Производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, антибиотическая фармацевтическая композиция, производное цефалоспорина и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой

Производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, антибиотическая фармацевтическая композиция, производное цефалоспорина и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой

Реферат

 

Сущность: производные цефалоспорина ф-лы I, где А⁺ - представляет собой группы ф-л I и IV, где R¹ - H, низший алкил или замещенный низший алкил; R² - H, CN, замещенный низший алкил; R³ - H, Hal, CH, NH₂; R⁴ - H, Hal, низший алкил, замещенный низший алкил, NH₂; R⁵ - низший алкил, и их фармацевтически приемлемые соли, а также антибиотическая фармацевтическая композиция на их основе. Производное цефалоспорина ф-лы V и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой в качестве промежуточного соединения для получения целевого продукта. 3 с. и 20 з. п. ф-лы. Структура соединений ф-лы: I, II, III, IV, V:

Изобретение относится к новым антибактериальным соединениям, обладающим превосходным противомикробным действием, способу их получения и их фармацевтическим составам.

До настоящего времени синтезирован целый ряд соединений цефема, содержащих одновременно четвертичную аммониометильную группу в положении-3 и 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидрокси или замещенную гидрокси) иминоацетамидогруппу в положении -7, и опубликованы заявки на патент, касающиеся указанных соединений (см. публикацию заявки Японии, не прошедшей экспертизу на новизну (кока i) sho-53-34795, sho-54-9296, sho-54-135792, sho-54-154786, sho-55-149289, sho-57-56485, sho-57-192394, sho-58-159498, и так далее). Однако большинство из указанных соединений, четвертичная аммониометильная группа которых в положении 3 имеет азотсодержащее ароматическое гетероциклическое кольцо, представляет собой соединения, содержащие моноциклическую пиридиниевую группу с наличием или без наличия в ее кольце заместителя или заместителей. Предлагаемые же соединения, содержащие имидазол-1-ильную группу, которая образует конденсированное кольцо в положениях -2,3 или 3,4 никогда не раскрывались в описаниях каких-либо патентных заявок, не говоря уже об их синтезе.

Антибиотики типа цефема широко используют в терапии заболеваний человека и животных, вызываемых патогенными бактериями. Указанные соединения особенно пригодны для лечения заболеваний, вызываемых бактериями, устойчивыми к антибиотикам типа пенициллина, а также для лечения больных, чувствительных к пенициллину. В этих случаях желательно применять антибиотики типа цефема, которые показывают активность как против грам-положительных, так и грам-отрицательных бактерий. По этой причине были проведены широкие исследования антибиотиков типа цефема, обладающих широким антибактериальным спектром действия. В результате исследовательской работы, осуществляемой в течение длительного времени, обнаружено, что введение 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидрокси (или замещенную окси) иминоацетамидогруппы или аминогруппы с азотсодержащим гетероциклом в положении -7 цефемового ядра наделяет соединение цефема активностью против как грам-положительных, так и грам-отрицательных бактерий, что привело к разработке и совершенствованию так называемого "цефалоспорина третьего поколения". В настоящее время уже выпущено в продажу несколько видов соединений цефалоспорина третьего положения. Другой отличительный признак указанных антибиотиков цефалоспорина третьего поколения заключается в том, что эти вещества имеют активность против так называемых цефалоспоринустойчивых бактерий, которые также устойчивы к пенициллинам. В частности, соединения цефема третьего поколения демонстрируют антибактериальное действие в такой степени, что делает их пригодными для клинического применения против некоторых штаммов Еscherichia coli, некоторых бактерий, принадлежащих к роду Сitrobacter и большинства бактерий рода Proteus, которые положительные относительно индолных реакций, а также против большинства патогенных бактерий, относящихся к роду Еnterobacter, Serrafia, или Pseudomonos.

Однако соединения цефалоспорина третьего поколения не всегда действительны. Их антибактериальная активность, например, против Pseudomonos недостаточно высокая.

Более конкретно изобретение относится к соединению формулы I H₂N R¹ представляет собой низший алкил, циано (низший) алкил, карбокси(низший)алкил или атом водорода, А+ представляет собой группу формулы R³ R⁴ или где: R² атом водорода, ди(низший)алкиламино (низший)алкил, цианогруппа; R³ атом водорода, атом галогена, цианогруппа, аминогруппа; R⁴ атом водорода, атом галогена, низший алкил, ди(низший)алкиламиногруппа, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, ди(низший)алкиламино (низший)алкилтиогруппа, аминогруппа; R⁵ низший алкил.

