Производные 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана, обладающие свойством выводить радиоактивные изотопы из живого организма, и фармацевтическая композиция для выведения из организма радиоактивных изотопов

Производные 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана, обладающие свойством выводить радиоактивные изотопы из живого организма, и фармацевтическая композиция для выведения из организма радиоактивных изотопов

Реферат

 

Использование: для выведения поражающих живые организмы металлических ионов, особенно радиоактивных изотопов. Изобретение относится к частично новым металлическим комплексам, солям и двойным солям 1, 4, 10, 13-тетраокса-7, 16-диазациклооктадекановых соединений первой формулы, приведенной в формуле изобретения, обладающим свойством выводить радиоактивные изотопы из живого организма, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения указанной формулы. 6 з. п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

Изобретение относится к частично новым производным 1,4,10-13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана и использованию таких соединений для удаления из живых организмов металлических ионов, особенно радиоактивных изотопов, оказывающих поражающее действие. В частности, изобретение касается металлических комплексов, солей и двойных солей 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктаденовых производных формулы (1) M Q¹-QN^m_s⁺ где Q¹ и Q² водород или группировка с общей формулой (2) -R В группе с формулой 2 R может быть водородом, прямой или разветвленной С_1-5 аклкильной группировкой, прямой или разветвленной С_2-5 алкенильной группировкой, фенильной или фенил С_1-5 алкильной группировкой, причем две последние группировки в случае необходимости могут быть замещены по ароматическому компоненту одним или несколькими галогенами, С_1-5 алкильной, С_1-5 алкокси, циано- или нитрогруппами при условии, что по меньшей мере Q¹ или Q² не является водородом. Ме представляет собой щелочной металл или щелочной редкоземельный металл, или переходный металлический ион; q 0 или 1; М и N независимо друг от друга представляют собой водород или щелочной металл, щелочной редкоземельный металл или в случае необходимости замещенный ион аммония; m, n и р эквиваленты зарядов соответственно N, M или Ме; S и r независимо друг от друга 0, 1, 2, 3 или 4 при условии, что r, s и q одновременно не могут быть 0 и количество водородных атомов в М и N может составлять 0, 1 или 2.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям на основе этих соединений.

Из числа соединений с формулой (1) соединения, содержащие в качестве Q¹ и Q² водород, используются преимущественно как производные.

При введении в организм соединения формулы (1) независимо от того новые они или нет способны образовывать устойчивые комплексы с ионами радиоактивных металлов, прежде всего с радиоактивными стронцием и цезием, присутствующими в крови и внеклеточном пространстве, которые затем выводятся из организма. Новые соединения из числа соединений с фоpмулой (1) содержат группу с формулой (2), в которой R либо не является водородом, либо, если R представляет собой водород, то q равно 1. Иными словами эти соединения являются комплексами, в которых М и N, кроме того, отличаются от натрия или лития, если q равно 0.

Таким образом, с одной стороны, изобретение относится к соединениям формулы (1), в которой Q¹ и Q²-водород или группа формулы (2 ) при условии, что по меньшей мере один из них не является водородом и что в группах формулы (2) в качестве R могут использоваться водород, С_1-5алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью, С_2-5 алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью, фенильная или фенил С_1-5алкильная группа, причем две последние могут быть в случае необходимости заменены по ароматическому компоненту одним или более галогенами, С_2-5алкильной, С_1-5 алкокси, циано- или нитpогpуппами. Ме представляет собой щелочной металл или щелочной редкоземельный металл, или переходный металлический ион; q-0 или 1; М и N независимо друг от друга представляют собой водород, щелочной металл, щелочной редкоземельный металл или в случае необходимости замещенный ион аммония, m, n и р эквиваленты зарядов соответственно N, M или Ме; s и r независимо друг от друга 0, 1, 2 и 3 или 4 при условии, что r, s и q одновременно не могут быть равны 0, количество водородных атомов в М и N может составлять 0, 1 или 2, q представляет собой 1, если R представлен водородом, и М и N не являются ионами натрия или лития, если q равно 0.

Из числа заместителей в соединениях с формулой (1) R в качестве С_1-5 алкильной группы может быть представлен прямой или разветвленной цепью, например метильной, этильной, n-пропильной, изопропильной, n-бутильной, втор-бутильной, трет-бутильной, n-пентильной или изопентильной группой, пpедпочтительно метильной или этильной группой. R в качестве С_2-5 алкенильной группы может быть, в частности, представлен винильной или пропенильной группой, а R в качестве фенил С_1-5 алкильной группы может содержать одну из вышеуказанных алкильных цепей, предпочтительно метильную.

