Простые эфиры тиеноциклопентаноноксимов и способ их получения

Простые эфиры тиеноциклопентаноноксимов и способ их получения

Реферат

 

Использование: в качестве лекарственных средств. Сущность: левовращающий Z-изомер O-(2-n,n-диметиламиноэтил)[4-(хлорфенил)тиено[2,3-b]циклопентан-6- оноксима]. ()_D-53,7, н-оксалат, т. пл. 123^oС, ()_D-40,39, хлоргидрат, т. пл. 165^oС, ()_D-52,37. Правовращающий E-изомер O-(2-N,N--диметиламиноэтил[4-(2-хлорфенил) тиено[2,3-b ]циклопентан-6-оноксима], н-оксолат, т. пл. 162 ^oС, ()_D+3,67. 4 с. и 6 з. п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к простым эфирам тиеноциклопентаноноксимов, а также к способам их получения и к их применению в качестве лекарственных средств.

Простые эфиры оксимов конденсированного циклопентанона формулы известны как обладающие ингибирующей активностью -рецепторов, соединения по изобретению не имеют этой фармакологической активности, но они фиксируются на биологических рецепторах серотонина, следовательно, их терапевтическое действие нельзя будет сравнивать с терапевтическим действием известных соединений.

Предлагаются соединения формулы I (I) в которой А, сконденсированный с циклопентаном цикл, представляет собой тиофеновый цикл, незамещенный или моно-, или полизамещенный; заместители могут выбираться среди алкильной, алкокси-, галогено- (в частности, Cl или Br), нитро-, гидрокси-, трифторметильной групп; Q представляет собой алкиленовую цепь; R₁ и R₂, идентичные или различные, каждый представляет собой Н, алкил, пиридилэтил или они вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, состоящий из 5-7 атомов, который содержит, в случае необходимости, второй гетероатом О, S или N, причем последний может быть замещен алкилом или фенилом; R₃ и R₄, идентичные или различные, каждый представляют собой Н, алкил, циклоалкил, трифторметильную группу или фенильную, тиенильную или фурильную ароматические группы, замещенные, в случае необходимости, одной или несколькими алкильными, алкокси-, галогено- (в частности, F, Cl, Br), трифторметильными, трифторметокси-, гидрокси-, циано-, карбокси-, нитро-, алкоксикарбонильными, карбамильными, N-алкил- или N,N-диалкилкарбамильными группами, или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил С₅-С₈ (спиропроизводные); причем их соли присоединения с кислотой и их соли четвертичного аммония также составляют часть изобретения.

Соединения могут находиться в одной из конфигураций Е или относительно двойной связи С N-оксима, что выражается обозначением С=N O; каждый из геометрических изомеров соединений с формулой I и их смеси в любой пропорции составляют часть изобретения, кроме того, когда R₃отличен от R₄, то эти соединения содержат, по меньшей мере, один асимметрический углерод, и каждый из стереоизомеров формулы I, правовращающий или левовращающий, и смеси в любой пропорции 4 типов изомеров соединения формулы I также составляют часть изобретения.

Под солью четвертичного аммония понимают соединение с формулы I-бис (I-бис) в которой R₅ представляет собой алкильную группу,а Х атом галогена, в частности, Cl и Br, или SO₄^2- или NO₃^-.

Алкильные, алкокси-, алкиленовые группы могут быть линейными или разветвленными; алкильные группы являются остатками С₁-С₄, так же как и алкокси группы, а циклоалкильные группы являются остатками С₄-С₈; алкиленовые группы являются остатками С₂-С₄. Среди гетероциклических групп, изображаемых в виде NR₁R₂, можно указать морфолино-, тиоморфолино-, пиперидино-, пирролидинильную, 1-пиперазинильную и 4-алкил-1-пиперазинильную группы.

Среди множества соединений формулы I предпочтительная группа состоит из соединений, для которых А представляет собой незамещенный тиофен, Q является CH₂CH₂, a R₁ и R₂ представляют собой Н или алкил, в частности метил.

