Замещенные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины или 3- аминохроманы

Замещенные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины или 3- аминохроманы

Реферат

 

Использование: в качестве избирательных агонистов по отношению к 5-НТ 1А-рецептору. Сущность: продукт-замещенные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины или 3-аминохроманы ф-лы 1, где R и R₂-(C₁-C₄)алкил, (C₃-C₄)алкенил; X-CH₂, O; A-C(O), CH(OH; R₂-(C₁-C₆) алкил или фенил, необязательно замещенные галоидом или алкокси; цикло(C₃-C₇) алкил. Реагент 1: соединение ф-лы 1, где R₂ A=Br. Реагент 2: R₂COZ, где Z-Hal, H, OH и др. Условия реакции: в присутствии н-бутиллития с последующим окислением.

2 с. п. ф-лы, 1 табл.

С нейтротрансмиттером-серотонином (5-гидрокситриптамин-5-НТ)связан непосредственно или косвенно ряд физиологических феноменов, включая аппетит, память, терморегуляцию, сон, сексуальное поведение, депрессию, беспокойство и галлюцинации (Glennon, R.A. J.Med. Chem. , 1 (1987)).

Известно множество типов 5-НТ-рецепторов, которые делятся на 5-НТ₁-, 5-НТ₂- и 5-НТ₃-рецепторы, причем первый тип далее делится на подклассы 5-НТ_1А, 5-НТ_1В; 5-НТ_1С и 5-НТ_1D.

Некоторые 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины (2-аминотетралины) и 3-аминохроманы обладают сродством к 5-НТ_1А рецепторам.

Известны некоторые 2-аминотетралины, замещенные в 8-положении на формил, цианогруппу, галоген, гидроксиметил, карбоксамидо-группу, карбоксил или алкоксикарбонил. Указанные соединения описаны как обладающие высокой аффинностью к 5-НТ_1А-рецептору, 2-аминотетралины, несущие в положении 8 заместитель-формил (среди прочих заместителей). Кроме того, известны другие 2-аминотетралины, замещенные в 8-положении, и 3-аминохроманы, замещенные в 5-положении, где заместителями являются сульфиды, сульфоксиды и сульфоны. Эти соединения, как описывается, также обладают сродством к 5-НТ_1А-рецептору.

Известен другой класс 2-аминотетралинов. Описанные соединения несут в 2-положении остаток пиперазинила или гомопиперазинила, отличаются от упомянутых тетралинов, не проявляют сродства к серотониновым рецепторам, но, напротив, склонны к повторному захвату серотонина. Открыли дополнительный класс соединений, которые вследствие их агонистической активности по отношению к 5-НТ_1А-рецепторам, полезны при лечении, например, половой дисфункции, беспокойства, депрессии, расстройств сознания, рвоты, злоупотреблении лекарствами, повышенного давления, избыточной секреции кислоты, расстройств питания, таких как анорексия, и принудительно-навязчивого поведения.

Изобретение обеспечивает новые замещенные по кольцу 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины и 3-аминохроманы, являющиеся избирательными агонистами по отношению к 5-НТ_1А-рецептору.

Целью изобретения является соединение формулы (I) где R С₁-С₄-алкил или алкенил С₃-₄; R₁ алкил С_1-4 или алкенил С_3-4; Х -СН₂- или -0-; R₂ алкил С₁-С₆, алкил С₁-С₆, замещенный галоидом или алкокси С₁-С₄ фенил, фенил, замещенный галоидом или алкокси С₁-С₄ фенил (С₁-С₄) алкил, или циклоалкил С₃-С₇; и фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

В приведенных формулах термин алкил С₁-С₄ обозначает прямую или разветвленную алкильную цепь, включающую от одного до четырех атомов углерода. Такие алкильные группы С₁-С₄ представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин алкокси-группа С₁-С₄ обозначает любую из групп: метокси-, н-пропокси; изопропокси; н-бутокси; изобутокси-, трет-бутокси- и втор-бутокси.