Ме в качестве иона щелочного металла должен быть предпочтительно представлен ионами натрия или калия, в качестве иона щелочноземельных металлов ионами кальция или магния, а в качестве переходного металлического иона ионом металлов, принадлежащих к третьей, четвертой или пятой группе предпочтительно ионом двухвалентного железа или цинка. М и N в качестве ионов щелочных или щелочноземельных металлов представлен предпочтительно вышеуказанными ионами, тогда как замещенный ион аммония содержит 1, 2, 3 или 4 вышеуказанных алкильных, фенильных или фенилалкильных групп (при этом предполагается отсутствие стерических затруднений). Соединения, содержащие ион четырехметильного аммония, нельзя использовать для введения в живые организмы из-за их токсичности.

Известно, что при ядерных взрывах или при авариях на ядерных реакторах в атмосферу поступают чрезвычайно опасные радиоактивные изотопы, такие как йод-131 (¹³¹I), стронций-89 и 90 (⁸⁹Sr и ⁹⁰Sr), а также цезий-134 и 137 (¹³⁴ Cs и ¹³⁷Cs) и церий-141 и 144 (¹⁴¹Се и ¹⁴⁴Се) (см. например, Nuclear and Radiochemistry, John Willy and Jons, 1981, рр. 158-166). При попадании этих изотопов в легкие в процессе дыхания или в пищеварительный тракт с загрязненными пищей и жидкостями, а также в кровеносную и лимфатическую систему в результате ресорбции через кожные покровы они откладываются и накапливаются в тканях, что, в конечном счете, приводит к тяжелым последствиям для здоровья (см. Summary Report on the Post Recident Review Meеting on the Chernobyl Quident, Safety Series N 75, IAEA, Vienna, 1986).

В случае радиоактивного поражения стронций уже через несколько часов обнаруживается в костной ткани, и его удаление из организма не представляется возможным. Это чрезвычайно затрудняет задачу защиты организма от радиоактивного стронция.

Единственная возможность такой защиты состоит в предотвращении фиксации стронция в ткани, прежде всего костной, посредством введения в организм соответствующих соединений, образующих специфические комплексы со стронцием. Таким путем осуществляются связывание изотопа, присутствующего в крови или внеклеточном пространстве, в стабильной форме и выведение его из организма.

Решение этой проблемы усложняется тем, что описанные в литературе комплексообразующие соединения, например этилендиамин-четырехуксусная кислота или диэтилентриаминпентауксусная кислота, образуют с кальцием значительно более стабильные комплексы, чем со стронцием (Catsch A. Radioaсtive Metal Mobilization in Medicine, Ed. Charles C.Thomas, Springfield, Illinois, 1964; Catsch A. Dekorporierung radioaktiver und stabiler Mettallionen, Therapeutische Grundlagen, Ed. Thiemig, Munich, 1968; Catsch A. Removal of Transuranium Elements by Chelating Agents m: Diagnosis and Treatment of Incorporated Radionuclides, IAEA Publication N ST1/PUB/411, IAEA, Vienna, 1976, p.295).

Новые перспективы для исследования в этом напpавлении открылись после синтеза кронэфиров и криптандовых молекул. В этом случае механизм комплексообразования отличается от известного ранее, так как благодаря структуре новых комплексирующихся молекул металлические ионы локалиуются в ячейках строго определенного размера, в связи с чем стабильность комплексов зависит прежде всего от размеров данного типа ионов.

Первые обнадеживающие результаты были получены при исследованиях 4, 7, 13, 16, 21, 24-гексаокса-1,10-диазабицикло (8,8,8)гексакозана, образующего со стронцием комплекс, показатель стабильности которого на несколько порядков выше чем у комплекса его с кальцием (см. Coordination Chemistry of Macrocychie, Compounds Ed. G. A. Melson, Plenum Press, 1979). Однако при изучении этого соединения в экспериментах на животных удалось доказать лишь то, что образующийся вне организма комплекс с лигандой не подвергался диссоциации после его введения в организм. В то же время не были получены данные о возможности выведения радиоактивного стронция из организма в форме стабильного комплекса с лигандой. Кроме того, лиганда оказалась чрезвычайно токсичной (W.H.Muller, Naturwiss, 57, 2248, 1970; W.H.Muller and W.A.Muller, Naturwiss, 61, 455, 1974; W.H.Muller et al; Naturwiss, 64, 96, 1977; J.Knajfe et al, 12th Ann. Meeting of ESRB, Budapest, 1976; J. Batsch et al. Nukleonika, 23, 305, 1978).

Соединения формулы (1), представляющие собой соли в случае q, равном 0, и комплексы при q, равном 1, обладают специфическими комплексообразующими свойствами, которые позволяют им связывать и выводить металлические ионы, опасные для организма, особенно радиоактивный стронций и церий, которые проникают в живой организм и поступают в кровяное русло и/или внеклеточное пространство. При введении человеку или животным фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы (1) в качестве активных ингредиентов, удается предотвратить накопление в тканях радиоактивного стронция, что в свою очередь позволяет избежать или уменьшить тяжелое вредоносное действие радиоактивной нагрузки на состояние здоровья.