Среди особенно предпочтительных соединений можно указать: О-(2-N,N-диметиламиноэтил)[4-(2-хлор-фенил)-тиено[2,3-b]циклопентан- 6-оноксим] О-(2-N, N-диметиламиноэтил)[4-(2-бром-фенил)-тиено-[2,3-b] циклопентан- 6-оноксим] О-(2-N, N-диметиламиноэтил)[4-(2-мето-ксифенил)-тиено[2,3-b]циклопентан- 6-оноксим] О-(2-N, N-диметиламиноэтил)[4-метил-4-фенилтиено[2,3-b]циклопентан-6-онок- сим] О-(2-N, N-диметиламиноэтил)[4-метил-4-(2-хлорфенил)-тиено[2,3-b] циклопентан-6-оноксим] О-(2-N, N-диметиламиноэтил)[4-метил-4-(2-метоксифенил)-тиено[2,3-b] циклопентан-6-оноксим] О-(2-N,N-диметиламиноэтил)[4,4-диме-тилтиено[2,3-b]циклопентан-6- оноксим] О-(2-N,N-диметиламиноэтил)[4-(2-гид-роксифенил)-тиено[2,3-b]циклопентан- 6-оноксим] О-(2-N, N-диметиламиноэтил)[4-спиро- 1'-циклопентантиено[2,3-b]циклопентан- 6-оноксим] О-(2-N,N-диметиламиноэтил)[4-метил-4-(3-хлорфенил)-тиено-[2,3-b]циклопентан- 6-о О-(2-N, N-диметиламиноэтил)[4-спиро- 1'-циклогексантиено[2,3-b]циклопентан-6- оноксим; О-(2-N,N-диметиламиноэтил)[4-метил-4-(2-метилфенил)тиено[2,3-b]циклопентан-6 -он О-(2-N, N-диметиламиноэтил)[4-метил- 4-(2-бромфенил)тиено[2,3-b] циклопентан-6-оноксим] и, в частности, их Z-изомеры.

Способы получения соединений формулы I согласно изобретению основаны на использовании в качестве исходных продуктов кетонов формулы II (II) в которой А, R₃ и R₄ имеют те же самые значения, что и в формуле I, причем с этими кетонами реагируют: 1) гидроксиламин, замещенный, в случае необходимости, на кислороде, а именно: либо гидроксиламин H₂NO-Q-NR₁R₂ (III), чтобы получить непосредственно соединение формулы I; либо гидроксиламин IV H₂NO-Q-X (IV), в котором Х представляет собой атом галогена, в частности Br, группу четвертичного аммония или сульфатную группу, чтобы получить соединение V (V) которое обрабатывают амином HNR₁R₂ или NR₁R₂R₅ в зависимости от искомого соединения формулы I: либо гидроксиламин H₂NOH, чтобы получить оксим формулы VI (VI) который замещают на кислороде действием Y-Q- NR₁R₂, чтобы получить соединение формулы I, или действием Y-Q-X, чтобы получить соединение формулы V, которое затем будет трансформироваться в соединение формулы I, или же: 2) простой эфир оксима с низкой молекулярной массой формулы VII C= NO-Q-NR₁R₂ (VII) в которой R_a и R_b являются алкилами С₁-С₄.

В предыдущем изложении Q, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ имеют те же самые значения, что и в формуле I, а Y представляет собой атом галогена или сульфатную группу.

В тех случаях, когда R₁ или R₂ отличаются от Н, можно получить соединение, в котором R₁ и R₂ являются Н, и заместить его при помощи обычного способа, например, под действием алкилгалогенида.

Соли, предметы изобретения, получаются по известному способу в результате действия выбранной кислоты на амин формулы I, растворенный, например, в ацетоне или спирте; соли самопроизвольно выпадают в осадок в реакционной среде или осаждаются при добавлении нерастворителя или при выпаривании растворителя. Кислота выбирается среди фармацевтически приемлемых кислот, хороши известных специалисту для получения лекарственного средства, или среди кислот, способных облегчить очистку соединений формулы I или обеспечить выделение геометрического изомера или оптического изомера с оптически активной кислотой.

Соли четвертичного аммония могут быть получены непосредственно или исходя из соответствующих аминов NR₁R₂ при действии R₅-X.

Известно, что в зависимости от типа используемого способа, экспериментальных условий и структуры кетона II можно получать различные относительные соотношения 2-х геометрических изомеров, и специалист при помощи нескольких предварительных опытов выберет среди различных возможностей синтеза ту, которая позволит получить искомое соотношение изомеров или, в случае необходимости, чистый изомер.

Было установлено, что геометрические изомеры соединений формулы V легко могут быть разделены методом хроматографии на колонке с кремнеземом, поэтому для того, чтобы получить практически чистый изомер Z или Е соединения формулы I, предпочитают получать его соединение через промежуточное соединение V (X=Br).

Однако могут подходить и другие методы, такие как разделение на стадии оксима VI после возможного обогащения по искомому изомеру путем изомеризации относительно двойной связи С=N, проводя обработку соединения VI кислотой или также основанием по известным методикам.

Оба геометрических изомера могут быть также разделены путем перекристаллизации подходящей соли соединения формулы I или, в случае необходимости, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии соединения формулы I.