Термин циклоалкил С₃-С₇ обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин фенил (С₁-С₄-алкил) обозначает ароматическую карбоциклическую структуру, присоединенную к алкильной группе С₁-С₄. Примерами таких групп являются бензил, фенилэтил, -метилбензил, 3-фенилпропил, -нафтилметил, -нафтилметил, 4-фенилбутил и т.п.

Термин алкенил С₂-С₄ обозначает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от двух до четырех атомов углерода и включающую одну двойную связь. В это определение входят группы: винил, 1-метилвинил, 2-метилвинил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-бутенил, 1-метилаллил, 2-метилаллил и т.п.

Для целей изобретения специально определяется, что понятие алкенил С₃-С₄ обозначает аллил, 2-бутенил, 3-бутенил и 2-метилаллил.

Хотя все соединения согласно данному изобретению полезны для лечения разнообразных расстройств за счет их способности активировать 5-НТ_1А-рецепторы, некоторые из них являются предпочтительными.

Другим соединением изобретения является соединение формулы (II) которое само по себе активно, и в данном случае оно в основном используется как промежуточный продукт в синтезе соединений общей формулы (I). В указанной формуле (II) X, R и R₁ имеют значения, определенные выше, R₂-(С₁-С₆) алкил, фенил, фенил, замещенный галогеном или (С₁-С₄) алкокси группой, фенил (С₁-С₄) алкил или С₃-С₇-циклоалкил.

В структуре соединений по изобретению имеется асимметричный атом углерода, помеченный звездочкой в следующей формуле: Каждое из этих соединений существует в виде индивидуальных d и l-стереоизомеров, а также в виде рацемических смесей таких изомеров. Соответственно, соединения по изобретению включают не только dl-рацематы, но также их оптически активные d- и l-изомеры.

Изобретение включает фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединений, определяемых формулой (I).

Соединения по изобpетению, поскольку они являются аминами, обладают основным характером и в соответствии с этим взаимодействуют с рядом минеральных органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения. В связи с тем, что свободные амины соединений по изобретению при комнатной температуре представляют собой, как правило, масла, предпочтительным представляется превращать свободные амины в их соответствующие фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами, что облегчает обращение с ними и употребление, поскольку последние при комнатной температуре обычно являются твердыми веществами.

Для получения таких солей обычно применяют минеральные кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная кислоты, серная кислота, фосфорная кислота и т.п. и органические кислоты, такие как малеиновая, фумаровая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, пара-бромфенил-сульфоновая, угольная кислота, янтарная, лимонная кислоты, бензойная кислота, уксусная кислота, и т.п. Таким образом, примерами фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропинат, даканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, соль себациновой кислоты, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфанат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, -гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, соль миндальной кислоты и т.п. Предпочтительными солями присоединения с кислотами являются соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная и бромистоводородная кислоты, а также соли органических кислот, таких как малеиновая.

Кроме того, некоторые из этих солей могут образовывать сольваты с водой или с органическими растворителями, такими как этанол. Подобные сольваты также включаются в изобретение.

Следующие соединения дополнительно иллюстрируют соединения, входящие в изобретение: 2-(Ди-п-пропиламино)-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 2-(Ди-п-пропиламино)-8-( -диметилбутирил)-1,2,2,4-тетрагидронафталин; 2-этиламино-8-бензоил-1,2,3,4-тетра- гидронафталин; 2-(N-метил-N-бензиламино)-8-изобути-рил-1,2,3,4- тетрагидронафталин; 2-диаллиламино-8-фенилацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 2-диэтиламино-8-(р-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 2-(Ди-п-пропиламино)-8-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 2-бензиламино-8-гептаноил-1,2,3,4-те-трагидронафталин; 2-(Ди-п-пропиламино)-8-( -метилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 2-диметиламино-8-циклогексилкарбо-нил-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 2-(дициклопропилметиламино)-8-( -хлорпентаноил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин; 2-(Ди-п-пропиламино)-8-(р-хлорфенил-ацетил)-тио-1,2,3,4- тетрагидронафталин; 2-этиламино-8-пропионил-1,2,3,4-тет-рагидронафталин; 2-п-бутиламино-8-( , -диметилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 2-(Ди-п-пропиламино)-8-[-(4'-метокси- фенил)-пропионил]-1,2,3,3- тетрагидронафталин; 3-(Ди-п-пропиламино)-5-ацетил-хроман и т.п.