F. de Jond et al, предложили способ получения N,N'-bis(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана в форме четырехлитиевой соли (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 102, 164, 1983). В соответствии с этой методикой требуемый криптанд реагирует с метил-2-бромомалонатом и полученное эфирное производное подвергается гидролизу до образования литиевой соли с выходом не более 15 Согласно патенту Великобритании N 2024822 получаемая таким образом литиевая соль может быть использована в форме композиции, повышающей растворимость сульфата бария, в нефтеперерабатывающей промышленности. В том же описании содержится упоминание о соответствующей четырехнатриевой соли, хотя ее применение не описано в специальных примерах. Двойная соль четырехнатриевой соли с бромидом натрия, а также пригодность такой двойной соли для терапевтического применения описаны в заявке на Венгерский патент N 2614/89.

Растворимые в воде соли и комплексы с формулой (1) согласно изобретению, в которых Q¹, Q², R, Me, M, N, m, n, p, s, r и q определены выше, можно получать по аналогии с описанной в предшествующем изложении реакцией, предполагающей взаимодействие соответствующей галогенизированной дикарбоксильной кислоты формулы (3) X- где R определен выше, а Х галоген (желательно бром) или реактивное производное (допускается использование эфира) с 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклоокта-деканом в среде органического растворителя с последующим гидролизом полученного таким образом продукта сильным основанием, например гидроокисью натрия, или смесью (в требуемом молярном соотношении) сильного основания с гидроокисью или солью, желательно галидом, комплексообразующего металла.

По другому способу растворимые в воде соли и комплексы соединений с формулой (1), в которых М и N представлены водородом или ионами щелочных или щелочноземельных металлов, а Ме ионом щелочноземельного металла, также могут быть синтезированы посредством реакции между 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадеканом и 2-галодикарбоксильной кислотой формулы (3), предпочтительно 2-бромомалоновой кислотой, в водной среде с рН 6 13 в присутствии гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла, соответствующей соли, которую требуется получить.

Соединения с формулой (1), в которой q равно 1, можно получить посредством реакции соли щелочного металла формулы (1), в которой q равно 0, а М, также как N, представляют собой ионы щелочного металла, желательно четырехнатриевой соли, с эквивалентным количеством комплексообразующего металлического галида (допустимо хлорида металла).

Действие соединений формулы (1) согласно изобретению, которое проявляется в усилении выведения металлических ионов, поражающих живой организм, изучали в условиях загрязнения мышей линии Суисс и крыс линии Уистар обоего пола ионами радиоактивного стронция или церия.

Выведение радиоизотопов изучали после их введения разными способами в различные ткани и участки тела, в частности в кровяное русло, брюшную полость, легкие, мышцы или подкожную соединительную ткань подопытных животных. Соединение, способствовавшее выведению радиоактивных изотопов, вводили ежедневно один или два раза в день посредством инъекций, в форме порошка, жидкого аэрозоля или пластыря. После этого определяли общую радиоактивность организма и получали кривые задержки, которые затем сравнивали с аналогичными параметрами, полученными на контрольных животных.

Кривые задержки анализировали с помощью компьютера, используя для этой цели программу, известную как Nonlinear Regression by the Code of BMDP-3R(BMDP Statistical Software Manual, UCLA, Los Angeles, 1990, Chief Editor, W, J. Dixon). На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что кривые описываются двухкомпонентной нисходящей экспоненциальной функцией. Для расчета эффективности использовали два показателя. Одним из них служил так называемый Е-фактор, характеризующий усиление выведения радиоактивности в сопоставлении с наблюдавшимся у контрольных животных, который отражает увеличение выведения радиоизотопа под воздействием тестируемого соединения по сравнению с его интенсивностью у животных, не получавших это соединение (см. колонку С в таблице).

Для более наглядной сравнительной характеристики соединений, являющихся предметом изобретения, приводятся так называемые показатели Е1, которые получали посредством перемножения интенсивности выведения радиоизотопа в процентах к наблюдавшемуся в контрольной группе (эффективность Е) и показателя острой токсичности (ЛД_50/30, безвредный, 1), приведенного в колонке D таблицы. Хотя показатель Е1 в цифровом выражении и не идентичен показателю терапевтической безопасности соединения, он во всех случаях характеризует слабую или высокую активность тестируемого продукта.

Важным экспериментальным результатом считают отсутствие определяемого с помощью использованного метода радиоактивного стронция в костях животных, которым вводили активное соединение согласно изобретению. В мягких тканях и печени животных остаточная радиоактивность составляла 5-10% ее общей задержки, тогда как у контрольных животных основная часть задержки была обусловлена накоплением радиоактивности в костях (65 70).