Для разделения двух энантиомеров формулы I, которые существуют, когда R₃ отличается от R₄, можно будет: либо осуществлять традиционным способом дробную перекристаллизацию соли присоединения соединения формулы I, предпочтительно соли только одного из двух геометрических изомеров с чистым энантиомером оптически активной кислоты; либо разделять два энантиомера кетонов формулы II перед получением соединений формулы I при помощи одного из указанных выше способов, проводя дробную кристаллизацию производного II, содержащего второй асимметрический углерод, чтобы получить чистый диастереоизомер, исходя из которого может быть регенерирован кетон; среди производных II можно указать ацетали или простые эфиры оксима, содержащие аминофункцию или кислотную функцию, которые находятся в виде солей с оптически активными соответственно кислотой или основанием, т.е. две функции, которые известны для осуществления высвобождения кетона путем гидролиза в водной среде.

Простые эфиры гидроксиламина III и IV являются известными соединениями или же они могут получиться по аналогии с известными методами, например, они получаются путем гидролиза в кислой водной среде производных формулы VII, для которых R_a и R_b являются алкильными группами С₁-С₃ или фенильными группами, или же при действии гидразина или первичного амина на фталимиды формулы VIII N-O-Q-Z в которой Z представляет собой в зависимости от случая NR₁R₂ или X, a Q, R₁ и R₂ определяются, как указано выше.

Простые эфиры гидроксиламинов очищаются методом перекристаллизации их солей с кислотой, в частности, сильной минеральной кислотой, например, путем перекристаллизации их хлоргидратов, или в случае соединений формулы III при помощи перегонки.

Для того, чтобы получить соединение с формулы I или V простой эфир гидроксиламина формулы III или IV предпочтительно в виде соли вводят в реакцию с кетоном формулы II в спиртовом растворе обычно при температуре флегмы растворителя; можно также проводить реакцию в любом другом инертном растворителе или в смеси спирта и пиридина или пиридина и уксусной кислоты.

Для того, чтобы получить соединение формулы V, в которой Х является четвертичным аммонием, проводят реакцию между амином NR₁R₂R₅ и соединением V, в котором Х представляет собой атом галогена.

Оксим VI кетона II может быть получен известным способом при действии соли гидроксиламина на раствор кетона в присутствии кислоты или основания и, например, в спирте в присутствии щелочи, ацетата натрия или пиридина или же в уксусной кислоте или в пиридине; обычно используют избыток гидроксиламина. Относительное процентное содержание двух полученных геометрических изомеров может быть значительно изменено путем выбора экспериментальных условий.

Алкилирование оксима VI может осуществляться при действии соединения формулы Y-Q-NR₁R₂ в щелочной среде при различных хорошо известных экспериментальных условиях, например в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии, по меньшей мере, одного эквивалента алкоголята щелочного металла, гидроксида или карбоната щелочного металла, или же в спирте в присутствии, по меньшей мере, одного эквивалента алкоголята или гидроксида щелочного металла, или же в смеси пиридина и спирта, или же в углеводородном растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии, например, карбоната щелочного металла.

Реакция между соединением с формулой VII и кетоном II может проводиться в спиртовом растворителе, таком как бутанол, в случае необходимости, в присутствии воды при температуре флегмы растворителя в кислой среде, и предпочтительно удаляют одновременно образующийся кетон R_aR_bC=O путем перегонки; если соединение с формулой VII вводится в реакционную среду не в виде соли амина, то в реакционную среду вводят достаточное количество кислоты, чтобы образовать эту соль, помимо количества, необходимого для реакции трансоксимирования; последнее не является критическим, но в том случае, когда кислота является такой, которая может увлекаться в ходе перегонки кетона, в частности хлористоводородная кислота, то ее вводят в большом избытке; серная кислота, пара-тоуолсульфокислота, метансульфокислота могут использоваться в меньшем количестве.

Известно, что алкилирование оксимов может осуществляться либо по кислороду, либо по азоту, что приводит в последнем случае к нитронам; эти нитроны не входят в изобретение, поэтому будем избегать использовать способ, который приводил бы к образованию нитрона в количестве, которым нельзя пренебрегать. Аналогично, когда захотят выделить только один из двух геометрических энантиомеров, то предпочтительный способ будет таким, который позволит выделить искомый изомер с наилучшим выходом и/или с наиболее простой экспериментальной методикой; этот предпочтительный способ будет зависеть от А, Q, R₁, R₂, R₃, R₄, и специалист определит его в результате обычного эксперимента. Когда захотят выделить только один из энантиомеров, то в общем случае предпочтительным будет проведение этого разделения на кетоне, причем последующее оксимирование не приведет к рацемизации, или только на одном геометрическом изомере, чтобы облегчить процессы перекристаллизации и разделение диастереоизомеров.