Соединения согласно изобретению предпочтительно получают через синтез 8-бром-2-тетралона, который затем подвергают восстановительному аминированию желаемым амином, получая в результате желаемый промежуточный продукт 2-амино-8-бромтетралон. Полученное 8-бром-промежуточное затем подвергают обработке с целью получения желаемого соединения, непосредственно или через соответствующее соединение, в котором группа в положении 8 представляет собой R₂CH(OH)-.

Эти реакции протекают по следующим схемам: А синтез 8-бром-2-тетралона; В восстановительное аминирование; С замена бром-заменителя через обработку литием; D трансформация карбонил-производного в соединение по изобретению.

Замена бром-заместителя через обработку литием Трансформация карбонил-производного 8-Бром-2-тетралоны представляют собой промежуточные, которые после восстановительного аминирования и обработки соответствующим реагентом в присутствии литийорганического соединения дают соединения согласно изобретению. Например, в том случае, когда реакция включает использование альдегида, получаемый продукт, хотя и сам по себе активный, представляет собой промежуточное формулы (II) для получения конечного продукта. В тех случаях, когда реакция включает использование сложного эфира, ее продуктом является сам конечный продукт.

Тетралоны могут быть получены по любому из известных способов. Например, их можно получать по реакции Фриделя-Крафтса между замещенными соответствующим образом по кольцу фенилацетилхлоридом и этиленом в присутствии хлорида алюминия.

Образовавшиеся тетралоны можно путем простого восстановительного аминирования с использованием выбранного амина, превратить в 2-амино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталит, который может служить как промежуточный продукт синтеза соединения по данному соединению. Сначала тетралон вводится в реакцию с амином с образованием соответствующего енамино, который затем восстанавливается борогидридом натрия, в результате чего получается тетрагидронафталин.

2-амино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронаф-талин можно использовать для получения соединений согласно изобретению через получение литийсодержащего промежуточного по реакции с алкиллитием, предпочтительно n-бутиллитием.

Активное литийсодержащее промежуточное затем обрабатывают соответствующим карбонильным соединением с получением либо непосредственно кетона, либо его исходного. Так, обработка 8-литий-тетралина соединением R₂COZ, где Z галоген, алкокси, гидрокси, арилокси, -S-(С₁-С₃-алкил), -ОСО₂R, NN -O-N -N и т.п. приводит к образованию желаемого кетона.

Напротив, обработка 8-литийтетралина двуокисью углерода и обработка затем полученного карбоксилата литийорганическим соединением, например метиллитием, дает соответствующий кетон. Далее альтернативный путь синтеза включает взаимодействие 8-литийтетралина с соответствующим альдегидом с получением спирта формулы (II), который затем окисляют до кетона.

Упомянутый спирт можно также получить, добавляя подходящий металлоорганический реагент (R₂M, где М Li, MgW, ZnW и т.п. а W соответствующий галогенид) к 8-формил-2-аминотетралину. Последний получают добавляя 8-литий-2-аминотетралин к диметилформамиду и обрабатывая полученный продукт водой.

По другому варианту, можно сначала заблокировать 8-бром-2-тетралон и превратить бромозаместитель в соответствующий кетон. Полученный 8-ацил-2-тетралон можно после депротекции подвеpгнуть восстановительному аминированию, получив соединение по изобретению.

При проведении описанных реакций можно заменить 8-литийтетралин на соответствующий реактив Гриньяра, что обеспечивает получение желаемого продукта.