Сходные результаты были получены при различных путях введения тестируемых соединений в организм животных. Показано, что очень высокой эффективностью обладали соединения с общей формулой (1), в которых Q¹ и Q² представлены одним и тем же заместителем, а R является водородом. Из числа этих соединений особенно замечательными свойствами обладал N,N'-бис(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан-кальц иевыкомплекс, двойная соль. Ценность высоко эффективных соединений с формулой (1) обусловлена также их очень хорошими показателями терапевтической безопасности. Вышеуказанная двунатриевая соль кальция особенно предпочтительна благодаря ее низкой токсичности и выраженной способности усиливать выведение радиоактивных изотопов из живого организма.

Соединения с формулой (1) можно использовать в составе лекарственных средств в комбинации с обычными носителями и другими хорошо известными вспомогательными материалами. Подходящие для этой цели носители и другие добавки подробно описаны в многочисленных руководствах по данному вопросу.

Изучение эффективности соединений, описанных в примерах 1 16, показало, что после их введения происходит абсорбция активного ингредиента, который затем обеспечивает выведение радиоактивных изотопов. Введение осуществляется в составе инъецируемых растворов или в форме таблеток, помещаемых под язык, драже, капсул, таблеток для приема внутрь, порошков, жидких аэрозолей и накожных повязок. Эффективные дозы составляют 1 200 мкмоль/кг веса тела, предпочтительно 10 100 мкг/кг. Введение производится в форме одной или нескольких частей данной общей дозировки, желательно в виде двух субдозировок.

Лекарственные средства, содержащие в качестве активного ингредиента соединения формулы (1), пригодны также для предотвращения накопления в живом организме вредных для него металлических ионов.

П р и м е р 1. Получение N,N'-бис(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диа-зациклооктадена, тетранатриевой соли.

а) 2,74 г (14,98 ммоль) 2-броммомалоновой кислоты нейтрализуют в 1 мл воды, добавляя в нее раствор гидроокиси натрия в концентрации 7,410 моль/л в присутствии индикатора фенолфталеина. Затем в полученную смесь добавляют 1,75 г (3,69 ммоль) N-дикарбоксиметил-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана (двунатриевой соли), содержащего 14,10 мас. бромида натрия (промежуточного), полученного в предшествующей реакции, и 1,95 г (7,43 ммоль) 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана. Реакционную смесь оставляют при 60^оС на 10-11 ч, добавляя в нее раствор гидроокиси натрия в концентрации 7,410 моль/л (14,98 ммоль) порциями по 0,1 мл общим количеством 2,02 мл. После завершения реакции смесь при необходимости отфильтровывают добавляют бромид натрия, упаривают, высушивают при пониженном давлении и экстрагируют несколькими порциями метиленхлорида, общий объем которого составляет 20-25 мл. Экстракт упаривают до сухого остатка, добавляют к последнему 10 15 мл петролейного эфира, а полученный после фильтрации осадок высушивают в токе азота. 2,27 г (4,82 ммоль) полученного таким образом продукта, содержащего 13,3 мас. бромида натрия (промежуточного), используют при изготовлении следующей партии искомого продукта.

Идентификационные показатели промежуточно: ¹Н-ЯМР-спектр (200 мГц, D₂O), частей/млн.): 3,87 (1Н, S), 3,67 (18H, m), 2,78-2,92 (8H, m).

Остаток, образующийся после экстракции метиленхлоридом, экстрагируют 60 мл безводного этанола до тех пор, пока в экстракте практически не остается твердого материала. Остаток после конечной экстракции разводят в 6 7 мл воды и после добавления бромида натрия упаривают и высушивают до сухого остатка. Последний экстрагируют 30 мл безводного этанола, как описано выше. Оба этанольных экстракта объединяют и упаривают до сухого остатка, который содержит 4,89 г двойной соли, в которой имеется 22,71 моль бромида натрия. Выход для используемого макроцикла составляет 94,1% материала. Остаток после конечной экстракции разводят в 6 7 мл воды и после добавления бромида натрия упаривают и высушивают до сухого остатка. Последний экстрагируют 30 мл безводного этанола, как описано выше. Оба этанольных экстракта объединяют и упаривают до сухого остатка, который содержит 4,89 г двойной соли, в которой имеется 2,71 моль бромида натрия. Выход для используемого макроцикла составляет 94,1% Идентификационные показатели для двойной соли: ИК-спектр (KBr, см^-1): 2950, 2868 (m, CH), 1605 (VS, COO/as), 1430 (m, COO/S). Другие характерные, но не идентифицированные частоты: 1350 (S), 1320 (S), 1095 (S), 928 (W). ¹Н-ЯМР-спектр (200 мГц, D₂О, частей/млн.): 54,00 (2H,S) 3,70 (8H, S), 3,63 (8H, t), 2,92 (8H, t).