Производные цефема в предлагаемом описании представляют собой группу соединений, обозначаемых на основе "цефема", раскрываемого в "The Journal of American Chemical Society" том 84, стр. 3400, (1962 г) и подразумевают в ряду соединений цефема соединения, которые имеют двойную связь в положении -3,4.

Как указывалось выше, становится очевидным, что соединения цефема, так же как и его окса- и карба-производные, содержащие четвертичную аммониометильную группу в положении -3 и аминотиалолилоксииминоацетамидогруппу или аминогруппу с азотсодержащим гетероциклом в положении -7 одновременно обладают превосходной антибактериальной активностью определенным антибактериальным спектром действия. В настоящее время уже синтезировано несколько соединений, имеющих азотсодержащее ароматическое гетероциклическое кольцо в качестве четвертичной аммониометильной группы в положении -3, и опубликованы соответствующие заявки на выдачу патента. Большинство из этих гетероциклических колец являются моноциклическими пиридиновыми группами или группами, которые содержат заместитель в своем кольце. Соединения же изобретения, содержащие имидазол-1-ильную группу, которая образует конденсированное кольцо в положениях-2,3 или -3,4 еще не были синтезированы. Успешно осуществлен синтез соединений, представленных формулой I, которая содержит отличительные признаки, и исследована антибактериальная активность и антибактериальный спектр их действия, обнаружено в результате, что предлагаемые соединения или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры обладают высоким антибактериальным действием против различных бактерий, особенно против цефалоспоринустойчивых бактерий, причем они демонстрируют особое антибактериальное действие против бактерий, принадлежащих к роду Pseudomonos.

Ссылки сделаны, как следует далее, на группы и символы, используемые в описании изобретения. Если не оговорено особо, указанные группы или символы представляют следующие значения, соответственно.

"Алкильная группа" в предпочтительном варианте представляет собой низшую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода (далее иногда называется коротко как "С₁-С₆ алкильная группа"), которая представлена метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, вторбутилом, трет-бутилом, н-пентилом или н-гексилом.

Алкильная группа "алкоксигруппы" предпочтительно является вышеупоминаемой С₁-С₆ алкильной группой; исходя из этого "алкоксигруппа" в дальнейшем иногда обозначается как "С₁-С₆ алкоксигруппа", представленная метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, амилокси или гексилокси.

Алкильная группа "алкилтиогруппы" в предпочтительном варианте представляет собой вышеуказанную С₁-С₆ алкильную группу; исходя из этого "алкилтиогруппа" в дальнейшем иногда называется как "С₁-C₆алкилтиогруппа", представляемая метилтио, этилтио, н-пропилтио или н-бутилтио.

Алкилтиогруппа "аминоалкилтиогруппы" в предпочтительном варианте представляет собой вышеуказанную С₁-С₆ алкилтиогруппу; исходя из этого "аминоалкилтиогруппа" в дальнейшем иногда называется "амино-C₁-C₆алкилтиогруппа" представляемая аминометилтио, 2-аминоэтилтио, или 2-аминопропилтио.

Алкильная группа "диалкиламиногруппы" предпочтительно представляет собой С₁-С₆ алкильную группу, указанную выше; отсюда "диалкиламиногруппу" иногда в дальнейшем называют "ди-С₁-С₆алкиламиногруппой", представленной диметиламино, диэтиламино, тетилэтиламино, ди-(н-пропил)амино или ди-(Н-бутил)амино.

Алкоксигруппа предпочтительно предсталяет собой С₁-С₆алкоксигруппу.

Алкилтиогруппа "алкилтиоалкильной группы" в предпочтительном варианте представляет С₁-С₆ алкилтиогруппу, указанную выше, а алкильная группа "алкилтиоалкильной группы" предпочтительно является С₁-С₆алкильной группой, указанной выше; поэтому "алкилтиоалкильная группа" в дальнейшем иногда называется "С₁-С₆ алкилтио С₁-С₆ алкильной группой", представленной в качестве примера метилтиометилом, или 2-метилтиоэтилом.

