь представлены единственной химической формулой, тем не менее настоящее изобретение включает как отдельные выделенные изомеры, так и их смеси, в том числе рацематы. В случае использования методик стереоспецифичного синтеза можно непосредственно получить отдельные изомеры, а с другой стороны в случае синтеза смеси изомеров отдельные изомеры могут быть получены обычными способами разделения.

Из различных изомеров соединений настоящего изобретения нами особенно рекомендуются изомеры, в которых: (а) если R₁ представляет атом водорода, изомеры с (5R, 6S)-конфигурацией, в которых гидроксил находится в -положении боковой цепи в 6-положении и имеет R конфигурацию, т.е. ту же конфигурацию, что и тианамицин, (b) если R₁ представляет метил, изомеры, в которых метил находится в 1-положении и имеет R-конфигурацию, в особенности изомеры с (5S, 6S)-конфигурацией и в которых гидроксил в -положении боковой цепи в 6-положении имеет R-конфигурацию.

Характерные примеры соединения настоящего изобретения отражены нижеследующими формулами (1-1)-(1-6) (см.фиг.1 и 2), в которых значения замещающих групп представлены в одной из соответствующих нижеследующих табл.1-6, т.е. табл. 1 относится к формуле (1-1), табл.2 относится к формуле (1-2) и т.п. В табл. 6 символ "-" означает простую связь вместо "А" В табл. применяются определенные аббревиатуры, значения которых приводятся ниже. Ac ацетил All аллил A₃t⁺ азетидинил-1-катион Bu бутил Car карбамоил Et этил Etc этоксикарбонил Imid⁺ имидазолил-3-катион Ме метил Мес метоксикарбонил Mor⁺ морфолино-4-катион Pip⁺ пиперидил-1-катион Pr пропил Prg пропаргил (2-пропинил) Pym⁺ пиримидинил-1-катион Pyr пиридил-1-катион Pyrd⁺ пирролидинил-1-катион Pysn⁺ пиридазинил-1-катион Qnu⁺ хинуклидинил-1-катион Sam сульфамоил Sfo сульфогруппа Thdз⁺ 1,2,4-тиадиазолил-4-катион Thiз⁺ тиазолил-3-катион Vr уреидогруппа Из вышеприведенных соединений наиболее предпочтительны соединения под NN: I-113. 2-(2-(4,4-Диметил-1-пиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4,4-диметил-1-пиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1R)-1-гидро- ксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-кар- боксилат-изомер и его фторсульфонат, гемисульфат и хлоргидрат.

I-114. 2-/2-(4,4-Диметил-1-гомопиперазиниокарбонил/пирролидин-4- илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4,4-диметил-1-гомопиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-г идроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3--карбоксилат-изомер и его гемисульфат и хлоргидрат.

I-116. 2-{2-/4-(2-Гидроксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил/пирролидин- 4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил/-пирролидин- 4-илтио}-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат- изомер и его фторсульфонат, гемисульфат и хлоргидрат.

I-117. 2-/2-(4-Карбамоилметил-4-метил-1-пиперазиниокарбонил)-пирролидин-4- илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карба- пен-2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4-карбамоилметил)-4- метил-1-пиперазиниокарбонил)пирроли- дин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)- 1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат-изомер и его гемисульфат и хлоргидрат.

I-119. 2-/2-(4-Карбоксиметил-4-метил-1-пиперазиниокарбонил)-пирролидин-4- илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карба- пен-2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4-карбоксиметил-4-метил-1-пиперазиниокарбонил)-пирролидин-4- илтио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат-изомер.

I-121. 2-{ 2-/4-(2-Карбамоилоксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил/пирролидин-4-илт ио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2- ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-/4-(2- карбамоилоксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбо-нил)-пирролидин-4-илтио} 6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-кар- боксилат-изомер и его фторсульфонат, гемисульфат и хлоргидрат.

I-139. 2-{ 2-/4-(2-Гидроксиэтил)-4-метил-1-гемопиперазиниокарбонил/пирролидин-4-илти о}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-кар- бапен-2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил/пир- ролидин- 4-илтио} -6-/(1R)-1-гидрокси/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат- изомер и его гемисульфат и хлоргидрат.

I-140. 2-/2-(4-Карбамоилметил-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-кар- бапен-2-ем-3- карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4-карбамоилметил-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил)пир- ролидин- 4-илтио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат- изомер и его гемисульфат и хлоргидрат.