б) Бромид натрия удаляют из двойной соли посредством экстракции 50 мл 95%-ного (по весу) этанола. Образующийся остаток высушивают и освобождают от этанола упариванием при пониженном давлении с образованием 3,22 г конечного продукта. Выход для данного макроцикла составляет 93,2 Идентификационные показатели для последнего: ¹Н-ЯМР-спектр (200 мГц, D₂О, частей/млн.): 3,95 (2H, s), 3,64 (8H, s), 3,60 (8H, t), 2,85 (8H, t). ¹³С-ЯМР-спектр (50 мГц, D₂О, частей/млн.): 179,95 (C 0), 76,45 (N-CH-(COO)₂), 71,66 и 70,84 (O-CH₂), 54,06 (N-CH₂).

П р и м е р 2. Получение N,N'-бис(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диа-зациклооктадекана, тетранатриевой соли, содержащей двунатриевый оксималонат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 1,2,84 г (15,54 ммоль) 2-бромомалоновой кислоты, 2,02 г (4,11 ммоль) N-дикарбоксиметил-1,4,10,13-тетраокса-7, 16-диазациклооктадекана двунатриевой соли, содержащей 16,87 мас. бромида натрия и 2,01 г (7,66 ммоль) 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана, смешивают в растворе, но реакционную смесь оставляют при 50^оС, а гидроокись натрия отдельными порциями добавляют на протяжении 10 ч. В результате экстракции метиленхлоридом получают однозамещенное производное 2,17 г (4,41 ммоль). Оно содержит 16,93 мас. бромида натрия. Вес конечного продукта 3,92 г, выход 96,5 (при расчете на использованный макроцикл). Продукт содержит 1,6 мас. динатриевого оксималоната.

Спектр ¹Н-ЯМР (200 мГц, D₂О, частей/млн.) соответствует спектру продукта, полученного по примеру 1, за исключением того, что он дает также резонансный сигнал при 4, 31 (S), что характерно для оксималоната.

П р и м е р 3. Получение N,N'-бис(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диа-зациклооктадекана, тетракалиевой соли.

а) 1,32 г (7,22 ммоль) 2-бромомалоновой кислоты нейтрализуют в 1 мл воды, добавляя раствор гидроокиси калия в концентрации 5,760 моль/ в присутствии индикатора фенолфталеина. В полученный таким образом раствор добавляют 1,25 г (4,77 ммоль) 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклоокста-декана. Реакционную смесь нагревают до 50^оС в течение 26 ч, добавляя в нее порциями эквивалентное количество раствора гидроокиси калия в концентрации 5,760 моль/л. После упаривания смеси твердый остаток высушивают при пониженном давлении, а затем экстрагируют метиленхлоридом общим объемом 20 мл в несколько приемов. После упаривания остаток высушивают с образованием 0,85 г (1,73 ммоль) N-дикарбоксиметил-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклоктадена, дикалиевой соли, содержащей 16,7 мас. бромида калия (промежуточного). Этот продукт может быть использован для приготовления следующей партии требуемого продукта.

Остаток после экстракции метиленхлоридом экстрагируют 60 мл безводного этанола и после упаривания раствора остаток высушивают с образованием 2,18 г искомого продукта, т.е. с выходом 94 при расчете на использованный макроцикл.

Продукт представляет собой двойную соль с бромидом калия, которая содержит 29,97 мас. бромида калия.

¹Н-ЯМР-спектр промежуточного соединения (200 мГц, D₂О, частей/млн.): 3,86 (1H, S) 3,63 (16H, m), 2,89 (4H, t), 2,78 (4H, m).

1Н-ЯМР-спектр двойной соли, образованной бромидом калия, (200 мГц, D₂О, частей/млн.): 3,99 (2H, s), 3,69 (8H, s), 2,63 (8H, t), 2,86 (8H, t).

б) Чистый, свободный от бромида калия, продукт может быть получен, как описано выше с применением 97 об. этанола. В результате образуется 1,16 г искомого продукта, т.е. выход составляет 75,6 при пересчете на использованный макроцикл.

¹Н-ЯМР-спектр искомого продукта (200 мГц, D₂О, частей/млн.): 4,00 (2Н, широкий s), 3,70 (8Н, широкий s), 3,65 (8Н, широкий), 2,88 (8Н, широкий).

П р и м е р 4. Получение N,N'-бис(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диа-зациклооктадекан-магн иевокомплекса, динатриевой соли.

0,30 г (1,46 ммоль) гексагидрата хлористого магния, разведенного в 2 мл воды, добавляют в раствор, содержащий 0,81 г (1,46 ммоль) продукта, полученного, как описано в примере 1б, в 3 мл воды. Спустя 30 мин, раствор упаривают при пониженном давлении и остаток высушивают с образованием 0,93 г (97,8) искомого продукта, содержащего 17,99 мас. хлористого натрия.

