Производные сульфидов

Производные сульфидов

Реферат

 

Использование: в синтезе цефалоспоринов. Сущность: продукт - QR₂ SR₁ Het, где Q - AcS, Hal; Ac - C₁ - C₁₂-ацил, Het - 1, 2, 3-триазол-4-ил, R₁ - связь или C₁ - C₄-алкилен, R² - C₁ - C₄-алкилен. 6 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к промежуточным продуктам для получения новых производных цефалоспорина.

Известно, что цефалоспорины представляют собой полезные антибиотики широкого антибактериального круга. В настоящее время получают различные производные цефалоспорина. Однако вследствие развития низкочувствительных или устойчивых бактерий необходимы усовершенствованные пригодные антибиотические средства.

Заявитель провел исследования с целью разработки новых и пригодных антибиотиков и синтезировал много производных цефалоспорина, которые в положении 3 ядра цефема имеют боковую цепь тиоалкилтио, замещенную гетероциклической группой, и оценил их противобактериальную активность. Заявитель обнаружил, что определенный класс таких соединений обладает сильной бактерицидной или противобактериальной активностью и проявляет высокий уровень крови при пероральном введении.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединение формулы QR₂SR₁Het, где Q обозначает группу АсS или Hal, С₁-С₁₂-ацил или Нal, R₁- простая связь или С₁-С₄-алкилен, R₂ прямой или разветвленный С₁-С₄-алкилен Неt означает 1,2,3-триазол-4ил, или производное, необязательно защищенного при атоме азота, где Ас означает галоген, используемые в качестве исходного продукта при получении производных цефалоспорина общей формулы (I) где Ацил обозначает С₁-С₁₂-ацил, Неt, R₁ и R₂ имеют значения, указанные выше, Х обозначает атом серы или сульфоксидную группу и Y обозначает атом водорода или метоксигруппу, или его фармацевтически приемлемую соль или амино, карбокси и/или гидроксизамещенное производное.

При определении Ацила термин "(С₁-С₁₂-ацил)" относится к ацилу, имеющему от 1 до 12 атомов углерода. Примерами С₁-С₁₂-ацила являются алканоил, ароил и гомо- или гетероциклический аралканол. Ацильная группа может быть замещена соответствующим заместителем(ями) и функциональные группы могут быть защищены защитными группами, обычно используемыми в области цефалоспоринов. Предпочтительными ацильными группами являются С₁-С₈-алканоил, С₇-С₁₁-ароил и 5- или 6-членный гомо- или гетероциклический аралканоил, каждый из которых может иметь необязательный заместитель. Примеры необязательных заместителей включают С₁-С₅-алкил, С₂-С₅-кар- боксиалкил, алкенил, циклоалконил, амино, имино, гидроксиимино, С₁-С₅-алкоксиимино, С₁-С₅-алкенилоксиимино, С₃-С₅-циклоалкилоксиимино, карбокси-С₁-С₅-алкилтио, гидрокси, оксо, С₁-С₅-алкокси, галоген и тому подобное. Предпочтительными заместителями являются галоалкилтио, алкокси- имино, циклический алкоксиимино, алкенилоксиимино, амино, защищенный амино, гидрокси, оксо, гидроксиимино, защищенный гидроксиимино, карбоксиалкоксиимино, карбоксиалкенилоксиимино и т. п.

Типичные примеры по выбору замещенного ацила включают (Z)-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетил, 2-(2-амино- тиазол-4-ил)ацетил, -фенилглицил, D-манделоил, 2-(2-аминотиазол-4-ил)глиоксилил, дифторметилтиоацетил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-тетрагидропиранилоксииминоаце-тил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пропенилоксиимино)ацетил, (Z)-2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-циалопентилоксииминоацетил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(карбоксиметоксиимино)ацетил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-[(S)-1-карбоксиэтоксиимино)] ацетил, (Z)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)аце-тил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбоксивинилоксиимино)ацетил и т. п. Особенно предпочтительным ацилом является (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетил, где гидроксииминогруппу по выбору модифицируют традиционной гидроксизащитной группой, С₁-С₅-алкилом или С₂-С₅- карбоксиалкилом.

Термин "прямоцепочечный или разветвленный С₁-С₅-алкилен" относится к метилену, этилену, метилметилену и т. д.