I-141. 2-/2-(4-Карбоксиметил-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтил)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карба- пен-2-ем- 3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4-карбоксиметил-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил)пирроли дин- 4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат-изомер.

I-142. 2-{ 2-/4-(2-Карбамоилоксиэтил)-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил/пирро- лидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил- -1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-/4-(2-карбамоилоксиэтил)-4-метил-1-гомопиперазиниокар- бонил/ пирролидин-4-илтио} -6-(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилат-изомер и его гемисульфат и хлоргидрат.

I-183. 6-(1-Гидроксиэтил)-1-метил-2-{2-/4-метил-4-(3-сульфопропил)- 1-пиперазиниокарбонил/пирролидин-4-илтио}-1-карба- пен-2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-гидроксиэтил)-1-метил- 2-{(2S, 4S)-2-/4-метил-4-(3-сульфопропил)-1-пипера- зиниокарбонил/- пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат-изомер.

4-9. 6-(1-Гидроксиэтил)-1-метил-2-/2-(3,4,4-триметил-1-пиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-2-/(2S, 4S)-2-(3,4,4-триметил-1-пиперазиниокарбонил)-пирролидин-4-илтио/-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилат изомер и его хлоргидрат.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены самыми различными известными способами, применяемыми для синтеза соединений данного типа. Например, они могут быть получены реакцией соединения формулы (IV) H₃CH в которой R₁ принимает вышеуказанные значения; Y представляет группу формул: -OR₂₁ или -SO-R₂₃; R₂₁ представляет алкилсульфонил, арилсульфонил, диалкилфосфорил или диарилфосфорил; R₂₂ представляет каpбоксилзащитную группу; алкил с 1-4 атомами углерода, галоидированный алкил с 1-4 атомами углерода, 2-ацетамидоэтил, 2-ацетамидвинил, арил с 6-10 атомами углерода в цикле, который незамещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей: атомы галогена, С₁-С₄-алкил, С₁-С₃-алкоксигруппу, С₂-С₅-алкоксикарбонил, нитрогруппу, карбамоил, моно(С₁-С₃-алкил)карбамоил, ди(С₁-С₂-алкил)карбамоил, гидроксил и циан, или ароматическую гетероциклическую группу с 5 или 6 атомами в цикле, из которых 1 является гетероатомом, выбранным из группы, включающей: азот, кислород и серу, а 0 или 1 является дополнительным атомом азота, и такой гетероцикл незамещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей: атомы галогена или С₁-С₃-алкил) с соединением формулы (V) HS__A-N в которой А и R₂ принимают вышеуказанные значения и Q' представляет любую из групп, представленных Q, или любую такую группу, в которой четвертичный атом азота заменен обычным (нечетвертичным) атомом азота и в которой, если Q' представляет группу с четвертичным атомом азота, в составе соединения также предусмотрен уравновешивающий анион). Т.е. Q' может представлять любую группу, представленную Q вместе с уравновешивающим анионом.

В результате реакции получают соединение формулы (I) H₃CH где R₁, R₂, R₃, А и Q' принимают вышеуказанные значения, в котором, если Q' представляет группу с четвертичным атомом азота, предусмотрен также уравновешивающий анион. Если Q' представляет одну из представляемых Q групп, тогда получают соединение настоящего изобретения. Если Q представляет группу с обычным (нечетвертичным) атом азота, тогда атом азота переводят в четвертичное состояние на дополнительной стадии. При необходимости уравновешивающий анион и карбоксилзащитную группу можно удалить с получением соединения формулы (I), в котором R₃ представляет отрицательный заряд, т.е. соединения формулы (I") H₃CH где R₁, R₂ и Q принимают вышеуказанные значения.

В одном из вариантов данного способа на первой стадии проводят реакцию соединения формулы (IVa) H₃CH в которой R₁, R₂₁ и R₂₂ принимают вышеуказанные значения с соединением формулы (V) и получают соединение формулы (I).