Кетоны формулы II являются известными или получаются по аналогии с известными способами.

Их получают, предпочтительно, используя реакционную схему (а), приведенную ниже: в которой Х представляет собой атом галогена, а А, R₃ и R₄ имеют то же самое значение, что и в формуле I.

Принцип этого способа был описан в статье P.Stanetty, J. Chem. Research (М), 1043 (1981) для получения соединения формулы в соответствии с реакционной схемой (b): Соединения IX могут быть получены, исходя из кетонов XIII при помощи метода, называемого конденсацией Кневенагеля, который описан, например, в статье Org. Reactions, , 204 (1967), по реакционной схеме (c): ⁺ в присутствии уксусной кислоты и ацетата аммония.

Циклизация кислоты XI может быть осуществлена непосредственно с чистой полифосфорной кислоте или в суспензии инертного растворителя, такого как толуол или ксилол, при температуре в интервале от 40 до 120^оС.

Она может также проводиться через посредничество хлорангидрида кислоты XII в присутствии кислоты Льюиса, такой как AlCl₃ или SnCl₄, в растворителе, обычно используемом для реакций Фриделя-Крафтса, таком как сероуглерод, как описано в статье J. Org. Chem. , 1226 (1967).

Когда заместители гетероцикла А или R₃ не позволяют использовать магнийорганическое соединение R₄MgX, то кетоны II могут получаться в результате циклизации соответствующих халконов формулы XIV в фосфорной кислоте при температуре, заключенной между 40 и 120^оС и, в случае необходимости, в третьем растворителе, таком как ксилол, по способу, описанному, например, в статьях J.Heterocyclic Chem. , 727 (1981) и Act. Chem. Scand. , 1577 (1966) для соединений формулы где R алкил, фенил Халконы XIV, в которых R₃ является Н, могут быть получены при действии альдегида R₄CHO на метилкетон: ^CH3 Другие халконы XIV могут быть получены путем ацилирования тетероцикла А при помощи акриловой кислоты XV по реакционной схеме (d): + ______ например, в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии полифосфорной кислоты, как описано в статье Acta. Chem. Scand. , 1577 (1966), или по реакции Фриделя-Крафтса между хлорангидридом кислоты XV и гетероциклом А в присутствии кислоты Льюиса, такой как AlCl₃ или SnCl₄.

Акриловые кислоты XV являются коммерческими или получаются например, по методу Уэдворта-Эммонса, описанному в работе Advances in Organic Chemistry, , 43 (1960), в соответствии с реакционной схемой (e): C=O Соединения по изобретению и их соли фиксируются на биологических рецепторах серотонина (или 5НТ), которые имеются у человека, в частности, в мозге, селезенке, кровяных пластинках (тромбоцитах) и желудочно-кишечном тракте; этот амин регулирует и контролирует многочисленные физиологические активности, и было показано, что он замещен в различных патологиях, в этом числе гипертонии и некоторых сосудистых расстройствах, в психиатрических расстройствах, в том числе депрессии, беспокойстве и расстройствах памяти, в мигрени, в анорексии или ожирении; он также принимает участие в восприятии боли.

У человека и у млекопитающих было обнаружено присутствие различных типов рецепторов серотонина: 5НТ₁, 5НТ₂, 5НТ₃ по классификации П.Б.Брэдли, упомянутой в статье Neuropharmacology, , (6), 563-576 (1986), а также, начиная с этого момента, 5НТ₄ и подвиды рецепторов 5НТ₁:5НТ_1А, 5НТ_1В, 5НТ_1С, 5НТ_1Д. Эти виды рецепторов были идентифицированы при изучении селективного связывания различных молекул, меченных радиоактивными атомами, на месте серотонина в различных тканях; было также определено с большей или меньшей точностью в зависимости от того, располагали или нет агонистом или антагонистом, селективными для одного вида рецепторов, какому классу рецепторов соответствуют некоторые физиологические активности серотонина.

Так было показано, что антагонисты серотонина на уровне рецепторов 5НТ₃ уменьшают тошноту и рвоту, обусловленные радиотерапией и противораковой химиотерапией; в настоящее время эти антагонисты изучаются также в клинике в качестве анксиолитиков и при лечении шизофрении или расстройств, связанных с узнаванием, и при лишении наркоманов наркотиков, как упомянуто в работе TIPS, апрель 89, с. 127-129, или еще при лечении некоторых расстройств двигательной способности кишечника в качестве стимуляторов.