Алкильная группа "аминоалкильной группы" в предпочтительном варианте представляет вышеуказанную C₁-С₆ алкильную группу; поэтому "аминоалкильная группа" в дальнейшем иногда называется "амино С₁-С₆алкильной группой", представленной в качестве примера аминоэтилом, 2-аминоэтилом или 3-аминопропилом.

"Диалкиламиноалкильная группа" предпочтительно является "ди-С₁-С₆алкиламино С₁-С₆ алкильной группой", представленной в качестве примера N,N-диметиламинометилом, N,N-диэтиламинометилом-2-(N,N-диметиламино) этилом, 2-(N,N-диэтиламино) этилом или 3-(N,N-диэтиламино)пропилом.

Алкильная группа "карбамоилалкильной группы" в предпочтительном варианте представляет собой C₁-С₆ алкильную группу; исходя из этого, "карбамоилалкильную группу" в дальнейшем иногда называют "карбамоил С₁-С₆ алкильной группой", представленной карбамоилметилом.

"Атом галогена" в качестве примера представлен фтором, хлором, бромом или иодом.

В указанном соединении I знак справа у карбоксильного заместителя (-COO) означает, что данная карбоксильная группа присутствует в форме карбоксильного аниона, образующего внутреннюю соль путем спаривания с положительным электрическим зарядом заместителя А. С другой стороны, соединение (I) может быть в форме его фармацевтически приемлемой соли или эфира. В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть отмечены среди прочих соли с неорганическими основаниями, аммониевая соль, соли с органическими основаниями, соли присоединения с неорганическими кислотами, соли присоединения с органическими кислотами и соли с основными аминокислотами. В качестве примеров могут быть указаны щелочной металл (например, натрий, калий и т. д. ) или щелочноземельный металл (например, кальций) как неорганические основания, способные давать соли с неорганическим основанием; прокаин, 2-фенилэтилбензиламин, дибензилэтилендиамин, этаноламин, диэтаноламин трис-оксиметиламинометан, поли-оксиалкиламин или N-метилглюкозамин как органические основания, способные давать соли с органическим основанием; хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота как неорганические кислоты, способные давать соли присоединения с неорганической кислотой; р-толуолсульфокислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота или малеиновая кислота как органические кислоты, способные давать соли присоединения с органической кислотой; и лизин, аргинин, орнитин или гистидин как основные аминокислоты, способные давать соли с основной аминокислотой.

Среди этих солей основные соли (т.е. соли с неорганическими основаниями, аммониевая соль, соли с органическими основаниями и соли с основными аминокислотами) означают соли, образующиеся в случае, когда заместители R¹ или А соединения (I) содержат кислотную группу (группы), например, карбоксильную группу, и т.д. а соли присоединения с кислотами (т.е. соли присоединения с неорганическими кислотами и соли присоединения с органическими кислотами) означают соли, образующиеся в случае, когда заместители R¹ или А соединения (I) содержат основную группу (группы), например, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, циклоалкиламиногруппу, и т.д. Соли присоединения с кислотами могут также включать внутримолекулярную соль соединения (I), т. е. соль, имеющую карбоксильную (СOOН) группу в 4-положении и группу CH₂A. M (где M обозначает анион, полученнуй путем удаления протона (Н⁺) из неорганической или органической кислоты; таким анионом может быть, например, ион хлора, ион брома, сульфат-ион, р-толуолсульфонат-ион, метансульфонат-ион, трифторацетат-ион (В 3-положении, образующуюся при добавлении одного моля кислот) к карбоксильной (СОО^- ) группе в 4-положении и CH₂A группе в положении соединения (I).

Если соединение (I) дополнительно имеет аминогруппу, иную, чем указанные, аминогруппа также может быть защищена. Группы, применимые для защиты этих аминогрупп, представлены теми же примерами, что указаны для защиты вышеупомянутых аминогрупп.

