Производные n-(2,4- или 2,5-дизамещенного тетрагидрофурилалкил)-n-(фенилэтил- -ол)амина в рацемической или энантиомерной форме, или их фармацевтически приемлемая соль, способ их получения и фармацевтическая композиция

Производные n-(2,4- или 2,5-дизамещенного тетрагидрофурилалкил)-n-(фенилэтил- -ол)амина в рацемической или энантиомерной форме, или их фармацевтически приемлемая соль, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве агонистов b -адренергических рецепторов. Сущность изобретения: производные N-(2,4- или 2,5-дизамещенного тетрагидрофурилалкил)-N-(фенилэтил- b -ол)амина в рацемической или энантиомерной форме ф-лы I, указанной в тексте описания, где R-C₁-C₁₀ алкил, пиридил, тиенил или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, C₁-C₅ алокси-группа, или C₁-C₅ -алкилсульфонильная группа, n-1-10, или их фармацевтически приемлемых солей, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе. Реагент 1: замещенный бензиламин ф-лы III, указанной в тексте описания. Реагент 2: метил-5-бромацетилсалицилат. Условия процесса: в среде протонного растворителя или ацетонитрила в присутствии триэтиламина, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси, в течение 2 - 18 ч. Реагент 3: соединение ф-лы IV, указанной в тексте описания. Реагент 4: гидрид натрия в качестве восстановительного агента. Условия процесса: в инертной атмосфере при температуре от 0^oС до комнатной , в течение 2 - 8 ч, с последующим дебензилированием полученного соединения ф-лы V, указанной в тексте описания, путем гидрогенизации в присутствии катализатора Pd/C или PtO₂ при давлении 2-5,5 бар, при температуре в пределах от комнатной до 40^oС и в течение периода времени от 10 мин до 5 ч. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 ил.

Изобретение относится к N-производным (фенилэтил--ол)амина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные. Эти продукты являются агонистами -адренергических рецепторов.

Изобретение относится к производному N-(2,4- или 2,5-дизамещенного тетрагидрофурилалкил)-N-(фенилэтил--ол) амина в рацемической или энантиомерной форме общей формулы I H₂)_n-NH-CH₂-C (I) где R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода; пиридил или тиенил, фениловый радикал или замещенный фенильный радикал формулы II (II) где радикалы R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкокси-радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или алкилсульфонильный радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода; n равно от 1 до 10; и к его фармацевтически приемлемым солям. Такие соли могут быть образованы из органических или минеральных кислот, таких как соляная, бромоводородистая, серная, фумаровая, или малеиновая кислота.

Известны эфирные соединения [1,2,3] которые имеют эфирную связь вместо -(СН₂)_n-цепи соединений изобретения.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, который включает в себя следующие стадии: конденсацию замещенного бензиламина общей формулы III R (III) с метил-5-бромоацетилсалицилатом в протонном растворителе или ацетонитриле, в присутствии триэтиламина, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси и в течение периода времени от 2 до 18 ч.

реакцию восстановления полученного соединения формулы IV R (IV) в инертной атмосфере с применением гидрида в качестве восстановительного агента, в эфирном растворителе, при температуре от 0^оС до комнатной температуры и в течение периода времени от 2 до 8 ч; реакцию дебензилирования соединения формулы V R осуществляемую путем гидрогенизации в присутствии соответствующего катализатора, при давлении 2-5,5 бар, при температуре в пределах от комнатной температуры до 40^оС и в течение периода времени от 10 мин до 5 ч.

Согласно изобретению, реакция конденсации может быть осуществлена в протонном растворителе, таком как диметилсульфоксид. В реакции восстановления в качестве восстановительного агента предпочтительно использовать гидриды, такие как LiAlH₄, а реакция может быть осуществлена в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир. В реакции дебензилирования подходящим катализатором может быть Pd/C или PtO₂. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в том случае, если R представляет собой гетероарильную группу или фенильный радикал, замещенный одним или несколькими атомами галоугена, реакция дебензилирования может быть осуществлена в присутствии PtO₂ в качестве катализатора, при комнатной температуре, в течение 10-30 мин и при давлении 4-5,5 бар. В другом предпочтительном варианте, когда R представляет собой алкильную группу или фенильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими алкокси- или алкилсульфонильным радикалами, реакция дебензилирования может быть осуществлена в присутствии Pd/С (10%) при давлении 2-3,5 бар.

Описанный способ получения может быть проиллюстрирован реакционной схемой 1 (см. фиг. 1). Цис- и транс-изомеры соединений формулы I могут быть получены либо с помощью препаративной ЖХВД рацемических соединений, либо исходя из цис-, транс-изомеров промежуточных соединений. Эти соединения могут быть разделены на различных стадиях синтеза, в частности, когда R является арильным радикалом. Каждое из цис- и транс-соединений представляет собой смесь двух энантиомеров, которая может быть получена путем асимметрического синтеза.