Соединения по данному изобретению, в которых Х представляет собой кислород, можно получить восстановительным аминированием и заменой бромо-заместителя, но с использованием 5-бром-3-хроманона. Последний можно получить исходя из m-бромфенола через ряд реакций. Коротко говоря, обрабатывают m-бромфенол аллилбромидом в присутствии карбоната калия, в результате чего получают аллиловый эфир 3-бром-фенила. Эфир превращают в 2-аллил-3-бромфенол, нагревая его в присутствии N,N-диметиланилина.

Фенол, после реакции с этилхлорацетатом, превращают в этиловый эфир 2-аллил-3-(карбоксиметокси) бромбензола. После окисления озоном с последующей восстановительной обработкой, аллильную группу превращают в формилметильный заместитель, который далее окисляют с помощью реактива Джонса до карбоксиметила, так что конечным продуктом является этиловый эфир (2-карбоксиметил-3-бром)феноксиуксусной кислоты. Неполный эфир превращают в диэтиловый эфир с помощью этанола и газообразного хлористого водорода. В присутствии трет-бутоксида калия диэтиловый эфир циклизуют, получая смесь 4-этоксикарбонил-5-бром-3-хроманона и 2-этоксикарбонил-5-бром-3-хроманона. После нагревания в присутствии кислоты последний превращается в 5-бром-3-хроманон.

Альтернативный, усовершенствованный синтез 5-бром-3-хроманона включает последовательность реакций, в качестве исходного вещества для которых используют этиловый эфир (2-аллил-3-карбоксиметокси)бромбензола, бромбензол окисляют озоном, получая после обработки диметилтиоэфиром этиловый эфир (2-формилметил-3-карбоксиметокси)бромбензо-ла. Формилметильный заместитель окисляют далее в карбоксиметил с помощью реактива Джонса, причем конечным продуктом является (2-бром-6-этоксикарбонилметокси) фенилуксусная кислота. Кислоту этерифицируют до третбутилового эфира, используя трет-бутилацетат и серную кислоту, после чего полученный дибутиловый эфир циклизуют в присутствии трет-бутоксида калия, получая 4-t-бутоксикарбонил-5-бром-3-хроманон. Затем отщепляют трет-бутоксикарбонильную группу, используя трифторуксусную кислоту, в результате чего получают желаемый 5-бром-3-хроманон. Оптически активные изомеры рацемических смесей по изобретению также рассматриваются как часть данного изобретения. Такие оптически активные изомеры можно получить из их соответствующих оптически активных предшественников по описанным методикам или путем разделения рацемических смесей. Разделение может быть осуществлено в присутствии разделительных агентов, с помощью хроматографии или многократной кристаллизации. Полезными разделительными агентами являются, в частности, d- и l-винные кислоты, d- и l-дитолуолвинные кислоты и т.п.

Один из особенно полезных способов получения оптически активных изомеров соединений по изобретению осуществляется через синтез 8-замещенных-2-тетралонов, 5-замещенных-3-хроманонов или 5-замещенных-3-тиохроманонов. Любое из этих промежуточных можно подвергнуть восстановительному алкилированию оптически активным -фенетиламином, после чего разделить полученную смесь диастереомеров с помощью известных методов, таких как хроматография. Отщепление остатка -фенетила дает соответствующим образом замещенный оптически активный 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин, 3-аминохроман или 3-аминотиохроман.

Для удаления остатка фенетила требуются относительно жесткие условия, что может вызвать нарушение целостности ядра молекулы тетралина, хромана или тиохромана. Было обнаружено, что отщепление можно осуществить гораздо более легким и эффективным способом, требующим для отщепления только мягких условий, с использованием конкретно р-нитро- -фенетиламина.

Отщепление остатка р-нитро- -фенетила обеспечивается восстановлением р-нитро-группы с последующим сольволизом в присутствии кислоты полученного р-амино- -фенетилового остатка. Для восстановления нитро-группы можно использовать разнообразные восстановительные агенты, включая, например, трихлорид титана, литийалюминийгидрид или смесь цинк/уксусная кислота, либо каталитическое гидрирование. Сольволитическое отщепление имеет место при обработке моногидрохлорида (или другой соли одноосновной кислоты) продукта восстановления водой или спиртом при комнатной температуре или, в некоторых случаях, при повышенной. Особенно удобным способом удаления остатка р-нитро- -фенетила является гидрирование моногидрохлорида амина в метаноле над платиновым катализатором.