Соединения (I) по изобретению имеют широкий спектр антибактериальной активности и могут быть использованы для профилактики и терапии различных болезней людей и животных, вызываемых патогенными бактериями, например, инфекцией дыхательных путей или мочевыводящих путей. Характеристические черты спектра антибактериальной активности соединений I состоят в следующем: необычно высокой активности против различных грамм-отрицательных бактерий; высокой активности против грамм-положительных бактерий (например, Staphylococcus aureus или Cornyebacterium diphterial); замечательной эффективности против Pseudomonas aeruginosa, которая не чувствительна к воздействию обычных антибиотиков типа цефалоспорина и высокой активности против различных грамм-отрицательных бактерий, продуцирующих -лактамазу (например, родов Еscherichia Еnterobacter, Serratia или Proteus).

В особенности по отношению к бактериям рода Pseudomonas против которых использовались аминогликозидные антибиотики, такие как Амикацин или Гентамицин, антибактериальные соединения (I) обнаруживают антибактериальную активность, сравнимую с этими аминогликозидами, но с замечательно сниженной токсичностью для людей и животных, что считается одним из больших преимуществ.

Кроме того, антибактериальные соединения I по изобретению имеют следующие характеристические черты: превосходную стабильность, высокую концентрацию в крови, большую длительность эффекта и замечательно высокую концентрацию в ткани.

Для того, чтобы подтвердить исключительную фармакологическую активность соединений по изобретению, предлагаются сравнительные данные в отношении минимальной ингибирующей концентрации (МИК), полученные сравнением известного цефалоспоринового соединения, химическая структурная формула которого сходна с химической структурной формулой соединения (I). В таблице указаны величины, характеризующие минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для соединений формулы I.

В качестве контрольного (эталонного) соединения было использовано известное цефалоспоринное соединение "Цефтазимид" (справочник Мерка, 10-е издание, 1983 г.). имеющее следующую формулу: В контрольном соединении ациламино-группа имеет следующую формулу и находится в 7-положении цефемного углеродного скелета молекулы, тогда как гетероциклическая группа четвертичного аммония связана в 3-м положении цефемного углеродного скелета. Такая химическая структурная формула сходна с химической структурной формулой I требуемого соединения, воплощающего в себе принципы изобретения.

При осуществлении сравнительных испытаний в качестве испытываемых соединений были выбраны соединения, описанные в примерах 1-5, 7-21 и 23-27.

Как можно видеть на приведенной таблице, требуемые соединения, воплощающие в себе принципы изобретения, по сравнению с известным соединением обладают отличной антибиотической активностью.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) соединений изобретения.

(I) Методика оценки соединений.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) испытываемых соединений производилось способом разведения на агаре, а, именно, 1,0 мл водного раствора каждого испытываемого соединения после последовательного разбавления было помещено в чашку Петри, куда затем было добавлено 9 мл агара сон Триктиказе. Материалы на всех чашках Петри были перемещены.

На каждую чашку Петри со смешанным агаром была нанесена одна пятая бактериальной суспензии (приблизительно 10⁸ CF) мл контрольных микроорганизмов.

После инкубации образцов культуры при 37^оС в течение 18 ч была определена наименьшая концентрация испытываемых соединений в среде, которая вызывает полное подавление роста контрольных микроорганизмов. Эта концентрация была принята за минимальную подавляющую концентрацию. Данные относительно антибактериальной активности (минимальная подавляющая концентрация) испытанных соединений приведены в таблице.

(2) Испытуемый микроорганизм (3) Соединение для сравнения В качестве сравнительного соединения было использовано соединение "Цефтазидим", имеющее следующую формулу ("Цефтазидим" описан в Merck Indeх 10-е издание, 1983 г. стр. 271).

(4) Результаты испытаний приведены в табл.

Среди соединений (I) по изобретению предпочтительными являются соединения со следующей структурой: (I) A представляет собой незамещенную имидазо (1,2-b) пиридазиний-1-ил-группу; (2) A представляет собой имидазо (1,5-а) пиридиний-2-ил группу, которая замещена С₁-С₆-алкильной группой, атомом галогена или цианогруппой; или (3) R¹ является аминогруппой, R³ является С₁-С₃-алкильной группой, которая может быть замещенной, а A является имидазо-(1,2-а) пиридиний-1-ил-группой, замещенной фтором или цианогруппой.

Методика получения соединений (I) по изобретению, их солей или эфиров далее описывается в деталях. Способы, описываемые далее, проводятся по обычным реакциям (per Se), и аналогичные способы также могут быть применены.