Бромоацетон IV может быть получен путем перегруппировки фриса фенолового сложного метилсалицилата с последующим бромированием метилцетона.

Исходные соединения III являются новыми соединениями и могут быть получены различными способами в зависимости от положений заместителей и числа атомов углерода n в алкильной цепи. Бензиламин может быть конденсирован с циклопентиловым гетероциклом, замещенным галогеналкилом, или соответствующим мезилатом спирта.

В представленных ниже реакционных схемах 2-6 (см. фиг. 2-6) иллюстрируются различные способы получения исходных соединений III; в реакционных схемах 2, 3, 4 и 5 показан синтез исходного соединения III с 2,5-замещением, где R представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, а n 1, 2, 3 и > 3 соответственно; а в реакционной схеме 6 описан синтез исходного соединения с 2,4-замещением, где R представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, а n 1. Очевидно, что если R является гетероарильной или алкильной группой, то в этом случае могут быть использованы указанные выше реакционные схемы 2-6.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество производного (фенилэтил- -ол) амина формулы I, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В описании способа получения любого из исходных соединений, проиллюстрированных ниже, в частности соединений, где R является замещенным фенильным радикалом, к номеру соединения добавляется строчная буква в целях облегчения идентификации различных заместителей для данного значения n. Эти буквы, вводимые для упрощения идентификации соединений на протяжении всего описания, имеют значения, приведенные в табл. 1.

А) Способ получения исходного соединения III, дизамещенного в 2,5-положении с n=1.

А-1) Способ получения соединения III, где R является арилом, осуществляемый в соответствии с реакционной схемой 2.

Соединения 1 с 5-арил-5-гидроксипентенгруппой.

Используемые альдегиды являются, в основном, коммерческими материалами. Для получения соединения 1g альдегид получали исходя из иодованилина в соответствии с методом, описанным A.S.Thomson (Tetrahedron Letters, vol, p. 6953, 1990). Реакцию осуществляли в присутствии аргона. К реактиву Гриньяра, полученному из 11 г (80 мМ) 4-бромобутена и 2 г (80 мМ) магния в тетрагидрофуране (ТГФ), добавляли при комнатной температуре 50 мМ соответствующего альдегида в 100 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили 10% -ным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали хлороформом. После традиционной обработки остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (петролейный эфир-этилацетат, 80:20, а затем 70:30) в результате чего получали спирт 1 в виде вязкого продукта.

Соединение 1_a: R_f 0,37 (EP/AcOEt 80:20) Соединение 1_b: R_f 0,43 (EP/AcOEt 50:50) Соединение 1_c: R_f 0,39 (EP/AcOEt 50:50) Соединение 1_d: R_f 0,55 (EP/AcOEt 95:5) Соединение 1_e: R_f 0,35 (EP/AcOEt 90:10) Соединение 1_f: R_f 0,23 (EP/AcOEt 90:10) Соединение 1_g: R_f 0,27 (EP/AcOEt 70:30) В спектре 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ): все спирты обнаруживали следующие сигналы: 5,8 (м, 1Н, СH-с); 5,0 (т, 2Н, С=СН₂); 4,6 (т, 1Н, СНОН); 2,1 (2 м, 4Н, СН₂-СН₂).

Соединения 2 с 2-арил-5-иодометилтетрагидрофурангруппой.

Перемешиваемый раствор спирта 1 (71 мМ) в 250 мл эфира и 70 мл воды охлаждали до 0^оС. Затем небольшими порциями добавляли 8,9 г (1,5 экв.) бикарбоната натрия (NaHCO₃). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем добавляли раствор тиосульфата натрия (10%). После декантирования и промывания органическую фазу осушали и концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (петролейный эфир этилацетат, 80:20, а затем 30:70) и получали соединение 2 в виде смеси (выход около 80-85%). В некоторых случаях цис- и транс-изомеры могут быть выделены.

Соединение 2_а R_f (цис) 0,25 R_f (транс)= 0,31 (ЕР/AcOEt 95:5) Соединение 2_b R_f (цис) 0,29 R_f (транс)0,35 (ЕР/AcOEt 70:30) Соединение 2_c R_f (рац.) 0,39(ЕР/AcOEt 80:20) Соединение 2_d R_f (рац.) 0,70 (ЕР/AcOEt 95:5) Соединение 2_e R_f (цис) 0,36 R_f (транс)= 0,45 (ЕР/AcOEt 90:10) Соединение 2_f R_f (рац.) 0,48 (ЕР/AcOEt 95:5) ИК (см^-1): _C-O-C= 1600; = 1120 1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС,), характеристические сигналы: Транс-соединение: 5,0 (м. 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3,3 (м, 2Н, СН₂I); 2,5-1,7 (м, 4Н, СН₂-СН₂).

Цис-соединение: 4,9 (м, 1Н, Н₂); 4,1 (м, 1Н, Н₅).