Рецепторы типа 5НТ_1Д, мало отличающиеся от типа 5НТ_1В, которые имеются только у некоторых видов животных, были идентифицированы позднее, и еще не обнаружены агонист или антагонист, строго селективные по отношению к этим рецепторам; тем не менее, например, суматриптан (называемый также GR 43175), который является мощным агонистом рецептора 5НТ_1Д и слабым агонистом рецептора 5НТ_1А, как указано в работе Headache, 29, 420-422, июль 1989, проявил у человека явную антимигреневую активность, обусловленную, вероятно, его действием на артериальное и мозговое кровообращение; кроме того, изучен 5-метокси-3-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)-1Н-индол (или RU 24969) в качестве антидепрессанта.

Соединения по изобретению фиксируются на рецепторах 5НТ₃ и 5НТ_1Дили 5НТ_1В, исключая другие рецепторы серотонина, идентифицированные в настоящее время; в зависимости от их структуры и их пространственной конфигурации они могут быть более или менее специфическими по отношению к рецепторам 5НТ₃ или рецепторам 5НТ_1Д и 5НТ_1В. Следовательно, они могут использоваться, в частности, в терапии для профилактики или лечения расстройств, обусловленных в зависимости от случая гиперстимуляцией рецепторов 5НТ₃ или гипостимуляцией рецепторов 5НТ_1Д за счет эндогенного серотонина, и это происходит с минимумом побочных эффектов, когда соединения являются специфическими для данного вида рецепторов.

Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента в комбинации с обычными индифферентными веществами, по меньшей мере, один из изомеров соединений формулы I или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, являются другим предметом изобретения.

Они могут вводиться обычным образом оральным путем или через кожу или путем инъекции один или несколько раз в день с дозами, которые будут зависеть от структуры соединения, от пути введения, от природы и степени болезни. Разовые формы введения будут содержать наряду с индифферентными веществами, традиционно используемыми для орального пути, в общем случае от 10 до 500 мг соединения по изобретению, тогда как формы для инъекции будут содержать от 1 мг до 20 мг соединения.

Было показано, что один из геометрических изомеров каждого соединения формулы I, в данном случае Z-изомер, имеет сродство к рецептору 5НТ_1Д, значительно более выраженное, чем у его гомолога, сродство которого в общем случае является слишком малым, чтобы оказывать физиологическое действие при терапевтически приемлемых дозах, причем это не зависит от А, R₃, R₄, Q и R₁R₂; более того, этот геометрический изомер Z практически не обладает сродством к рецептору 5НТ₃ в отличие от своего гомолога Е.

Кроме того, как это часто констатируют, оба энантиомера, соответствующих асимметрическому углероду, несущему R₃ и R₄, могут иметь различия в интенсивности их фармакологической активности, а также, возможно, различия в токсичности.

Сродство соединений к рецепторам 5НТ_1Д обычно изучено in vitro на пленочных препаратах с хвостатыми ядрами из быка по методике, принцип которой описан в статье J. Neuroscience, (3), 894-903 (1987), который заключается в измерении вытеснения меченного тритием серотонина из его рецепторов под действием изучаемого соединения, вводимого в среду с возрастающей концентрацией; в этих условиях ингибирующая на 50% фиксацию концентрация соединения, меченного тритием, (или Cl₅₀) составляет примерно 100 нМ для суматриптана и от 10 нМ до 200 нМ для геометрических Z-изомеров соединений формулы I; наиболее активными изученными соединениями являются те, для которых Q является СH₂CH₂, R₁ и R₂ являются СН₃, а R₃ является Н или СН₃ при R₄ фенил, замещенный, в случае необходимости, в орто-положении, в частности, галогеном, таким как Cl, Br, или группой ОСН₃.

In vivo эти соединения также показали себя активными в психофармакологических тестах, предназначенных для выявления антидепрессивной или антиагрессивной активности; в отличие от GR 43175 эти соединения преодолевают гематоэнцефалический барьер.

Активность антагонистов серотонина по отношению к рецепторам 5НТ₃для соединения по изобретению была изучена на крысах по методике, описанной в статье J. Pharm. Pharmacol. , 301-302 (1988), которая заключается в изучении рефлекса Бецольда-Яриша, доза, ингибирующая на 50% активность серотонина (ДI₅₀), составляют в этом опыте примерно 1 мкг/кг для ICS 205-930, 400 мкг/кг для метоклопрамида и 0,25 мкг/кг для закоприда, т.е. соединений, изученных в указанной статье. Геометрические Е-изомеры соединений формулы I имеют значения ДI₅₀, заключенные между 1 и 250 мкг/кг; Z-изомеры являются малоактивными или неактивными.