Соединения I по изобретению могут быть получены обычными методами, которые описываются ниже.

Методы получения (I) Соединение (I) может быть синтезировано по реакции 7-аминосоединения формулы II где символы A имеют вышеуказанные значения, или его соли или эфира с карбоновой кислотой формулы: (это соединение может в дальнейшем обозначаться "R^bOН") где R¹ имеет указанные значения, или с ее солью или реакционноспособным производным.

Данный метод состоит в ацилировании 7-аминосоединения (II) или его соли или эфира (7-аминосоединение (II) и его соли и эфиры могут просто обозначаться в дальнейшем как 7-аминосоединение (II) карбоновой кислотой R^bOН или ее солью или реакционноспособным производным. В данном методе карбоновая кислота R^bOН в свободной форме, ее соль или реакционноспособное производное используется как агент, ацилирующий 7-аминогруппу 7-аминосоединение (II). Более конкретно для ацилирования используют свободную кислоту R^bOН или соль или реакционноспособное про- изводное свободной кислоты R^bOН, такие как соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, галогенангидрид кислоты, азид, ангидрид, смешанный ангидрид, активный амид, активный эфир или активный тиоэфир. В качестве солей с неорганическими основаниями могут быть указаны среди прочих соли щелочных металлов (например, натриевая соль, калийная соль и т.п.) или соли щелочно-земельных металлов (например, кальциевая соль и т. п.); в качестве солей с органическими основаниями триметиламмониевая соль, триэтиламмониевая соль, трет-бутилдиметиламмониевая соль, дибензилметиламмониевая соль, бензилдиметиламмониевая соль, N,N-диметиланилиновая соль, пиридиновая соль или хинолиновая соль; в качестве галоидангидридов кислоты хлорангидрид или бромангидрид; в качестве смешанных ингидридов кислоты смешанный ангидрид с моно-С₁-C₆-алкилугольной кислотой (например, смешанный ангидрид свободной кислоты R^bOН, с, например, монометилугольной кислотой, моноэтилугольной кислотой, моноизопропилугольной кислотой, моноизобутилугольной кислоты, моно-трет-бутилугольной кислоты, монобензилугольной кислоты, моно(р-нитробензил) угольной кислоты или моноаллиугольной кислоты), смешанный ангидрид с С₁-C₆ алифатической карбоновой кислотой (например, смешанный ангидрид свободной кислоты P^bOН, с, например, уксусной кислотой, трихлоруксусной кислотой, цианоуксусной кислотой, пропионовой кислотой, масляной кислотой, изомасляной кислотой, изовалерьяновой кислотой, триметилуксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, трихлоруксусной кислотой или ацетоуксусной кислотой), смешанный ангидрид с С₇-С₁₂ ароматической карбоновой кислотой (например, смешанный ангидрид свободной кислоты R^bOН c, например, бензойной кислотой, р-толуоловой кислотой или р-хлорбензойной кислотой), смешанный ангидрид с органической сульфоновой кислотой (например смешанный ангидрид свободной кислоты R^bOН c, например, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой или р-толуолсульфоновой кислотой); в качестве активных амидов амиды с азотсодержащими гетероциклическими соединениями (например, амид свободной кислоты R^bOН c, например, пиразолом, имидазолом или бензтриазолом, данные азотсодержащие гетероциклические соединения могут быть замещены указанными С₁-С₆-алкильной группой, С₁-С₆-алкоксильной группой, атомом галогена, оксогруппой, тиоксогруппой или С₁-С₆-алкилтиогруппой). В качестве активных эфиров могут быть использованы все соединения, которые используются для этой цели при синтезе -лактамов и пептидов. Примерами их являются, кроме эфиров фосфорной кислоты (например, диэтилового эфира фосфорной кислоты или дифенилового эфира фосфорной кислоты), р-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, цианометиловый эфир, пентахлорфениловый эфир, N-оксисукцинимидный эфир, N-оксифталимидный эфир, 1-оксибензтриазоловый эфир, 6-хлор-1-оксибензтриазоловый эфир, 1-окси-1Н-2-пиридоновый эфир. В качестве примеров активных тиоэфиров могут быть названы эфиры с ароматическими гетероциклическими тиольными соединениями (например, 2-пиридилтиоловый эфир, 2-бензотиазолилтиоловый эфир, данные гетероциклические кольца замещены вышеуказанными C₁-C₆-алкильной группой, С₁-С₆-алкоксильной группой, атомом галогена или С₁-С₆-алкилтиогруппой). С другой стороны 7-аминосоединения (II) могут быть использованы как свободные основания, их соль или эфир. Примерами солей 7-аминосоединений (II) являются соли с неорганическими основаниями, аммониевая соль, соли с органическими основаниями, соли присоединения с неорганическими кислотами или соли присоединения с органическими кислотами. В качестве солей с неорганическими основаниями могут быть указаны соли щелочных металлов (например, натриевые соли или калийные соли) и соли щелочно-земельных металлов (например, кальциевые соли); в качестве солей с органическими основаниями, например, триметиламмониевые соли, триэтиламмониевые соли, трет-бутилдиметиламмониевые соли, дибензилметиламмониевые соли, бензилдиметиламмониевые соли, N, N-диметиланилиновые соли, пиридиновые соли или хинолиновые соли; в качестве солей присоединения с неорганическими кислотами, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты или фосфаты; и в качестве солей присоединения с органическими кислотами форматы, ацетаты, трифторацетаты, метансульфонаты, или р-толуолсульфонаты. В качестве эфиров 7-аминосоединений (II) также могут быть указаны эфиры, уже упомянутые как эфирные производные соединения (I), более конкретно, С₁-С₆-алкиловый эфир, С₂-С₆-алкениловый эфир, С₃-С₁₀-циклоалкиловый эфир, С₃-С₆-циклоалкил-C₁-С₆-алкиловый эфир, С₆-С₁₀-ариловый эфир, С₇-С₁₂-аралкиловый эфир, ди-C₆-C₁₀-арилметиловый эфир, три-C₆-C₁₀-арилметиловый эфир или С₂-C₆-алканоилокси-С₁-С₆-алкиловый эфир.