Соединение формулы (IVa), применяемое в качестве исходного продукта в вышеприведенных реакциях, может быть синтезировано реакцией соединения формулы (IV) H₃CH в которой R₁ и R₂₂ принимают вышеуказанные значения с алкилсульфокислотой, арилсульфокислотой, диалкилфосфорной кислотой или диарилфосфорной кислотой, или их реакционноспособным производным, в особенности с ангидридом алкилсульфокислоты, ангидридом арилсульфокислоты, диалкилфосфорилгалидом или диарилфосфорилгалидом, предпочтительно в присутствии основания. Следующую стадию реакции (реакцию полученного соединения формулы (IVa) с меркаптопроизводным формулы (V)) рекомендуют производить без промежуточного выделения соединения формулы (IVa) и в той же реакционной среде.

Приемлемые для использования в реакции получения соединения формулы (IVa) из соединения формулы (VI) включают: ангидриды алкансульфоновых кислот, такие как: ангидрид метансульфоновой кислоты, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты или ангидрид этансульфоновой кислоты, ангидриды арилсульфокислот, такие как: ангидрид бензолсульфокислоты или ангидрид п-толуолсульфокислоты, диалкилфосфорилгалиды, такие как: диметилфосфорилхлорид или диэтилфосфорилхлорид, диарилфосфо- рилгалиды, такие как: дифенилфосфорилхлорид или дифенилфосфорилбромид, из которых особенно рекомендуются ангидрид п-толуолсульфокислоты или дифенилфосфорилхлорид.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в растворителе. Для природы растворителя нет особых ограничений при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции или на участвующие в реакции реагенты и способен растворять эти реагенты хоть в какой-то степени. Примеры приемлемых растворителей включают: галоидированные углеводороды, особенно галоидированные алифатические углеводороды, такие как: 1,2-дихлорэтан или хлороформ, нитрилы, такие как ацетонитрил и амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как: N, N-диметилформамид или N, N-диметилацетамид. Точно также нет особых ограничений на природу применяемого основания, если только оно не оказывает неблагоприятного воздействия на какую-либо часть соединения, в частности, на -лактамный цикл, и примеры приемлемых оснований включают: органические амины, в особенности третичные амины, такие как: триэтиламин, диизопропилэтиламин или 4-диметиламинопиридин.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры для изобретения решающей роли не играет. Однако, во избежание побочных реакций желательно проводить реакцию при сравнительно низкой температуре. В целом, мы нашли удобным осуществлять реакцию в интервале от -20^оС до +40^оС. Необходимое для протекания реакции время также может менять в широком диапазоне в зависимости от многочисленных факторов, в первую очередь до температуры реакции и природы реагентов. Однако, при проведении реакции в вышеуказанных рекомендуемых условиях для завершения реакции обычно достаточно от 10 мин до 5 ч.

Полученное в результате соединение формулы (IV) не обязательно выделять из реакционной смеси, поэтому вся реакционная смесь может быть обработана меркаптопроизводным формулы (V) в присутствии. Как и в случае предшествующей стадии, на этом этапе также нет особых ограничений на природу основания, применяемого в реакции, если только основание не оказывает неблагоприятного воздействия на какую-либо часть соединения, особенно на -лактамный цикл, и примеры приемлемых оснований включают: органические основания, такие как: триэтиламин или диизопропиламин и неорганические основания, в особенности карбонаты щелочных металлов, такие как: карбонат калия или карбонат натрия.

Реакция может протекать в широком температурном интервале, и точное значение температуры реакции решающей роли не играет для изобретения. В целом, нами найдено удобным осуществлять реакцию при температуре от -20^оС до комнатной температуры. Необходимое для протекания реакции время также может меняться в широком интервале в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и природы реагентов. Однако, если реакцию проводят в вышеуказанных рекомендуемых условиях, для ее завершения обычно достаточно от 30 мин до 5 дней.

По окончании реакции целевое соединение формулы (I') может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, удалением реакционной среды или растворителя с последующей очисткой соединения такими обычными методами, как: перекристаллизация, переосаждение или различные хроматографические методы, например: колоночная хроматография или тонкослойная препаpативная хроматография. Или же соединение может быть очищено его непосредственным переосаждением из реакционной смеси.

При желании реакционная смесь может быть подвергнута последующей стадии удаления карбоксилзащитной группы без промежуточного выделения соединения формулы (I'), или же удаление защитной группы может быть при желании осуществлено после выделения соединения. Применяемая для удаления защитной группы реакция, разумеется, зависит от природы защитной группы, и такая реакция может быть проведена с помощью хорошо известных методов, используемых для удаления карбоксилзащитной группы из соединений данного типа.