В примерах указанные температуры плавления (Т_пл) являются мгновенными температурами плавления; элементные анализы, а также инфракрасные спектры и спектры ядерного магнитного резонанса согласуются друг с другом; удельные вращательные способности были измерены для полосы Д натрия при температуре 20^оС для указанных концентраций, выраженных в г/100 мл; хроматография в тонком слое (ХТС) проводилась на обычных пластинках с силикагелем, поставляемых в торговлю, например, фирмой Мерк. Терминами Н-оксалат и Н-фумарат обозначают кислую соль щавелевой или фумаровой кислоты, в которой одна молекула дикислоты связана с одной молекулой амина.

Сначала в качестве указания приводится синтез некоторых исходных соединений.

Получение халконов.

Методика.

А). [2-(2-Бромфенил)винилен](2-тиенил)кетон формулы XIV: А 2-тиенил; R₃ Н; R₄ (2-бромфенил).

Растворяют 2,04 г (0,016 моль) 2-ацетилтиофена в 10 мл этанола. К раствору прибавляют 3 г (0,016 моль) 2-бромбензальдегида и 0,2 г гидроксида калия в виде плоских гранул. Заливают смесь в аппарат для обработки ультразвуком и оставляют на 30 мин при температуре окружающей среды. Приливают реакционную смесь к 50 мл этилацетата и экстрагируют посредством 20 мл соленой воды. Декантируют водную фазу, а органические фазы сушат на безводном сульфате натрия. Выпаривание дает жидкое масло, которое очищают методом флеш-хроматографии на колонке с кремнеземом (элюент:толуол). Выход: 70% Т. _пл. 52^оС.

В). [2-(2-Хлорфенил)винилен](2-тиенил)кетон формулы XIV: А 2-тиенил; R₃ H; R₄ (2-хлорфенил).

В колбу объемом 2 л вводят в атмосфере азота 289,2 г 2-хлорбензальдегида, 252,34 г 2-ацетилтиофена и 120 мл уксусной кислоты. Перемешивают и добавляют за 10 мин 198 мл пиперидина. Температура реакционной смеси повышается до 60^оС. Нагревают постепенно от 60 до 115-120^оС за 1 ч. Выдерживают при этой температуре в течение 30 мин, потом отгоняют летучие продукты при пониженном давлении (130 Па) до появления ацетата пиперидиния в холодильнике.

Охлаждают до температуры 50-60^оС и прибавляют 2,5 л изопропилового эфира. Промывают при помощи 2,5 л воды, 2,5 л. 1 н. хлороводородной кислоты и 2 раза по 2 л воды. Сушат органическую фазу на сульфате натрия. Постепенно концентрируют изопропиловый эфир при пониженном давлении до объема примерно 1,5 л. Халкон частично кристаллизуется. Охлаждают при температуре примерно 0^оС в течение 12 ч. Фильтруют. Повторно переводят осадок в пастообразную массу в минимальном количестве петролейного эфира. Фильтруют, отжимают и сушат при пониженном давлении и при 35^оС. Получают таким образом 343 г искомого продукта, который плавится при 61^оС.

Соединения, приведенные в таб.1, были получены при использовании одного из способов, описанных в п.п. А или В.

С). ). -Этилпент-2-еноат этила формулы XVI: R₃ R₄ C₂H₅.

К суспензии, содержащей 15,5 г гидрида натрия в 100 мл тетрагидрофурана, прибавляют по капле при температуре от 10 до 15^оС раствор, содержащий 74 г диэтилфосфоноацетата этила в 200 мл тетрагидрофурана. После окончания прибавления перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, потом охлаждают до температуры ниже 15^оС перед тем как добавляют раствор, содержащий 28 г 3-пентанона в 200 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру, по крайней мере, 15^оС. Затем оставляют при температуре окружающей среды в течение 12 ч, приливают реакционную среду к 1 л насыщенного водного раствора хлорида аммония. Экстрагируют водную фазу при помощи диэтилового эфира. Концентрируют эфирные экстракты, промытые соленой водой и высушенные. Полученное жидкое масло используется таким, как оно есть, на следующей стадии. Выход количественный.

). 3-Этилпент-2-еновая кислота формулы XV: R₃ R₄ C₂H₅.