Соответствующие бром-замещенные соединения в высшей степени полезны как промежуточные продукты синтеза соединений согласно изобретению. Было обнаружено, что 8-бромзамещенные соединения в оптически активной форме нельзя получить обычными методами, тогда как вышеописанный способ с применением р-нитро- -фенетиламина позволяет это.

Соединения, используемые в качестве исходного материала для синтеза соединений по изобретению, известны и легко могут быть получены стандартными способами. Более того, каждая из приведенных последовательностей реакций, применяемых для получения соединений по изобретению, включает известные реакции.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами обычно получают по реакции взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидронафталина, хромана, сульфоксида тиохромана по изобретению с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Обычно реагенты соединяют в общем растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол, и из раствора обычным путем осаждают соль в течение приблизительно периода времени от одного часа до 10 дней, после чего ее можно отделить фильтрацией.

Соединения по изобретению и способы их синтеза иллюстрируют следующие примеры.

П р и м е р 1. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-пентаноил-1,2,3,4- тетрагидронафталина в виде оксалата.

К раствору 8-бром-2-ди-п-пропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,0 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78^оС добавили н-бутиллитий (3,5 ммоль, 3,0 мл, 1,2 М раствор в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78^оС в течение 45 мин, а затем добавили н-пентанол (0,41 мл, 3,9 мл). После перемешивания в течение 5 мин при -78^оС реакционную смесь подогрели до комнатной температуры и вылили в разбавленный раствор HCl. Полученный раствор промыли один раз эфиром и отделили эфирный слой. Водный слой подщелачивали раствором NH₄OH и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали, получив 0,95 г сырого продукта.

Очистка экспресс-хроматографией на силикагеле с использованием смеси эфир:гексан 1:1 со следами NH₄OH дала 0,68 г продукта MS(FD):m/e 317.

К раствору 2-ди-н-пропиламино-8-(1'-гидрокси-1-пентил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина (0,63 г 2,0 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавили хлорхромат пиридиния (0,9 г, 4,0 ммоль) и молекулярные сита 4А (30 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего реакцию заморозили добавлением метанола (50 мл). Добавляли эфир до тех пор, пока реакционная смесь не помутнела, после чего ввели ее в укороченную колонку с силикагелем и элюировали эфиром. Элюент сконцентрировали. Элюирование колонки продолжали 10%-ным раствором метанола в метиленхлориде и сконцентрировали элюент, получив остаток, который растерли с метанолом и отфильтровывали через целит. Фильтрат соединили с сырым продуктом, полученным после элюирования эфиром, и сконцентрировали. Очистка этого материала на колонке с силикагелем для экспрессхроматографии со смесью 1:3 эфир:гексан, содержащей следы NH₄OH, дала 240 мг указанного соединения. MS(FD):m/e 315. Получили оксалат и выкристаллизовали из смеси этилацетат/гексан, что дало 165 г белых кристаллов, т.пл. 107-108,5^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 68,12; Н 8,70; N 3,45.

Найдено, С 67,85; Н 8,67; N 3,41.

П р и м е р 2. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагид-ронафталина в виде гидробромида.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ТГФ, и охладили смесь до -78^оС, после чего добавили 2,2 мл н-бутиллития (1,6 М раствор в гексане). Перемешивали реакционную смесь при -78^оС в течение 40 мин. Добавили этилтрифторацетат (0,42 мл, 3,5 ммоль) и смесь оставили нагреваться до комнатной темпеpатуры, после чего вылили ее в воду, довели рН до 12 и экстрагировали смесь метиленхлоридом. Экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили до остатка 1,1 г.