Исходный материал R^bOН, а также соли и реакционноспособные производные его, могут быть легко получены известными методами или аналогичными им. Реакционноспособное производное соединения R^bOН после выделения из реакционной смеси может быть подвергнуто реакции с 7-аминосоединением (II), или же реакционная смесь, содержащая реакционноспособное производное соединения R^bOН, до его выделения может быть подвергнута реакции с 7-аминосоединением (II). Когда карбоновая кислота R^bOН используется в свободной форме или в форме соли, применяют подходящий конденсирующий агент. В качестве конденсирующих агентов могут быть указаны N,N'-замещенные карбодиимиды, например N,N'-дициклогексилкарбодиимид; азолиды, например, N,N'-карбонилдиимидазол или N,N'-тиокарбонилдиимидазол; дигидратирующие агенты, например, N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, хлорокись фосфора или алкоксиацетилен; соли 2-галогенпиридиния, например, 2-хлорпиридиний-метилиодид или 2-фторпиридиний-метилиодид. Реакции, в которых используют эти конденсирующие агенты, протекают через образование реакционноспособных производных карбоновой кислоты R^bOН. Данные реакции обычно проводят в растворителе, который не оказывает неблагоприятного действия на реакцию. В качестве примеров растворителей могут быть указаны простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир или диметиловый эфир этиленгликоля; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, или н-бутилацетат, галоидированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлен или 1,2-дихлорэтан; углеводороды, такие как н-гексан, бензол или толуол; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; кетоны, такие, как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; или нитриты, такие как ацетонитрил или пропионитрил, и, кроме того, диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилтриамид фосфорной кислоты или воду. Растворители применяют отдельно или в комбинации. Количество ацилирующего агента (R^bOН или его соль или реакционноспособное производное) обычно составляет примерно 1-5 молей, предпочтительно примерно 1-2 моля, на 1 моль 7-аминосоединения [II] Реакцию проводят в температурном интервале примерно от -80 до 80^оС, предпочтительно примерно от -40 до 50^оС, наиболее предпочтительно примерно от -30 до 30^оС. Время реакции зависит от вида 7-аминосоединения [II] и карбоновой кислоты R^bOН или ее соли или реакционноспособного производного, растворителя (соотношения компонентов смеси, также при использовании растворителя) и температуры реакции, но обычно оно находится в интервале от 1 мин до 72 ч, предпочтительно от 15 мин до 3 ч. Если в качестве ацилирующего агента используют галогенангидрид кислоты, реакцию проводят в присутствии агента, удаляющего кислоту, для удаления из реакционной системы освобождающегося галогенводорода. В качестве примеров агентов, удаляющих кислоту, могут быть указаны неорганические основания, такие как карбонат натрия, карботан калия, карбонат кальция или бикарбонат натрия; третичные амины, такие как триэтиламин, три(н-пропил)амин, три(-н-бутил)амин, диизопропилэтиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, -коллидин, N, N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин или N-метилморфолин; или окиси алкиленов, такие как окись пропилена или эпихлоргидрин.