К раствору, содержащему 49 г жидкого масла, полученного на стадии , в 300 мл метанола, прибавляют 35 г гидроксида калия, растворенного в 200 мл воды, и оставляют при перемешивании при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Затем вводят в реакционную среду 100 мл воды и экстрагируют водно-спиртовую фазу диэтиловым эфиром. Подкисляют отделенную водную фазу путем прибавления 10 н. серной кислоты с охлаждением и экстрагируют ее при помощи диэтилового эфира. Концентрируют эфирные экстракты, промытые соленой водой и высушенные. Искомая кислота выделяется таким образом в виде жидкого масла. Выход: 66% ). (2-Этил-1-бутилен)(2-тиенил)кетон формулы XIV: R₃ R₄ C₂H₅.

К раствору, содержащему 18,8 г акриловой кислоты (XV: R₃ R₄ C₂H₅) в 40 мл дихлорметана, прибавляют 33,6 г тиофена и вводят смесь за 20 мин в 100 г полифосфорной кислоты при температуре 35^оС. После выдерживания в течение 1 ч при этой температуре приливают реакционную среду к ледяной воде, потом экстрагируют водную фазу дихлорметаном. Концентрируют высушенные органические экстракты и очищают остаточное жидкое масло методом хроматографии на колонке с кремнеземом (элюмент:толуол), потом путем перегонки.

Т_кип 132^оС (при 2000 Па). Выход: 65% Получение конденсированных циклопентанонов.

D). 4-(2-Хлорфенил)-4-метилтиено[2,3-b]циклопентан-6-он (схема а).

Формула II: А тиофен; R₃ CH₃; R₄(2-хлорфенил).

). 2-Циано-3-(3-тиенил)-бут-2-еноат этила, формулы IX: А 3-тиенил; R ₃ CH₃.

Нагревают до образования флегмы смесь, состоящую из 19,3 г 3-ацетилтиофена, 14,15 г цианоацетата этила, 1,9 г ацетата аммония и 6 г уксусной кислоты в 50 мл толуола, удаляя методом азеотропной перегонки (аппарат Дина-Старка) воду по мере ее образования. Спустя 8 ч охлаждают реакционную среду и прибавляют к ней 50 мл воды и 100 мл диэтилового эфира. Отделяют органические фазы, промывают их соленой водой и сушат на безводном сульфате магния. Испаряют досуха растворитель и перегоняют жидкое масло под вакуумом: Т_кип 140^оС (при 80 Па). Искомый продукт кристаллизируют. Т_пл. 80^оС. Выход 78% ). 3-(2-Хлофенил)-2-циано-3-(3-тиенил)бутаноат этила формулы Х: А 3-тиенил; R₃ CH₃; R₄ (2-хлорфенил).

К суспензии, содержащей 2 г магниевых опилок в 5 мл безводного этилового эфира, прибавляют в атмосфере аргона одну треть объема раствора, содержащего 15 г 2-бромхлорбензола в 50 мл безводного диэтилового эфира, потом добавляют в реакционную среду кристаллик иода и нагревают смесь на водяной бане. После того как магний вступил в реакцию, прибавляют по капле оставшийся раствор 2-бромхлорбензола. Выдерживают при температуре образования флегмы до полного исчезновения магния в реакционной среде. После охлаждения реакционной среды прибавляют, поддерживая температуру между 15 и 20^оС, раствор, содержащий 17,5 г полученного на предыдущей стадии 2-циано-3-(3-тиенил)-бут-2-еноата этила в 400 мл диэтилового эфира. По окончании прибавления оставляют реакционную среду с перемешиванием при температуре окружающей среды в течение ночи, потом вводят в нее 50 мл 1 н. водного раствора хлорводородной кислоты. Спустя 10 мин отделяют эфирную фазу, промывают ее ледяной водой и сушат ее на безводном сульфате натрия, потом испаряют растворитель; очищают остаточное жидкое масло методом флеш-хроматографии на колонке с кремнеземом при элюировании толуолом. Выход 80% Жидкое масло желтого цвета.

ХТС (SiO₂):R_f 0,7 (толуол/этилацетат 97/3).

Продукты, приведенные в табл.2, были получены по этому способу, они являются жидкими маслами, за исключением противоположного указания.

). 3-(2-Хлорфенил)-3-(3-тиенил)бутановая кислота, формулы XI: А 3-тиенил; R₃CH₃; R₄ (2-хлорфенил).