Если фенильный радикал замещен одной или несколькими алкилсульфонильными группами, то синтез соединения III может быть осуществлен с использованием промежуточных соединений 3 и 4, как показано в реакционной схеме 2.

2-(3'-метокси-4'-пропилокси-5'-метил- сульфонилфенил)-5-гидроксиметилтетраги- дрофуран (3).

Раствор бензойной м-хлорпербензойной кислоты (м-ХПБК) (14,7 г, 85,2 мМ), в 100 мл сухого дихлорометана медленно при 0^оС добавляли к раствору 6,3 г (21,3 мМ) спирта 1g в 200 мл безводного дихлорометана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия. После декантирования органическую фазу промывали 1 н. раствором гидроксида натрия, затем водой и осушали. После удаления растворителя полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (элюент СН₂Сl₂/MeOH, 98:2), в результате чего получали вязкий продукт (5,12 г, выход 70%).

ТСХ R_f 0,43 (СНСl₃/MeOH 95:5) ИК (см^-1): _ОН 3500; = 1310 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС,), характеристические сигналы: 5 (м, 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3,8 (м, 2Н, СН₂ОН); 3,2 (с, 3Н, СН₃SO₂).

Мезилат 2-(3'-метокси-4'-пропилокси-5'-метилсульфонил-фенил)-5-гидроксиме- тилтетрагидрофурана (4).

Мезилат 4 был получен путем воздействия мезилхлоридом (МеSO₂Cl) на соединение 3, и использован в последующей стадии без очистки.

ТСХ: R_f 0,54 (CHCl₃/MeOH 95:5) 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ): 4,3 (м, 3Н, Н₅ и СН₂ОМeS).

Соединения II с 2-арил-5-бензиламинометилтетрагидрофурангруппой.

Раствор бензиламина (4 экв.) и либо иодида 2 г (42 мМ), либо мезилата 4 в 200 мл безводного ацетонитрила нагревали 5 ч с обратным холодильником, затем выпаривали досуха и растворяли в 250 мл хлороформа. После промывания водой и осушки растворитель удаляли. Полученный таким образом остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюент СНСl₃, а затем СНСl₃ MeOH 95:5). Амин получали с выходом около 70-75% Соединение II_a: R_f (цис) 0,16 Rf (транс)= 0,22 (AcOEt) Соединение II_b: Rf (цис) 0,15 Rf (транс)= 0,24 (CHCl₃ MeOH 95:5) Соединение II_c: R_f (рац.) 0,28 (СНСl₃ MeOH 95:5) Соединение II_d: R_f (рац.) 0,42 (СНСl₃ MeOH 90:10) Соединение IIe: R_f (цис) 0,26 R_f (транс)= 0,25 (CHCl₃ MeOH 96:4) Соединение II_f: R_f (рац.) 0,25 (AcOEt) Соединение II_g: R_f (рац.) 0,25 (СНСl ₃- -MeOH 95:5) ИК (см^-1): _NH= 3300 1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС,) характеристические сигналы: Транс-соединение: 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,3 (м. 1Н, Н₅); 3,8(д, 2H, NCH₂) 2,7 (д. 2Н, СН₂N).

Цис-соединение: 4,1 (м. 1Н, Н₅); 2,8 (д, 2Н, СН₂N).

Энантиомеры соединения II (цис) и соединения II (транс) могут быть получены отдельно из соответствующих энантиомеров 2 (цис) и 2 (транс) соответственно, либо 3 (цис) и 3 (транс) соответственно, согласно способу, описанному выше (см. А-1. Получение соединения III).

Указанные энантиомеры соединения 2 или 3 могут быть получены путем окисления соответствующего спирта 1 с последующим асимметрическим восстановлением и циклизацией. Синтез этих энантиомеров проиллюстрирован для соединения 11_b в нижеприведенном описании последовательных стадий 1' и 2'.

Стадия 1': 2-(3', 4', 5'-Триметоксифенил)-5-пентанон.

Раствор спирта 1_b (4 мМ) в СН₂Сl₂ (3 мл) по капле добавляли к смеси хлороформата пиридиния (1,5 экв.), ацетата натрия (0,04 экв.) и целита (1,5 г) в безводном СН₂Сl₂ (8 мл) при 0^оС и в атмосфере азота. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, после чего перемешивали в течение 4 ч (с последующей ТСХ). Нерастворившийся материал удаляли путем фильтрации. Фильтрат выпаривали, а полученный таким образом остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (ЕР -АсОЕt 70:30), в результате чего получали кетон в виде белого твердого продукта (с выходом 81%).

Т.пл. 64^оС; ТСХ: Rf 0,60 (ЕР/AcOEt 1:1); ИК (см^-1) _CO= 1680; = 1590.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС): 7,3 (с, 2Н, ); 5,9 (м, 1Н, НС=С); 5,1 (м, 2Н, СН₂); 3,9 (с, 9Н, ОСН₃); 3,1 (м, 2Н, -С(О)-СН₂); 2,5 (кв. 2Н, С₂-С=).