К примеру, если карбоксилзащитная группа (R₂₂) может быть удалена восстановлением, реакцию рекомендуют проводить контактированием соединения формулы (I'), в которой R₂₂ представляет такую карбоксилзащитную группу, с восстановителем. Примеры карбоксилзащитных групп, которые могут быть удалены подобным путем, включают: галоидалкил, аралкил (включая бензгидрид). Примеры рекомендуемых восстановителей, которые могут быть использованы в этой реакции, включают: цинк в уксусной кислот, если карбоксилзащитная группа представлена галоидалкилом, таким как: 2,2-дибромэтилом или 2,2,2-трихлорэтилом, или, если карбоксилзащитная группа представлена аралкилом или бензгидрилом, каталитическим реагентом (таким как водород и палладий на угле) или сульфидом щелочного металла (таким как: сульфид натрия или сульфид калия). Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя, природа которого решающей роли не играет при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и может хоть в какой-то степени растворять реагенты. Примеры приемлемых растворителей включают: спирты, такие как: метанол или этанол, простые эфиры, такие как: тетрагидрофуран и диоксан, жирные кислоты, такие как уксусная кислота или смеси любого одного или нескольких из указанных органических растворителей с водой.

Реакция протекает в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции для изобретения решающей роли не играет. В целом, нами найдено удобным осуществлять реакцию в интервале от 0^оС до комнатной температуры. Необходимое время для протекания реакции также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и природы реагентов. Однако, во многих случаях для завершения реакции достаточно от 5 мин до 12 ч.

По окончании реакции полученное соединение может быть выделено из реакционной смеси обычными методами. К примеру, всякие примеси, выделившиеся из реакционной смеси, могут быть удалены фильтрованием, после чего отгонкой растворителя получают целевое соединение.

Полученное в результате соединение при желании может быть подвергнуто дальнейшей очистке обычными методами, такими как: перекристаллизация или различные хроматографические методы, в первую очередь препаративная тонкослойная хроматография или колочная хроматография.

При желании карбоксил, содержащийся в соединении после удаления карбоксилзащитной группы, может быть известными методами превращен в сложноэфирную группу, способную гидролизоваться в физиологических условиях. Если R₃ сложноэфирная группа, которая может быть физиологически гидролизована, например: алканоилоксиалкил (такой как: пивалоилоксиметил или ацетоксиметил), алкоксикарбонилоксиалкил (такой как: 1-(этоксикарбонилокси)этил или 1-(изопропоксикарбонилокси)этил), фталидил, инданил, метоксиметил или 2-оксо-5-метил-1,3-диоксален-4-илметил, в этом случае соединение формулы (I) может быть гидролизовано in vivo в физиологических условиях, вследствие чего соединение может быть непосредственно введено пациентам без необходимости удаления защитной группы.

Если Q' в вышеприведенных формулах представляет обычный (нечетвертичный) атом азота, то на каком-то этапе необходимо осуществить его перевод в четвертичное состояние. Такую операцию рекомендуют проводить после реакции соединения формулы (IVa) с меркаптопроизводным формулы (V) с образованием соединения формулы (I'), но перед удалением возможной карбоксилзащитной группы. Перевод в четвертичное состояние может быть осуществлен в обычных условиях реакцией соединения формулы (I'), в которой Q представляет обычный (нечетвертичный) атом азота, с соединением формулы: RX, где R представляет любую из групп (см. выше) и Х представляет атом галогена (например: атом хлора, атом брома или атом йода), алкансульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу, галоидсульфонилоксигруппу или алкоксисульфонилоксигруппу (например: метансульфонилоксигруппу, толуолсульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу, фторсульфонилоксигруппу или метоксисульфонилоксигруппу). Реакция может быть проведена в растворителе или без него. В случае применения растворителя его природа решающей роли не играет при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен хоть в какой-то степени растворять реагенты. Примеры приемлемых растворителей включают: галоидированные углеводороды, особенно галоидированные алифатические углеводороды, такие как: хлористый метилен, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, нитрилы, такие как ацетонитрил, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, сложные эфиры, такие как этилацетат и амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как: N, N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид. Реакция протекает в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции для изобретения решающей роли не играет. В целом, мы находим удобным осуществлять реакцию в интервале от -20^оС до 100^оС. Необходимое для завершения реакции время также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и природы реагентов.