¹Н-ЯМР-спектр конечного продукта (200 мГц, D₂О в присутствии NaOD, частей/млн.): 4,00 (2H, s), 3,67 (8H, s), 3,62 (8H, широкая), 2,88 (8Н, широкая). ¹³Н-ЯМР-спектр (50 мГц, D₂О, частей/млн): 179,71 (C=O) 71,88 и 71,05 (О-СН₂), 54,51 (N-CH₂).

Примечание: резонансный сигнал CH(COO)₂ отсутствует из-за дейтерирования.

П р и м е р 5. Получение N,N'-бис(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диа-зациклооктадекан-каль циевкомплекса, динатриевой соли, содержащей хлористый натрий.

Используют процесс, описанный в примере 4, с 0,92 г (1,65 ммоль) продукта, полученного в соответствии с примером 1б, и 0,25 г (1,65 ммоль) дигидрада хлористого кальция, что дает 1,08 г (98,2) искомого продукта, содержащего 17,57 мас. хлористого натрия.

¹Н-ЯМР-спектр продукта (200 МГц, D₂О, частей/млн.): 3,90 (4Н, широкая), 3,53 (14Н, широкая), 2,92 (4Н, коалесцентная t), 2,72 (4Н, коалесцентная t). ¹³С-ЯМР-спектр (50 мГц, D²О, частей/млн. ): 179,23 (С=0), 82,38 (СН/COOH/₂), 71,62 (О-СН₂), 55,63 (N-CH₂).

П р и м е р 6. Получение N,N'-бис(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диа-зациклооктадекан-каль циевкомплекса, динатриевой соли, содержащей динатриевый оксималонат и хлористый натрий.

3,44 г (18,825 ммоль) 2-броммалоновой кислоты нейтрализуют в 1 мл воды, добавляя раствор гидроокиси натрия в концентрации 8,360 моль/л в присутствии индикатора фенолфталеина. Затем добавляют 2,010 г (7,65 ммоль) 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана. Реак- ционную смесь нагревают при 30 45^оС на протяжении 43 48 ч, добавляя 1,83 мл раствора гидроокиси натрия, который необходим для образования двузамещенного соединения. После этого реакционную смесь оставляют на 22 25 ч при 60^оС, добавляя отдельными порциями раствор гидроокиси натрия в количествах, необходимых для гидролизации непрореагировавшего 2-броммалоната. По окончании реакции раствор упаривают и в дальнейшем действуют, как описано в примере 1 б, с 4,720 г сухого неочищенного продукта, который содержит 12 мас. динатриевого малоната и практически не содержит бромида натрия. Затем полученный продукт используют для осуществления одной из следующих процедур.

а) Сырой продукт разводят в смеси из 3 мл воды и 7,5 мл раствора хлористого кальция, имеющего концентрацию 1000 моль/л. Добавляют 12 мл (99,7 об.) этанола и 0,85 мл хлористого кальция при непрерывном помешивании. После этого содержание этанола в смеси доводят до 90 добавляя 105 мл (99,7) этанола. Полученную суспензию энергично перемешивают в течение 30 60 мин при нагревании, после чего отфильтровывают твердые частицы, фильтрат упаривают при пониженном давлении и наполовину сухой продукт продолжают подсушивать при 75 85^оС и пониженном давлении до получения 4,48 г (90,6) требуемого вещества, содержащего 14 мас. хлористого натрия и 1,08 мас. динатриевого оксималоната.

¹Н-ЯМР-спектр полученного соединения (200 мГц, D₂О, частей/млн.) соответствует спектру продукта, получаемого по примеру 5, за исключением того, что резонансный сигнал появляется также при 4,31 частях/млн. (1Н, S), что характерно для оксималоната.

б) Повторяют процедуру, описанную в разделе а), с той разницей, что после добавления первой порции раствора хлористого кальция (7,50 мл) добавляют еще одну порцию объемом 3,10 мл с концентрацией хлористого кальция 1000 моль/л. Содержание этанола в реакционной смеси доводят до 90 об. добавляя 114 мл этанола, после чего продукт высушивают в токе азота до получения вещества 5 г (94,9), в котором содержится 19,5 моль. соли кальция кальциевого комплекса (при расчете на общий макроцикл), а также динатриевая соль кальциевого комплекса. Конечный продукт содержит 13,2 мас. хлористого натрия, 7,35 мас. воды и незначительное количество двунатриевого оксималоната.

¹Н-ЯМР-спектр продукта (200 мГц, D₂О частей/млн.) соответствует спектру продукта, полученного в примере 5.

П р и м е р 7. Получение N,N'-бис(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диа-зациклооктадекан-каль циевдиаммония.