Стадия 2': 2-(3', 4', 5'-Триметоксифенил)-5-(-)-гидроксипентен.

Эту стадию осуществляли в соответствии с описанием Brown H.C. I.Org. Chem. 50, 5446 (1985).

Раствор (-)-DИП-хлорида (-хлородиизопинкамфоцилборана) (1,4 экв.) в безводном ТГФ (4,5 мл) по капле добавляли к раствору кетона (31,8 мМ) в сухом ТГФ (45 мл), размешивая при ^оС. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали, а полученный остаток растворяли в диэтиловом эфире и добавляли диэтилэтаноламин (2,2 экв.). Через 30 мин нерастворившийся материал отфильтровывали и промывали пентаном. После удаления фильтрата получали вязкий продукт, который очищали путем флеш-хроматографии (ЕР/АсОЕt 3:1), в результате чего получали (-) спирт (выход 65%). ТСХ: R_f0,34 (ЕР/АсОЕt 2:1); [] _D²³= -32,6 (СНСl₃, 0,82 г/100 мл).

(+) Спирт может быть получен способом, описанным выше, за исключением того, что вместо (-) -ДИПСl использовали (+) ДИПСl []_D²³= +30,49 (СНСl₃, 0,9 г/100 мл).

Соединения 2_b (+) транс и 2_b (-) транс могут быть получены способом, описанным выше (А-1. Получение соединения 2), исходя из соответствующих спиртов 1_b (+) транс и 1_b(-) транс соответственно.

Соединение 2_b(+) транс: []_D²³= +47,05 (СНСl₃, 1,27 г/100 мл) Соединение 2_b(-) транс: []_D²³= -46 (СНСl₃, 1,8 г/100 мл) Соединение 11_b (+) транс и 11_b (-) транс могут быть получены способом, описанным выше (см. А-1: Получение соединения II), исходя из соответствующих соединений 2_b (+) и транс и 2_b (-) транс, соответственно.

Соединение 11_b (+) транс: []_D²³=+34,545 (СНСl₃, 2,2 г/100 мл) Соединение 11_b (-) транс: []_D²³= -35,1 (СНСl₃, 2г/100 мл).

А-2. Способ получения соединения 11, где R гетероарил.

2-(4'-пиридил)-5-гидрроксипентен (1).

Соединение I получали как описано выше и очищали с помощью флеш-хроматографии (элюент: АсОЕt) и получали коричневый маслянистый продукт (60%). ТСХ: R_f 0,19 (АсОЕt); ИК (см^-1): _{пиридин} 1620 и 1590.

1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС, ): 8,5 (м, 2Н, НN); 7,3 (м, 2Н, Н ароматич.); 5,8 (м, 1Н, НС=); 5 (м, 2Н, С=СН₂); 4,7 (т, 1Н, СНОН); 1,9-2,2 (м, 5Н, ОН и 2СН₂).

2-(4'-Пиридил)-5-иодометилтетрагидро- фуран (2).

Это соединение было получено из соответствующего спирта 1, как описано выше, и очищено с помощью флеш-хроматографии (элюент ЕР/АсОЕt 30:70, а затем 20:80) (70%). ТСХ: R_f 0,22 (ЕР/АсОЕt 30:70).

ИК (см^-1): _{пиридин} 1600 и 1560; _С-О-С= 1050; 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ): 8,5 (м, 2Н, НN); 7,3 (м, 2Н, 2Н ароматич.); 5 (м. 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3,4 (м, 2Н, СН₂1); 2,5-1,7 (м, 4Н, СН₂-СН₂).

2-(4'-пиридил)-5-бензиламинометилтет- рагидрофуран 11.

Этот амин получали из соответствующего соединения 2, как описано выше, и очищали с помощью флеш-хроматографии (элюент СНСl₃ МеОН 90:10, а затем 80:20 и 70:30). ТСХ: R_f 0,40 (СНСl₃ МеОН 70:30).

А-3) Исходное соединение 11, где R=алкил.

Последовательные стадии получения соединений 1, 2 и 11 соответственно осуществляли в условиях, описанных выше (см. А-1).

В) Способ получения исходного соединения II, дизамещенного в 2,5-положениях с n 2.

В-1). Способ получения соединения II, в котором R арил, осуществляемый в соответствии с реакционной схемой 3.

Соединения 5: группа 2-арил-5-цианометилтетрагидрофурана.