7-Аминосоединение [II] может быть получено путем взаимодействия соединения формулы IХ где символ R⁵ означает гидроксильную группу, ацилоксигруппу, карбамоилоксигруппу, замещенную карбамоилоксигруппу или атом галогена, и другие символы имеют указанные значения, или его соли или эфира с соединением имидазола формулы А' (А' означает имидазол, который может быть замещенным, образующий конденсированное кольцо в 2,3- или 3,4-положениях) или его солью.

Исходное соединение IХ или его соль или эфир представляет собой соединение, которое может быть легко получено известными методами или аналогичными им. В качестве солей и эфиров соединения IХ могут быть указаны те же, что для соединения II.

В качестве ацилоксигрупп, представленных символом R⁵, здесь могут быть применены также указанные ацилоксигруппы. В особенности предпочтительными являются группы ацетокси, хлорацетокси, пропионилокси, бутирилокси, пивалоилокси, 3-оксобутирилокси, 4-хлор-3-оксобутирилокси,3-карбоксипропи- онилокси, 4-карбоксибутирилокси, 3-этоксикарбамоилопропионилокси, бензоилокси, с-карбоксибензоилокси, с-(этоксикарбонилкарбамоил)бензоилокси и о-(этоксикарбонилсульфомоил)бензоилокси. В качестве замещенной карбамоилоксигруппы, представленной символом R⁵, здесь также могут быть применены указанные, в особенности предпочтительными являются метилкарбамоилокси и N,N-диметилкарбамоилокси. Предпочтительными атомами галогена, представленными символом R⁵, являются хлор, бром или иод. Детальное описание имидазольного соединения А' и его соли будет дано далее.

Даже в том случае, когда аминогруппа в 7-положении защищена, описанная реакция протекает так же. Если это желательно, защищающая группа может быть удалена после реакции с получением 7-аминосоединения [II] Карбоновая кислота R^bOН или ее соль или реакционноспособное производное может быть легко получена известным способом или аналогичным ему.

Метод получения (2) Кроме того, соединение [I] может быть получено взаимодействием соединения формулы Х где R⁵ представляет собой гидроксильную группу, ацилоксигруппу, карбамоилоксигруппу, замещенную карбамоилоксигруппу или атом галогена и другие символы имеют указанные значения, или его соли или эфира с соединением имидазола формулы А' (А' означает имидазол, который может быть замещенным, образующий конденсированное кольцо в положениях 2,3- или 3,4- или его солью).

В этой реакции имидазольное соединение А' или его соль реагирует с соединением Х или его солью или эфиром (соединение Х и его соль и эфир в дальнейшем могут просто обозначаться как соединение Х по механизму нуклеофильного замещения, давая соединение I. В соединении I R⁵ также означает гидроксильную группу, ацилоксигруппу, карбамоилоксигруппу, замещенную карбамоилоксигруппу или атом галогена. Соединение Х может быть использовано в свободном состоянии или в форме солей или эфиров. Солями и эфирами соединения Х являются те же, что указаны как соли и эфиры 7-аминосоединения II в Методе получения (I). Соединение Х или его соль или эфир могут быть легко получены известными методами или аналогичными им. С другой стороны имидазольное соединение А' означает имидазол, который может быть замещенным, образующий конденсированное кольцо в положениях 2,3- или 3,4-. Конденсированное кольцо означает форму конденсации между имидазольным кольцом и 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом. Такие сконденсированные кольца могут дополнительно конденсироваться с другим ароматическим кольцом или ароматическим гетероциклическим кольцом. Имидазол, который может быть замещенным (А'), образующий конденсированное кольцо в положениях 2,3- или 3,4-, может быть представлен общими формулами.