0,5 мл воды, 2,04 мл раствора кальция в концентрации 0,998 моль/л и затем 30 мл безводного этанола добавляют к 0,554 г (1000 ммоль) тетранатриевой соли, полученной в соответствии с примером 1 б. Раствор упаривают приблизительно до трети первоначального объема и к оставшемуся его количеству добавляют этанол в количестве, достаточном для доведения его концентрации в растворе до 95 96 об. Затем раствор нагревают, перемешивают на протяжении 30 мин, осадившийся хлористый натрий отфильтровывают и промывают безводным этанолом. К объединенному фильтрату добавляют 0,554 г (1000 ммоль) тетранатриевой соли и 0,214 г (4000 ммоль) хлористого аммония, а затем воду в количестве, достаточном для растворения твердого материала. После упаривания раствора остаток обезвоживают, нагревая при 75-80^оС и пониженном давлении, до образования 1,452 г (98,1%) искомого продукта, содержащего 19,91 мас. хлористого натрия и 7,33 мас. воды. Очищенный от хлорида конечный продукт получают дальнейшей очисткой безводным этанолом.

¹Н-ЯМР-спектры свободного от хлорида и содержащего хлористый натрий продуктов (200 мГц, D₂О, частей/млн), идентичны: 3,90 (4Н, широкий, m), 3,73 (14Н, широкий m), 2,92 (4Н, широкий t), 2,72 (4Н, широкий t).

П р и м е р 8. Получение N,N'-бис(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диа-зациклооктадекан-каль циевкомплекса, кальциевой соли.

После нейтрализации 2,743 г (9,53 ммоль) 2-броммалоновой кислоты в 2 мл воды путем добавления отдельными порциями гидроокиси кальция в присутствии индикатора фенолфталеина в полученный раствор вводят 1000 г (3,81 ммоль) 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана. Реакционную смесь нагревают при 40, 45 и, наконец, 50^оС на протяжении в общей сложности 72 ч, а затем до 60^оС в течение 24 ч при добавлении отдельными порциями 0,85 г (11,47 ммоль) гидроокиси кальция в условиях энергичного перемешивания. После этого осадок, основную часть которого составляет оксималонат кальция, отфильтровывают и промывают тремя порциями воды по 4 5 мл каждая. Объединенный фильтрат упаривают при пониженном давлении, после чего из образующегося остатка дважды отгоняют по 35 мл метилен-хлорида, получая твердый продукт, который подсушивают при 75-85^оС и пониженном давлении. Таким образом, получают искомое вещество 2,710 г с выходом 89,7 ¹Н-ЯМР-спектр этого соединения (200 мГц, D₂О, частей/млн.) идентичен спектру продукта, получаемого как описано в примере 5. ИК-спектр (KBr, см^-1): 2920, 2880 (m, C-H), 1615 (vs, COO/as), 1450 (m COO/s). Другие характерные, но не идентифицированные частоты: 1355, 1290 (m), 1250 (m), 1085 (vs), 950 (m).

П р и м е р 9. Получение N,N'-бис(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диа-зациклооктадекан-желе зист(II) комплекса, динатриевой соли.

Используют процесс, описанный в примере 4, 0,747 г (1,35 ммоль) продукта, полученного в соответствии с разделом б) примера 1, и 0,268 г (1,35 ммоль) тетрагидрата хлористого железа. В отличие от ранее описанной процедуры окисление двухвалентного железа до трехвалентного предотвращают, осуществляя реакцию в атмосфере азота. С помощью этого способа получают искомое соединение с выходом 91 в количестве 0,835 г при содержании в нем хлористого натрия 17,16 мас.

¹Н-ЯМР-спектр конечного продукта не поддается определению из-за присутствия парамагнитных ионов железа. ИК-спектр (KBr, см^-1): 2910, 2880 (m, C-H), 1630 (vs, COO/as), 1400 (s, COO/s). Другие характерные, но не идентифицированные частоты: 1355 (m), 1330 (m), 1100 (s), 930 (m).

П р и м е р 10. Получение N,N'-бис(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16- диазациклооктадекан-цинкового комплекса, динатриевой соли.

Используют 0,735 г (1,32 ммоль) продукта, полученного как описано в примере 1 б, и 0,180 г (1,32 ммоль) безводного хлористого цинка, из которых по способу, представленному в примере 4, получают 0,89 г требуемого продукта с выходом 97,5 который содержит 16,92 мас. хлористого натрия.

¹Н-ЯМР-спектр (200 мГц, D₂О, частей/млн.): 3,6 4,2 (18Н, широкая система полос t), 3,10 (8Н, широкая t).

П р и м е р 11. Получение N,N'-бис(дикарбоксиметил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диа- зациклооктадекана, трехнатриевой соли.