Смесь 2-арил-5-иодометилтетрагидрофурана 2 и цианида калия (1,5 экв.) в 20 мл диметилсульфоксида нагревали 3 ч при 80^оС. После охлаждения добавляли 30 мл, и полученный продукт экстрагировали эфиром. После удаления растворителя полученный осадок кристаллизовали или очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ЕР АсОЕt 50:50, а затем 40:60). Соединения 5 получали с выходом порядка 70-75% Соединение 5_h R_f (цис) 0,32 Rf (транс)= 0,38 (ЕР/АсОЕt) 70:30 Соединение 5_i: R_f (цис) 0,34 Rf (транс)= 0,41 (ЕР/АсОЕt) 40:60 Соединение 5_h (цис) и 5_i (цис) являются вязкими продуктами.

Соединение 5_i (транс): т.пл. 98-100^оС.

ИК(см^-1): _CN= 2240 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС,) характеристические сигналы: Транс-соединение: 5,1 (м, 1Н, Н₂); 4,5 (м, 1Н, Н₅); 2,7 (м, 2Н, СН₂СN).

Цис-соединение: 4,9 (м, 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅).

Соединения 6: 2-арил-5-(-аминоэтил)тетрагидрофурангруппа.

Восстановление нитрила 5 осуществляли с использованием LiAlH₄ (3 экв.) в ТГФ при комнатной температуре. После гидролиза в щелочных условиях продукт экстрагировали хлороформом, осушали, а растворитель удаляли. Полученный таким образом вязкий маслообразный продукт 6 использовали без очистки. Выход неочищенного продукта составлял 80% Соединение 6_h: R_f (цис) 0,28 R_f (транс)= 0,35 (СНСl₃ MeОН NH₃ 80:19:1) Соединение 6_i: R_f (цис) 0,25 R_f (транс)= 0,31 (СНСl₃ MeОН NH₃ 80:19:1) ИК (см^-1) = 3350-3300 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС,): главные сигналы: Транс-соединение: 4,8 (м, 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 2,9 (м, 2Н, СН₂N).

Цис-соединение 4,7 (м, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 1Н, Н₅).

Соединения 7: группа 2-арил-5-(-бензоиламиноэтил)тетрагидрофурана.

Раствор бензоилхлорида (1 экв.) в дихлорометане медленно при 0^оС добавляли к смеси амина 6 и триэтиламина (1,1 экв.) в дихлорометане. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. После фильтрации растворитель удаляли, а продукт очищали на колонке с силикагелем (элюент СНСl₃ МеОН 98:2, а затем 97:3) (выход 90%).

Соединение 7_h: R_f (цис) 0,52 R_f (транс)= 0,60 (СНСl₃ MeОН 97:3) Соединение 7_i: R_f (цис) 0,50 R_f (транс)= 0,57 (СНСl₃ MeОН 97:3) ИК (см^-1): _NH= 3300; _CO= 1710.

1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС, ), главные сигналы: Транс-соединение: 7,7 (м, 2Н, Н-СО); 4,9 (м, 1Н, Н₂); 4,4 (м, 1Н, Н₅); 3,4 (м, 2Н, СН₂ СО); Цис-соединение: 4,8 (м, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 1Н, Н₅).

Соединения II: 2-арил-5-(-бензиламиноэтил)тетрагидрофурангруппа.

Соединения II получали путем восстановления амина 7 с использованием LiAlH₄ в тетрагидрофуране, в условиях нагревания с обратным холодильником. Продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: СНСl₃, а затем СНСl₃ MeOH 95:5) (выход около 70%).

Соединение II_h: R_f (цис) 0,28 R_f (транс)0,30 (СНСl₃ MeОН 90:10) Соединение II_i: R_f (цис) 0,24 R_f (транс) 0,29 (СНСl₃ MeОН 90:10) ИК (см^-1): _NH= 3300.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ), главные сигналы: Транс-соединение: 4,9 (м, 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3,7 (с, 2H, NCH₂); 2,8 (м, 2Н, СН₂N); Цис-соединение: 4,8 (м, 1Н, Н₂); 4,1 (м, 1Н, Н₅).

В-2). Способ получения соединения II, где R алкил или гетероарил.

Последовательные стадии получения соединений 5, 6, 7 и 11 соответственно могут быть осуществлены как описано выше (см. В-1).

С). Способ получения исходного соединения II, дизамещенного в 2,5-положениях с n 3.

С-1). Способ получения соединения II, в котором R-арил, осуществляемый в соответствии с реакционной схемой 4.

Соединения 8: 2-арил-5-(-дикарбоксиэтилэтил)тетрагидрофурангруппа.

К суспензии гидрида натрия (1,1 экв). в 50 мл безводного ТГФ по капле добавляли раствор этилмалоната (1 экв.). Полученную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. 2-арил-5-иодометилтетрагидрофуран 2 (1 экв.) растворяли в ТГФ и добавляли к полученной смеси при 0^оС, после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 ч. После охлаждения иодид натрия отфильтровывали. Растворитель выпаривали, а остаток растворяли в эфире и промывали. После обычной обработки остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюент ЕР АсОЕt 80:20), в результате чего получали бесцветный маслообразный продукт с выходом около 60% Соединение 8_j: R_f (цис) 0,28 R_f (транс)= 0,31 (ЕР АсОЕt 70:30) Соединение 8_k: R_f (рац.) 0,51 (ЕР АсОЕt 70:30) ИК (см^-1): _CO= 1740 и 1730 1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС, ) главные сигналы: Транс-соединение: 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 5Н, Н₅ и 2 ОСН₂СН₃); 3,65 [т, 1Н, СН (СО₂Et)₂] 1,2 (м. 6Н, 2СН₃) Цис-соединение: 4,8 (т, 1Н, Н₂).