Имидазольное соединение А' может быть использовано в форме его соли, примерами которой могут быть соли присоединения с неорганическими кислотами, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат или фосфат, или соли присоединения с органическими кислотами, например, формиат, ацетат, трифторацетат, метансульфонат или р-толуолсульфонат. Имидазольное соединение А' и его соль могут быть синтезированы известными методами, описанными в литературных источниках, или методами, аналогичными им.

Нуклеофильное замещение соединения Х имидазольным соединением А' или его солью само по себе является известной реакцией, которую обычно проводят в растворителе, например, простых эфирах, сложных эфирах, галогенированных углеводородах, углеводородах, амидах, кетонах, нитрилах или воде, которые используются в методе получения (I). Кроме того, могут быть также использованы спирты, такие как метанол, этанол, н-пропинол, изопропанол, этиленгликоль или 2-метоксиэтанол. Когда имидазольное соединение А' или его соль находятся в жидком состоянии, они могут быть иногда использованы в большом избытке (например, 10-200 мол) для функционирования также в качестве растворителя. В этом случае использование вышеуказанных растворителей необязательно, или имидазол А' или его соль могут быть использованы в качестве смешанного растворителя с любым из указанных растворителей.

Случай, когда R⁵ означает ацилоксигруппу, карбамоилоксигруппу или замещенную карбамоилоксигруппу Предпочтительными растворителями являются вода и смесь органических смешивающихся с водой растворителей и воды. Среди органических растворителей, смешивающихся с водой, предпочтительными являются ацетон, метилэтилкетон и ацетонитрил. Количество нуклеофильного реагента А' или его соли составляет обычно примерно 1-5 молей, предпочтительно, примерно 1-3 моля, на 1 моль соединения Х. Реакцию проводят в температурном интервале примерно от 10 до 100^оС, предпочтительно, примерно от 30 до 80^оС. Время реакции зависит от вида соединения Х и соединения А' или его соли, вида растворителя (соотношения компонентов смеси, когда используется смесь растворителей) и температуры реакции и изменяется обычно от 30 мин до пяти дней, предпочтительно, от 1-5 ч. Реакцию лучше проводить при рН 2-8, предпочтительно, почти нейтрального рН, т.е. рН 5-8. Реакция обычно быстро идет в присутствии 2-30 эквивалентов иодида или тиоцианата. Примерами этих солей являются иодид натрия, иодид калия, тиоцианит натрия и тиоцианат калия. В дополнение к этим солям для обеспечения плавного хода реакции могут иногда использоваться поверхностно-активные четвертичные аммониевые соли, такие как бромид триметилбензиламмония, бромид триэтилбензиламмония или гидроокись триэтилбензиламмония.

Случай, когда R⁵ означает гидроксильную группу.

Реакцию можно проводить в присутствии фосфорорганического соединения по методике, описанной, например, в не прошедшей экспертизу патентной заявке Японии (кокаi) N Sho 58-43979. Примерами фосфорорганического соединения являются: о-фениленфосфорхлорид, о-фениленфосфорфторид, метил-о-фениленфосфат, этил-о-фениленфосфат, пропил-о-фениленфосфат, изопропил-о-фенилфенфосфат, бутил-о-фениленфосфат, изобутил-о-фениленфосфат, втор-бутил-о-фениленфосфат, циклогексил-о-фениленфосфат, фенил-о-фениленфосфат, р-хлорфенил-о-фениленфосфат, р-ацетилфенил-о-фениленфосфат, 2-хлорэтил-о-фениленфосфат, 2,2,2-трихлорэтил-о-фениленфосфат, этоксикарбонилметил-о-фениленфосфат, карбамоилметил-о-фениленфосфат, 2-цианоэтил- -о-фениленфосфат, 2-метилсульфонилэтил-о-фениленфосфат, бензил-о-фениленфосфат, 1,1-диметил-2-пропенил-о-фениленфосфат, 2-пропенил-о-фениленфосфат, 3-метил-2-бутенил-о-фениленфосфат, 2-тиенилметил-о-фениленфосфат, 2-фурфурилметил-