По окончании реакции целевое соединение формулы (I') может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. К примеру, реакционный раствор или растворитель реакционной смеси может быть просто отогнан, после чего полученное в результате соединение при необходимости может быть очищено обычными способами, такими как: перекристаллизация, переосаждение или различные хроматографические методы, в первую очередь колоночная хроматография или препаративная тонкослойная хроматография. Или же соединение может быть очищено его осаждением непосредственно из реакционной среды. При желании реакционный раствор может быть использован без промежуточного выделения соединения формулы (I') на последующем этапе удаления карбоксилзащитной группы вышеприведенными способами.

В альтернативном воплощении способа настоящего изобретения соединение формулы (IVb): H₃CH в которой R₁, R₂₂ и R₂₃ принимают вышеуказанные значения вводят в реакцию с соединением формулы (V) с образованием соединения формулы (I').

В соединении формулы (IVb), если R₂₃ представляет алкил, то это может быть алкил нормального или изо-строения с 1-4, предпочтительно 1-3 атомами углерода, например: метил, этил, пропил или изо-пропил. Если это галоидированный алкил, то алкильная часть может быть представлена любым алкилом из охарактеризованных и проиллюстрированных выше, замещенным по меньшей мере одним, предпочтительно 1-3 атомами галогена, и примеры таких групп включают: фторметил, хлорметил, фторэтил, хлорэтил, фторпропил, дифторметил, дифторэтил, дихлорэтил, трифторметил и трифторэтил. Если это возможно замещенный арил, то сам арил может быть представлен, например: фенилом или нафтилом, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одним, предпочтительно 1-3 заместителями, такими как: атомы галогена, например: фтора, хлора или брома, алкил, например: метил, этил, пропил или изопропил, алкоксигруппа, например: метокси-, этокси-, пропокси- или изопропоксигруппа, алкоксикарбонил, например: метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет.бутоксикарбонил, или нитрогруппа, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, гидроксил или циан. Если это ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена, то это предпочтительно пиридил или пиримидил, и гетероцикл может быть незамещен или замещен по меньшей мере одним, предпочтительно 1-3 заместителями, такими как: атомы галогена, например: фтора, хлора или брома, алкил, например: метил, этил, пропил или изопропил. В случае замещенных арилов или гетероциклов при наличии двух или более заместителей эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

Соединение формулы (IVb), являющееся исходным соединением в данном воплощении способа, может быть синтезировано по методике, предложенной в заявке на патент Японии Кока N 62-30781.

Реакцию соединения формулы (IVb) с маркаптопроизводным формулы (V) для получения соединения формулы (I') осуществляют в присутствии основания, обычно и предпочтительно в приемлемом растворителе, природа которого решающей роли не играет при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен хоть в какой мере растворять реагенты. Примеры приемлемых растворителей включают: простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как диметилформамид, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, воду или смесь любых двух и более таких растворителей. На характер применяемого основания нет конкретных ограничений, если только оно не оказывает неблагоприятного воздействия на какую-либо часть соединений, в частности, на -лактамный цикл, и приемлемые основания включают: органические основания, такие как: диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилпиридин или 4-диметиламинопиридин и неорганические основания, особенно карбонаты и гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как: карбонат калия и гидрокарбонат натрия. Реакция протекает в широком температурном интервале, и точное значение выбранной температуры решающей роли для изобретения не играет. Однако, для предотвращения каких-либо побочных реакций рекомендуется проводить реакцию при сравнительно низкой температуре. В целом же, нами найдено приемлемым проведением реакции в интервале от -20^оС до 40^оС. Необходимое для завершения реакции время также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и природы реагентов. Однако, во многих случаях для окон- чания реакции достаточно от 5 мин до 5 дней.

По окончании реакции целевое соединение формулы (I') может быть выделено обычными способами.

При желании соединение формулы (I) может быть подвергнуто реакции удаления защитной группы вышеприведенными способами.

Меркаптопроизводное формулы (V), используемое в качестве исходного продукта, может быть синтезировано по методике, приведенной в заявке на патент Японии Kokai N Hei 2-28180 и заявке на патент Японии Kokai N Hai 2-3687.

Биологическая активность.