Соединения 9: группа 2-арил-5-(-карбоксиэтил)тетрагидрофурана.

Этанольный раствор гидроксида калия (2,05 экв.) медленно добавляли к раствору диэфира 8 в этаноле. Через 1,5 ч (моноомыление, контролируемое с помощью ТСХ) смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, выпаривали досуха и растворяли в воде. Водную фазу сначала экстрагировали хлороформом, затем подкисляли и снова экстрагировали хлороформом. После удаления растворителя получали двухосновную кислоту (выход 98%). Затем проводили декарбоксилирование путем нагревания двухосновной кислоты в масляной бане при 120^оС до тех пор, пока не прекратится выделение двуокиси углерода (около 1 ч). После охлаждения получали кислоту 9 с количественным выходом.

ИК (см^-1): _{OH хелат}= 3400-3300; _CO=1730 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ): главные сигналы: Транс-соединение: 5,7 (1Н, ОН); 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (кв, 1Н, Н₅); 2,6 (м, 2Н, СН₂СО) Цис-соединение: 7,3 (1Н, ОН); 4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,1 (м, 1Н, Н₅).

Соединения 10: группа 2-арил-5-(-гидрокси)пропилтетрагидрофурана.

В результате проведения реакции восстановления кислоты с использованием LiAlH₄ (2,5 экв. ) при комнатной температуре получали спирт 10. Полученный спирт очищали на колонке с силикагелем (элюент АсОЕt ЕР 90:10, а затем чистый АсОЕt) выход 79%).

Соединение 10_j: R_f (цис) 0,28 R_f (транс)= 0,32 (АсОЕt ЕР 90:10) Соединение 10_k: R_f (рац.) 0,40 (АсОЕt) ИК (см^-1): _OH= 3400.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ) главные сигналы: Транс-соединение: 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 1Н, Н₅); 4,1 (м, 2Н, СН₂ОН); 2,8 (1Н, ОН).

Цис-соединение: 4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,1 (м, 3Н, Н₅ и СН₂ОН); 2,6 (1Н, ОН).

Соединения 11 группы мезилата 2-арил-5-(-гидрокси)пропилтетрагидрофурана.

Мезилат получали путем обработки меззилхлорида в дихлорметане в присутствии триэтиламина при комнатной температуре. Полученный продукт использовали в следующей стадии без очистки.

Соединение 11_j: R_f (цис) 0,52 R_f (транс)= 0,49 (АсОЕt) Соединение 11_k: R_f (рац.) 0,60 (АсОЕt) ИК) (см^-1): = 1360 и 1180 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ), главные сигналы: Транс-соединение: 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 3Н, Н₅ и СН₂ОМ); 2,9 (с, 3Н, SO₂Me).

Цис-соединение: 4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (т, 2Н, СН₂ОМеS); 4 (м, 1Н, Н₅).

Специфические сигналы для соединения 11_k: (5,3 м, 1Н, Н₂).

Соединения II группы 2-арил[5-N-бензил )-аминопропил]тетрагидрофурана Конденсацию мезилата 11 и бензиламина осуществляли в кипящем ацетонитриле, в соответствии со способом (см. А-1, способ в соответствии со схемой 2, стадией 3). Очищение проводили с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент СНCl₃ МеОН 95:5, а затем 90:10), в результате чего получали соединение II (приблизительно выход 60%).

Соединение II_j: R_f (цис) 0,48 R_f (транс)= 0,55 (CHCl₃ МеОН 80:20).

Соединение 11_k: R_f (рац.) 0,51 (СНСl₃- МеОН 80:20).

С-2) Способ получения соединения II, в котором R алкил или гетероарил.

Последовательные стадии получения соединений 8, 9, 10, 11 и II соответственно, могут быть осуществлены как описано выше (см. С-1).

D) Способ получения исходного соединения II, дизамещенного в 2,5-положениях с n 7.

D-1) Способ получения соединения II, в котором R-арил, осуществляемый в соответствии с реакционной схемой 5 2-(Бромогексилокси)тетрагидрофуран (13).

Это соединение получали путем бромирования 2-(гидроксилокси)тетрагидрофурана, который может быть получен из 1,6-гександиола и дигидропирана.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ), главные сигналы: 4,6(м, 1H, O--O); 3,7 (м, 2Н, 2Н 0); 3,3 (т, 4Н, ОСН₂ и СН₂В); 1,9-1,3 (м, 14Н, 7 СН₂).