Остаток подвергли очистке на колонке с силикагелем, которую элюировали смесью гексана и эфира 3:1, содержащей следы гидроксида аммония. Объединили фракции, содержащие грязный продукт, получив 240 мг смеси, которую далее подвергли очистке с помощью обработки на колонке с силикагелем. Соответствующие фракции, полученные после второй хроматографической очистки, соединили с чистыми фракциями от первой хроматографической очистки, получив 240 мг продукта. Продукт превратили в гидробромид и рекристаллизовали соль из смеси этилацетата и гексана, в результате чего получили 150 мг названного соединения в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета с т.пл. 142-144^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 52,95; Н 6,17; N 3,43.

Найдено, С 53,19; Н 6,08; N 3,35.

П р и м е р 3. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрона-фталина в виде оксалата.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (8,5 г, 27,4 ммоль) в 80 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 25,7 мл н-бутиллития (1,6 М раствор в гексане). Перемешивали смесь при -78^оС в течение одного часа, после чего добавили 2,4 мл (32,9 ммоль) пропионового альдегида. Смесь подогрели до комнатной температуры, затем вылили в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили, что дало 9,1 г желтого масла.

Масло поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью из 3%-ного метанола в метиленхлориде, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, получив 6,5 г (82,0%) 2-ди-н-пропиламино-8-(1'-гидроксипропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде прозрачного масла.

Полученный продукт растворили в 250 мл метиленхлорида и к раствору добавили 17,0 г (78,6 ммоль) хлорхромата пиридиния (XXII), а также 30 г молекулярных сит 4. Перемешивали смесь в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего добавили 250 мл эфира и целит. Смесь вылили в короткую колонку с силикагелем и элюировали эфиром. Добавили метанол для растворения коричневого осадка, выпавшего после добавления в реакционную смесь эфира. Материал ввели в колонку и элюировали 10%-ным метанолом в метиленхлориде. Элюент сконцентрировали, получив коричневое масло, которое далее подвергли очистке с помощью колоночной хроматографии, используя смесь гексан:эфир состава 2: 1, а затем чистый эфир в качестве растворителя. Соединили фракции, содержащие целевой продукт, и сконцентрировали их, что дало 4,7 г продукта. Получили оксалат, для чего взяли 2,5 г этого материла, трижды рекристаллизовали его из смеси этанол/эфир, и получили продукт в виде белого твердого вещества (1,5 г, т.пл. 114,5-115^оС).

Элементный анализ.

Вычислено, С 66,82; Н 8,29; N 3,71.

Найдено, С 67,07; Н 8,20; N 4,00.

П р и м е р 4. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-бутанол-1,2,3,4- тетрагидронафталина в виде гидробромида.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5,0 г, 16,1 ммоль) в 50 мл ТГФ и охладили смесь до -78^оС, после чего добавили 21,0 мл н-бутиллития (0,92 М раствор в гексане). Перемешивали смесь в течение 30 мин и добавили 1,85 мл (21,0 ммоль) бутиральдегида. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, после чего вылили ее в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили, получив 6,4 г остатка. Остаток поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 2%-ного метанола в метиленхлориде, содержащей сpеды гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 4,8 г 2-ди-п-пропиламино-8-(1'-гидроксибутил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде густого масла.

Масло (4,0 г, 13,2 ммоль) растворили в 200 мл метиленхлорида и добавили молекулярные сита 4 (30 г). Перемешали смесь и добавили 10,0 г (46,2 ммоль) XXII. Продолжали перемешивать смесь в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего ее вылили на подушку из силикагеля и элюировали последовательно эфиром и 3% -ным раствором метанола в метиленхлориде, содержащем следы гидроксида аммония, выделив продукт в виде коричневого масла.

Масло поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 3%-ного метанола и метиленхлорида, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, получив масло, которое при растворении в эфире дало коричневый осадок. Осадок отделили фильтрацией и выпарили фильтрат, получив 3,0 г светло-коричневого масла, представляющего собой свободное основание указанного в названии соединения.

Превратили один грамм полученного масла в гидробромид, который рекристаллизовали из смеси и этилацетата, что дало 0,9 г указанного в названии соединения в виде рыже-коричневых кристаллов с т.пл. 122-123^оС. После повторной рекристаллизации выделили 750 мг продукта с т.пл. 125-126,5^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 62,82; Н 8,43; N 3,66.