К раствору, содержащему 11,5 г полученного на стадии 3-(2-хлорфенил)-2-циано-3-(3-тиенил)бутаноата этила в 130 мл этиленгликоля, быстро прибавляют 14,7 г гидроксида калия в виде плоских гранул, потом 3,8 мл воды. Нагревают смесь до образования флегмы в течение 48 ч. После охлаждения отфильтровывают нерастворимый продукт и прибавляют фильтрат к 1 объему воды; промывают диэтиловым эфиром три раза по 50 мл, потом подкисляют водную фазу путем прибавления 10 н. хлороводородной кислоты до значения рН 4 перед тем как экстрагировать при помощи диэтилового эфира. Концентрируют досуха высушенные эфирные экстракты. Очищают остаток путем фильтрования через слой кремнезема при элюировании смесью CH₂Cl₂/CH₃OH (9/1).

Жидкое масло, R_f 0,5 (CH₂Cl₂/CH₃OH 9/1). Выход 93% Другие кислоты XI, которые были получены по тому же способу, описаны в табл.3.

). 4-(2-Хлорфенил)-4-метилтиено[2,3-b] циклопентан-6-он, формулы II: А тиофен; R₃ CH₃; R₄ 2(хлорфенил).

К 360 г полифосфорной кислоты, предварительно нагретой до температуры 90^оС, медленно прибавляют при механическом перемешивании 43 г полученной по способу 3-(2-хлорфенил)-3-(3-тиенил)бутановой кислоты, растворенной в 120 мл толуола. Перемешивают реакционную среду при температуре 110^оС в течение 8 ч, доводят до температуры окружающей среды и прибавляют 1000 мл ледяной воды, потом 1000 мл этилацетата, после сильного перемешивания в течение 15 мин отделяют органическую фазу. Очищают промытое и высушенное жидкое масло, полученное после выпаривания растворителя из этой фазы, методом хроматографии на колонке с кремнеземом (элюент:дихлорметан). R_f 0,5 (CH₂Cl₂). Выход 87% Кетоны, полученные по этому способу, описаны в табл.4, они являются жидкими маслами.

E).4-(2-Тиенил)тиено[2,3-b]циклопентан-6-он, формула ll: A=тиофен; R₃=H; R₄=(2-тиенил).

К раствору, содержащему 1 г 3-(2-тиенил)-3-(3-тиенил)пропановой кислоты в 15 мл безводного толуола, прибавляют 1 мл диметилформамида, потом по капле 1 мл оксалилхлорида. Перемешивают реакционную среду в течение 4 ч при температуре окружающей среды, выпаривают толуол и растворяют полученный остаток в 16 мл безводного дихлорметана.

Добавляют по капле к этому раствору при температуре 0^oC раствор, содержащий 0,6 мл SnCl₄ в 2 мл безводного дихлорметана, потом перемешивают в течение 1 ч 30 мин. Затем приливают реакционную среду к 2 г льда и 2 мл воды, отделяют органическую фазу, промывают ее при помощи 3 н. хлороводородной кислоты, потом водой и высушивают ее. Очищают полученный после выпаривания остаток методом флеш-хроматографии на колонке с кремнеземом (элюент:толуол/этилацетат 94/6).

Получают продукт в виде жидкого масла с выходом 67 F). 4,4-Диметилтиено[2,3-b]циклопентан-6-он, формула II: R₃ R₄ CH₃; Aтиофен.

К 75 г предварительно нагретой до температуры 80^оС полифосфорной кислоты прибавляют порциями 15 г халкона XIV (R₃= R₄CH₃; A 2-тиенил), потом перемешивают смесь при температуре 110^оС в течение 4 ч. После охлаждения прибавляют 500 г льда к реакционной среде и экстрагируют водную фазу при помощи этилацетата. Выпаривают досуха органические экстракты, высушенные на безводном сульфате натрия, и очищают остаточное жидкое масло методом флеш-хроматографии на колонке с кремнеземом (элюент:дихлорметан). Выход 78% Жидкое масло, ХТС:R_f 0,5 (толуол).

4,4-Диэтилтиено[2,3-b] циклопентан-6- он, формулы II: A тиофен; R₃ R₄ C₂H₅, получен по тому же способу. Выход 45% Жидкое масло, ХТС R_f 0,6 (CH₂Cl₂).

G) 4-(2-Хлорфенил)тиено[2,3-b]циклопентан-6-он, формула II: А тиофен; R₄ 2-хлорфенил; R₃ Н.

В колбу объемом 1 л вводят при перемешивании в атмосфере азота 200 г полифосфорной кислоты (ПФК) и 350 мл толуола. Нагревают при температуре 100^оС. Добавляют за15 мин раствор, содержащий 50 г соответствующего халкона в 150 мл толуола. Нагревают при температуре образования флегмы толуола в течение 3 ч 30 мин, потом дают вернуться к температуре 40^оС и вводят в реакционную среду смесь, состоящую из 200 г льда и 50 мл воды. Декантируют. Промывают органическую фазу в