2-(3', 4',5'-Триметоксифенил)-5-[тетра- гидрофуран-2-оксигексил]тетрагидрофуран (14).

Смесь Cu (1) 1 г (0,7 мМ) и соединения (транс) в 20 мл сухого ТГФ охлаждали при -40^оС в атмосфере азота. Затем по капле добавляли реактив Гриньяра, полученный из соединения 13, в ТГФ. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего доводили температуру до комнатной, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. После обычной обработки продукт хроматографировали (элюент АсОЕt), и получали соединение 14₁ (транс 60%). R_f (транс) 0,51 (АсОЕt).

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ), главные сигналы: 6,8 (с, 2H, ); 5 (м, 2H, H₂); 4,6(м, 1H, O--O); 4,2 (м, 1Н, Н₅); 3,9 (д, 9Н, 3СН₃О); 3,3 (т, 2Н, СН₂О); 2,6-1,7 (м, 16Н, 2Н₃, 2Н₄, 6СН₂).

Другие последовательные стадии получения соединений 15 и II могут быть осуществлены как описано выше (см. реакционную схему 4).

D-2). Способ получения соединения II, где R алкил или гетероарил.

Последовательные стадии получения соединений 12, 13, 14,15 и II соответственно могут быть осуществлены как описано выше (см. D-1).

Е) Способ получения исходного соединения II, дизамещенного в 2,4-положениях с n=1.

Е-1). Способ получения соединения II, в котором R-арил, осуществляемый в соответствии с реакционной схемой 6.

Соединения 16 группы этил 4-арил-4-оксо-2-цианобутирата.

К суспензии гидрида натрия (1,1 экв.) в безводном ТГФ по капле добавляли 5,8 (52 мМ) этилцианоацетата в 100 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали еще 30 мин, а затем охлаждали до 0^оС и медленно добавляли раствор 52 мМ бромометиларилкетона в 150 мл ТГФ. После этого смесь нагревали до комнатной температуры, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем проводили гидролиз с последующей экстракцией хлороформом, и после обычной обработки получали продукт. Этот продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ЕР АсОЕt 60:40), в результате чего получали соединение 16.

Соединение 16_m: R_f 0,5 (ЕР АсОЕt 50:50) Соединение 16_n: R_f 0,62 (ЕР АсОЕt 50:50) ИК (см^-1): _C= 2240; _{CO E}= 1730; _CO=1680 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ), главные сигналы: 4,3 (кв, 2Н, ОСН₂СН₃); 4,1 (т, 1Н, СН); 3,6 (м, 2Н, COCCOC); 1,3 (т, 3Н, СН₃).

Соединения 17 группы 4-арил-2-циано-1,4-диолбутана.

Соединение 17 было получено путем восстановления кетона и сложноэфирных групп соединения 16 с использованием LiBH₄ (2,2 экв.) в ТГФ при комнатной температуре. После обычной обработки очищали на колонке с силикагелем (элюент АсОЕt ЕР 80:20, затем 90:10, а затем АсОЕt), в результате чего получали диол 17 (выход 75%).

Соединение 17_m: R_f (рац.) 0,31 АсОЕt Соединение 17_n: R_f (рац.) 0,39 АсОЕt ИК (см^-1): _OH= 3400; _CN= 2240 1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС, ), главные сигналы: 5,35 (т, 2Н, СНОН); 3,8 (м, 2Н, СН₂ОН); 3,15 (м, 1Н, CHCN); 2,7 (2CCN, 2ОН обмениваемый на D₂O); 1,9 (м, 2H,CCHCN) Соединения 18 группы 2-арил-2-цианотетрагидрофурана.

Смесь диола 17 (28 мМ) и 0,2 г n-толуолсульфоновой кислоты в 100 мл безводного бензола нагревали с обратным холодильником в аппарате, снабженном ловушкой Дина-Старка, в течение 5 ч. После удаления растворителя остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюент ЕР АсОЕt 60:0), в результате чего получали соединение 18 в виде цис-, транс-изомеров (выход 75-78%).

Соединение 18_m: R_f (цис) 0,36 R_f (транс)= 0,41 ЕР АсОЕt 50:50 Соединение 18_n: R_f (цис) 0,46 R_f (транс)= 0,58 ЕР АсОЕt 50:50 ИК (см^-1): _CN=2240;_C-O-C= 1010 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ) Транс-соединение: 5 (т, 1Н, Н₂); 4,4 и 4,1 (2м, 2Н, 2Н₅); 3,3 (м, 1Н, Н₄); 2,6 и 2,2 (2 м, 2Н, Н₃).

Цис-соединение: 4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,3 и 4,1 (2м, 2Н, 2Н₅); 2,7 и 2,1 (2м, 2Н, Н₃).

Соединения 19 группы 4-арил-2-аминометилтетрагидрофурана.