Найдено, С 63,09; Н 8,22; N 3,66.

П р и м е р 5. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-(-метилпропионил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде гидробромида.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 3,5 мл (1,0 М раствор в гексане) н-бутиллития. Через 30 мин к полученной смеси добавили 0,41 мл (3,5 ммоль) метилизобутирата, смесь перемешивали при -10^оС в течение 30 мин, а затем вылили в 10%-ный водный раствор хлористоводородной кислоты, промыли эфиром и подняли рН до 10. Затем смесь экстрагировали метиленхлоридом, экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили, получив в результате 0,72 г остатка.

Остаток поместили в колонку с силикагелем и элюировали последовательно смесью 4: 1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония, а затем смесью 3: 1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 190 мг свободного основания названного в заглавии соединения.

Соединение превратили в соль бромистоводородной кислоты, и после рекристаллизации из этилацетата получили 80 мг указанного соединения в виде рыже-коричневых кристаллов с т.пл. 175-176,5^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, C 62,82; Н 8,43; N 3,66.

Найдено, С 62,54; Н 8,53; N 3,44.

П р и м е р 6. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-( -метилбутирил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде гидробромида.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,0 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ТГФ и охладили смесь до -78^оС, после чего добавили 3,5 мл н-бутиллития (1,0 М раствор в гексане). Через 30 мин добавили 0,53 мл (3,5 ммоль) этилизовалерата, затем смесь нагревали до -10^оС и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин. Затем смесь вылили в разбавленную кислоту, промыли эфиром и довели рН до 10. Смесь экстрагировали метиленхлоридом, высушили экстракт над сульфатом натрия и выпарили, получив 0,83 г остатка.

Остаток поместили в колонку с силикагелем и элюировали последовательно смесью 4: 1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония, а затем смесью 3: 1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 50 мг свободного основания указанного в названии соединения.

Превратили свободное основание в гидробромид, который перекристаллизовали из смеси этилацетата и гексана, получив 30 мг указанного в названии соединения в виде рыже-коричневого порошка с т.пл. 131-132^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 63,63; Н 8,64; N 3,53.

Найдено, С 63,35; Н 8,42; N 3,83.

П р и м е р 7. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-диметилпропионил- 1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде гидробромида.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 32 ммоль) в 20 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 4,7 мл н-бутиллития (0,82 М раствор в гексане). Перемешивали смесь в течение 30 мин при -78^оС, после чего добавили 0,56 мл (4,2 ммоль) метилтриметилацетата. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, затем вылили в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили, получив 1,6 г остатка.

Остаток поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 3:1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 140 мг свободного основания указанного в названии соединения.

Превратили свободное основание в гидробромид, который затем рекристаллизовали из смеси метанол/этилацетат и получили в результате 80 мг целевого соединения с т.пл. 157-158^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 63,63; Н 8,65; N 3,53.

Найдено, С 63,39. Н 8,46; N 3,43.

П р и м е р 8. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-циклогексанкарбонил-1,2,3,4-те-трагидронафталина в виде оксалата.

Способ А.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 2,8 мл н-бутиллития (1,27 М раствор в гексане). Перемешивали смесь при -78^оС в течение 45 мин, после чего добавили 0,59 мл (3,5 ммоль) этилциклогексанкарбоксилата. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, а затем вылили в 10%-ный раствор хлористоводородной кислоты, промыли эфиром, довели рН до 10, добавляя гидроксид аммония, и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили, что дало 0,8 г остатка.

Остаток поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 3:1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 0,36 г целевого соединения.

Способ Б.