Соединения настоящего изобретения обладают прекрасной антибактериальной активностью с широким спектром антибактериального действия и обладают способностью ингибировать активность -лактамазы в отличие от большинства соединений тиенамицинового типа, склонных к метаболизму в организме млекопитающего. Производные настоящего изобретения кроме того проявляют прекрасную стабильность по отношению дегидропептидазе 1, для которой также известна способность катализировать дезактивацию соединений тиенамицинового типа. Более того, производные настоящего изобретения отличаются прекрасным выделением в мочу. Производные настоящего изобретения показали сильную антибактериальную активность по отношению к самым различным патогенным бактериям, в том числе грамположительным, таким как: Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis, грамотрицательным, таким как Escheriehia coli, вида Shigella, Streptococcus pneumoniaе вида Proteus, вида Serraria, вида Enterobacter и вида Pseudomonas и анаэробным бактериям, таким как Bacteroides fragilis.

Антибактериальную активность определяют методом разбавления на пластинках с агаром, и минимальные ингибирующие концентрации соединений настоящего изобретения по отношению к различным обычным патогенным бактериям приведены в нижеследующей табл.7, в которой соединения изобретения обозначены со ссылкой на один из последующих примеров, иллюстрирующих синтез этих соединений. В случае соединения примера 18 обозначение 18А относится к изомеру А и 18В к изомеру В. Использованные микроорганизмы обозначены следующим образом.

A Staphylococcus aureus P209; B Escherichia coli NINJ; C Klebsiella pneumoniae 846; D Pseudomonas aeruginosa 1001.

Вышеприведенные результаты показывают, что соединения настоящего изобретения в целом обладают лучшей, чем имипенем активностью. Более того, в отличие от имипенема эти соединения устойчивы к дегидропептидазе I и -лактамазе.

Производные карбапенем-3-карбоновой кислоты настоящего изобретения, таким образом, применимы в качестве терапевтических средств для лечения и профилактики инфекций, вызываемых патогенными бактериями. Соединения могут быть введены в любой удобной для этой цели форме, и конкретный применяемый состав будет определяться заболеванием, возрастом и состоянием больного и другими факторами, хорошо известными специалисту. Например для перорального введения соединения могут быть введены в состав таблеток, капсул, гранул, порошков и сиропов, для парентерального введения они могут быть приготовлены в виде состава для внутривенных инъекций или внутримышечных инъекций. Дозировка может меняться в широких пределах в зависимости от возраста, веса, симптомов и состояния больного, а также от способа введения и числа введений, однако для взрослого больного человека в качестве ежедневной дозировки рекомендуются 100-3000 мг, которая может быть введена единственной дозой или раздельными дозами.

Получение различных соединений настоящего изобретения далее иллюстрируется нижеследующими примерами, а получение некоторых исходных продуктов, используемых в этих примерах, показано в нижеследующих препаративных примерах. В приведенных примерах и препаративных примерах все размеры сит (меш) даны согласно стандарту Тайлера. Если нет особых указаний, то при измерении спектра ядерного магнитного резонанса в оксиде дейтерия в качестве внутреннего стандарта применяют тетраметилсилан и в других растворителях в качестве внутреннего стандарта используют тетраметилсилан.

(1R, 5S, 6S)-2-(2S,4S)-2-(4,4-Диметил-1-пиперазиниокарбонил)- пирролидин-4-илтил/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-кар- бапен- 2-ем-3-карбоксилат, фторсульфонат I(I). Трифторметансульфонат (2S, 4S)-4-меркапто-2-(4-метил-1- пиперазинилкарбонил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирро- лидина.

В 627 мкл анизола суспендируют 305 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-(4-метил-1-пиперазинилкарбонил)-1-(4-нитроб ензил- оксикарбонил)пирролидина (получение см. препаративный в препаративном примере 1) и суспензию помещают в баню со льдом. Затем к суспензии добавляют 3,14 мл трифторуксусной кислоты и 56 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. В конце этого периода растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток промывают диэтиловым эфиром с неоднократным декантированием, после чего высушиванием при пониженном давлении получают 318 мг заглавного соединения. Инфракрасный спектр поглощения (KBr) _max, см^-1: 1786, 1706, 1666, 1608, 1524, 1441, 1408, 1348, 1279, 1247, 1224, 1165.

Спектр ядерного магнитного резонанса (D₂O, 270 МГц) ч/млн: 1,58-1,67 (1Н, мультиплет), 2,58-3,46 (12Н, мультиплет), 3,83-4,12 (2Н, мультиплет), 4,22-4,39 (1Н, мультиплет), 4,57-4,8 (1Н, муль