В результате реакции восстановления нитрила 18 с использованием LiAlH₄ получали амин 19 (выход 89%).

Соединение 19_m: R_f (рац) 0,49 (СНСl₃ MeОН NH₃ 80:19:1) Соединение 19_n: R_f (рац) 0,51 (СНСl₃ MeОН NH₃, 80:19:1) ИК (см^-1): 3400 и 3350 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ) (смесь): 4,85 (м, 1Н, Н₂); 4,3-3,6 (м, 4Н, 2Н₅, СН₂N); 2,7 (м, 1Н, Н₄); 2,4 и 2 (2м, 2Н, Н₃); 1,5 (2Н, Н₂обмениваемый на D₂O).

Соединения 11 группы 4-арил-2-(N-бензиламинометил)тетрагидрофурана.

Амин 19 конденсировали с бензоилхлоридом и полученный таким образом амид восстанавливали с использованием LiAlH₄. Полученный продукт 11 очищали на колонке с силикагелем (элюент СНСl₃ МеОН (98:2, а затем 95:5).

Соединение 11_m: R_f (рац.) 0,38 (СНСl₃ МеОН 98:2) Соединение 11_n: R_f (рац.) 0,40 (СНСl₃ МеОН 98:2) ИК (см^-1): _NH= 3300 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС,): 7,3 (м, 5H, ); 4,8 (м, 1Н, Н₂); 4,3-3,5 (м, 6Н, 2Н₅, СН₂NCH₂); 2,6 (1Н, NH); 2,5-2 (2м, 2Н, Н₃).

Е-2). Способ получения соединения 11, где R-алкил или гетероарил.

Последовательные стадии получения соединений 16, 17, 18, 19 и 11 соответственно могут быть осуществлены как описано выше (см. Е-1).

П р и м е р 1. 2-Фенил-5-[N-[-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)--гидрокси- этиламинометил]тетрагидрофуран.

Соединение 1 с 2,5-дизамещением, где n 1 и R=фенил Стадия 1. 2-Фенил-5-[N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4'-гидроксифенацил)] ам- инометилтетрагидрофуран (IV).

Раствор метил-5-бромоацетилсалицилата III (1,05 экв.) в 100 мл безводного ацетонитрила добавляли по капле к раствору соответствующего амина II (28 мМ) и триэтиламина (1,1 экв.) в 120 мл ацетонитрила. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще 2,5 ч, затем концентрировали досуха и растворяли в хлороформе. После обычной обработки остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (ЕР АсОЕt 90:10-70:30), в результате чего получали соединение IV (71%). М 473 г.

ТСХ: R_f (рац) 0,47 (ЕР/АсОЕt 60:40) ИК (см^-1): _OH= 3100; = 1690; _CO= 1670 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ), характеристические сигналы: Транс-соединение: 11,2 (1Н, ОН); 8,5 (д, 1Н, Н₂); 8,1 (2д, 1Н, Н6); 7,3 (м, 5H, ); 6,9 (д, 1H, H₅) 4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,4 (м, 1Н, Н₅); 3,85 (м, 7H, CO₂Me, NCH₂CO, NCH₂); 2,8 (д, 2Н, СН₂N).

Цис-соединение: 4,2 (м, 1Н, Н₅); 2,9 (д, 2Н, СН₂N).

Стадия 2. 2-Фенил-5-[N-бензил-N-[-гидрокси--(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил) этил]аминометил]тетрагидрофуран (V) К суспензии LiAlH₄ (3 экв.) в 50 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ), охлажденной до 0^оС в атмосфере азота, добавляли по капле раствор соединения IV, полученного выше (16 мМ) в 100 мл ТГФ. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 1,5 ч. После этого реакцию гасили в щелочной среде. После экстрагирования хлороформом и обычной обработки остаток очищали с помощью хроматографии (АсОЕt ЕР 80:20 затем АсОЕt), в результате чего получали соединение V (77%). М 447 г.

ТСХ: R_f (рац.) 0,24 (СН₂Сl₂ МеОН 95:5).

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, ), характеристические сигналы: Транс-соединение: 11,1 (1Н, ОН); 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,5 (м, 3Н; Н₅ и СН₂ОН), 2,8-2,7 (м, 4Н, СН₂NCH₂).

Цис-соединение: 4,8-4,5 (м, 4Н, Н₂, Н₅ и СН₂ОН).

Стадия 3. 2-Фенил-5-[N-[-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)гидроксиэтил]амин- ометил]тетрагидрофуран (I).

Соединение I получали путем гидрогенолиза соединения V, полученного как описано выше, в метаноле, в присутствии Pd/C 10% под давлением 2,7 бар, в течение 2-4 ч. Катализатор отфильтровывали, а растворитель удаляли. Полученный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент СНСl₃ МеОН 95:5 затем 90:10), в результате чего получали соединение 1 (73% ). Чистоту контролировали с помощью тонкослойной хро