1,72 мл раствора соляной кислоты в концентрации 1,048 моль/л добавляют к раствору 1000 г (1,804 моль) тетранатриевой соли, полученной, как описано в примере 1 б, в 5 мл воды в условиях охлаждения (0 5^оС). После этого раствор упаривают, остаток обезвоживают метилен-хлоридом и подсушивают при 60^оС и пониженном давлении до получения 1,069 г конечного продукта с выходом 96,7 который содержит 9,5 мас. хлористого натрия.

¹Н-ЯМР-спектр (200 мГц, D₂О, частей/млн.): 4,18 (2H, s), 3,79 (16Н, широкая m), 3,29 (8Н, широкая s). Спектр продукта в D₂О в присутствии NaOD соответствует спектру, приведенному в примере 1 б. ИК-спектр (KBr, см^-1): 2940, 22850 (m, C-H), 1655, 1605 (vs, COO/as), 1400 (m. COO/s). Другие характерные, но неидентифицированные частоты: 1345 (s), 1320 (s), 1120 (s), 1100 (s), 930 (m).

П р и м е р 12. Получение N-дикарбоксиметил-N'-(1,1-дикарбоксиэтил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазацикл оокттетранатриевой соли.

После нейтрализации 3,003 г (15,25 ммоль) бромметилмалоновой кислоты в 0,5 мл воды добавлением раствора гидроокиси натрия в концентрации 8,360 моль/л при 0 5^оС в присутствии индикатора фенолфталеина в раствор добавляют 2000 г (7,62 ммоль) 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана. Полученную смесь оставляют на 8-10 дн при 20-25^оС, добавляя порциями 1,82 мл (15,25 ммоль) раствора гидроокиси натрия концентрацией 8,360 моль/л. По окончании реакции смесь перемешивают в течение 30 мин при 55 60^оС, а затем упаривают. Сухой остаток экстрагируют несколькими порциями метилен-хлорида общим объемом 25 30 мл. После упаривания экстракта остаток обрабатывают эфиром и твердый осадок отфильтровывают. Остающийся материал (после экстракции эфиром) содержит небольшое количество 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана, который можно удалить, разводя продукт метилен-хлоридом и осаждая эфиром. Таким способом получают очищенный N-(1,1-дикарбоксиэтил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан, двунатриевую соль, содержащую 13,81 мас. бромида натрия (промежуточного). Выход конечного продукта составляет 1,390 г (37,2%).

После упаривания эфирного экстракта получают 1,159 г очищенного 2,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана. Таким образом, конечный выход продукта достигает 38,5 ¹Н-ЯМР-спектр промежуточного соединения (200 мГц, D₂О, частей/млн.) 3,66 (16H, m), 2,82 (4H, t), 2,72 (4H, t), 1,36 (3H, s).

¹Н-ЯМР-спектр (200 мГц, D₂О, частей/млн.): 4,18 (2H, s), 3,79 (16Н, широкая m), 3,29 (8Н, широкая s). Спектр продукта в D₂О в присутствии NaOD соответствует спектру, приведенному в примере 1 б. ИК-спектр (KBr, см^-1): 2940, 2850 (m, C-H), 1655, 1605 (vs, COO/as), 1400 (m. COO/s). Другие характерные, но неидентифицированные частоты: 1345 (s), 1320 (s), 1120 (s), 1100 (s), 930 (m).

П р и м е р 12. Получение N-дикарбоксиметил-N'-(1,1-дикарбоксиэтил)-1,4,10,13-те- траокса-7,16-диазациклооктадекана, тетранатриевой соли.

После нейтрализации 3,003 г (15,25 ммоль) бромметилмалоновой кислоты в 0,5 мл воды добавлением раствора гидроокиси натрия в концентрации 8,360 моль/л при 0 5^оС в присутствии индикатора фенолфталеина в раствор добавляют 2000 г (7,62 ммоль) 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана. Полученную смесь оставляют на 8-10 дн при 20-25^оС, добавляя порциями 1,82 мл (15,25 ммоль) раствора гидроокиси натрия концентрацией 8,360 моль/л. По окончании реакции смесь перемешивают в течение 30 мин при 55 60^оС, а затем упаривают. Сухой остаток экстрагируют несколькими порциями метилен-хлорида общим объемом 25 30 мл. После упаривания экстракта остаток обрабатывают эфиром и твердый осадок отфильтровывают. Остающийся материал (после экстракции эфиром) содержит небольшое количество 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклоокта-декана, который можно удалить, разводя продукт метилен-хлоридом и осаждая эфиром. Таким способом получают очищенный N-(1,1-дикарбоксиэтил)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан, двунатриевую соль, содержащую 13,81 мас. бромида натрия (промежуточного). Выход конечного продукта составляет 1,390 г (37,2%).

После упаривания эфирного экстракта получают 1,159 г очищенного 2,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекана. Таким образом, коне