Бутиллитий (1,2 М раствор в гексане, 3,0 мл, 3,5 ммоль) добавили к раствору 8-бром-2-ди-п-пропиламино-1,2,3,4-тетрагидрона-фталина (1,0 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78^оС, и перемешивали раствор в течение 45 мин. Добавили циклогексанкарбоксальдегид (0,47 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78^оС в течение 5 мин, нагревали до комнатной температуры, вылили в разбавленный раствор HCl и промыли эфиром. Подщелочили водный слой NH₄OH и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали, что дало 1,1 г сырого продукта. Растворили сырой продукт в метиленхлориде (50 мл) и добавили молекулярные сита и хлорхромат пиридиния (1,4 г, 6,4 ммоль), перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавили метанол (50 мл) и сконцентрировали реакционную смесь до пастообразного состояния. Пасту растворили в метиленхлориде (50 мл) и добавили достаточное количество эфира до получения мутного раствора. Полученный материал добавили к силикагелевой подушке и элюировали эфиром.

Силикагелевую подушку элюировали 10%-ным раствором метанола в метиленхлориде и сконцентрировали элюент, получив маслянистый остаток. Этот материал растерли с метанолом и отфильтровали через целит. Фильтрат соединили с эфирным раствором, полученным как описывалось выше, и сконцентрировали. Материал растворили в метиленхлориде. Добавляли раствор до тех пор, пока раствор не стал мутным, а затем отфильтровали через флоризиль. Сконцентрировали фильтрат, получив 560 мг масла, которое подвергли очистке экспресс-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 3:1 гексана и эфира, содержащей следы NH₄OH, в качестве растворителя. Соединили соответствующие фракции и сконцентрировали, что дало 350 мг желаемого соединения. Получили оксалат, который кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан, что дало 370 мг белого твердого вещества с т.пл. 98,5-100^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 69,58; Н 8,64; N 3,25.

Найдено, С 69,28; Н 8,87; N 3,00.

П р и м е р 9. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-бензоил-1,2,3,4- тетрагидронафталина в виде тозилата.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) в 20 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 3,0 мл н-бутиллития (1,6 М раствор в гексане). Перемешивали смесь при -78^оС в течение одного часа, после чего добавили 0,5 мл (4,8 ммоль) бензальдегида. Продолжали перемешивание в течение 15 мин, оставили смесь нагреваться до комнатной температуры, а затем вылили в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Высушили экстракт над сульфатом натрия, что дало 1,4 г желтого масла.

Поместили масло в колонку с силикагелем и элюировали смесью 1:1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, получив 0,9 г 2-ди-н-пропиламино-8-( -гидроксибензил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Растворили описанный продукт (0,83 г, 2,5 ммоль) в 50 мл метиленхлорида и добавили к раствору около 1 г молекулярных сит, а затем 1,9 г (8,6 ммоль) XXII. Перемешивали смесь в течение 2 ч, после чего разбавили ее эфиром и вылили в колонку с силикагелем. Колонку элюировали эфиром, а затем смесью 10% -ного метанола и метиленхлорида. Соединили фракции и растворили остаток в метаноле; раствор отфильтровали через насадку целита. Фильтрат выпарили и поместили остаток в колонку с флорисилем, которую элюировали смесью 2:1 гексана и эфира. Соединили соответствующие фракции, что дало 0,5 г свободного основания целевого соединения.

Превратили свободное основание в тозилат, который рекристаллизовали из смеси ацетона и эфира, получив 125 мг целевого соединения в виде белого порошка с т.пл. 148,5-149^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, C 70,97; Н 7,35; N 2,76.

Найдено, С 71,18; Н 7,27; N 2,74.

П р и м е р 10. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-(n-хлорбензол)- 1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Растворили 2-ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 3,5 мл н-бутиллития (1,0 М раствор в гексане). Перемешивали смесь в течение одного часа при -78^оС, после чего добавили 680 мг (1,5 эквивалента) 4-хлор-бензальдегида в ТГФ. Перемешивали смесь в течение 15 мин при -78^оС, затем оставили нагреваться до комнатной температуры. Вылили смесь в 10%-ный водный раствор хлористоводородной кислоты, промыли эфиром, довели рН до 10, добавляя гидроксид аммония, и экстрагировали метиленхлоридом. Высушили экстракт над сульфатом натрия и выпарили, получив 1,5 г остатка.

Поместили остаток в колонку с силикагелем и элюировали смесью 1:1 гексана и этилацетата, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что да