Производное цефалоспорина формулы (I) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (IV) где Ацил обозначает по выбору защищенный ацил, R₃ обозначает алкил или арил, R, Х и Y имеют вышеприведенные значения, или его реакционноспособного производного с соединением формулы QR₂SR₁Het где Q обозначает группу АcS, где Ас означает ацил, Неt, R₁ и R₂ имеют вышеприведенные значения, с получением соединения формулы (II), и освобождения от защиты соединения (II). Сульфоксидные соединения формулы (II) предпочтительно восстанавливают перед освобождением от защиты, или производное цефалоспорина формулы (I) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V) где Ацил обозначает по выбору защищенный ацил, R, X и Y имеют вышеприведенные значения и М обозначает водород или тяжелый металл, или его реакционноспособного производного с соединением формулы QR₂SR₁Het, где Q обозначает атом галогена, Неt, R₁ и R₂ имеют вышеприведенные значения, или его раакционноспособным производным, с получением соединения формулы (II), которое освобождают от защиты. Сульфоксидные соединения формулы (II) восстанавливают перед освобождением от защиты.

Исходное вещество, ацил тиоалкилтиосоединение (АсSR₂SR₁Het), где Ас означает С₁-С₁₂-ацил, может быть получено путем обработки соответствующего гетероциклического тиола гидридом натрия при температуре приблизительно от -30 до 30^оС и растворителе, таком как диметилформамид и так далее, с получением меркаптида щелочного металла, который затем подвергают взаимодействию с галометил тиолкарбоксилатом, получая ацилтиоалкилтиосоединение. Альтернативно гетероциклический меркаптид щелочного металла подвергают взаимодействию, например, с бромхлорометаном, получая СlR₂SR₁Het, который затем обрабатывают тиолкарбоксилатной солью, получая ацилтиометилсоединение АсSR₂SR₁Het.

Реакцию между соединением (IV) и ацилтиоалкилтиосоединением осуществляют предпочтительно путем взаимодействия соединения (IV) с количеством от равного до избыточного, предпочтительно 1-10 эквивалентов, более предпочтительно 1-3 эквивалента, ацетил- или бензоил-тиометилтиопроизводного в соответствующем растворителе в присутствии основания, такого как метилат натрия, при температуре приблизительно от -90 до 50^оС, предпочтительно от -80 до -10^оС, примерно в интервале от 5 мин до 20 ч, предпочтительно в интервале приблизительно от 18 мин до 7 ч.

Можно использовать любые органические растворители при условии, что они не являются кислотными. Примерами особенно предпочтительных растворителей являются тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил, диметилацетоамид, гексаметилфосфорамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол, пропанол и т. п.

Способ получения конечного производного цефалоспорина также эффективно осуществляют с использованием тиоалкилтиопроизводного щелочного металла, полученного путем взаимодействия ацилтиоал- килтиосоединения с алкоксидом щелочного металла.

После завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют кислотой, разбавленной водой, и экстрагируют подходящим растворителем. Примеры проходящих растворителей включают этилацетат, дихлорметан и т. п. Затем экстракт сушат, концентрируют при пониженном давлении, если желательно, и остаток очищают, например, экстракцией, промывкой, перекристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле. Растворителями для перекристаллизации являются толуол, этилацетат, ацетонитрил, дихлорметан, метанол и т. п. Пригодными элюентами для хроматографии является смесь толуола и этилацетата. Освобождение от защиты приводит к получению искомого производного цефалоспорина формулы (I).

Хотя исходное соединение (V), может быть солью металла или органического основания, такого как пиридин, предпочтительно использовать соль серебра. Атом галогена метилтиометилгалида может быть хлором, бромом или иодом, предпочтительно иодом.

Соединение (V) может быть получено из соответствующего исходного вещества, например, соединения (IV), как описано ниже. Соединение (V) после сульфоксидирования, если необходимо, превращают в 3-тиол, который затем подвергают взаимодействию с основанием, получая соль, предпочтительно соль серебра.

Сульфоксидирование осуществляют путем взаимодействия защищенного соединения (IV) в соответствующем растворителе с 1-2 молями окислителя, например, перекиси водорода, перуксусной кислоты, м-хлорпербензойной кислоты и так далее, при температуре в диапазоне приблизительно от -40 до 10^оС, в течение приблизительно интервала времени от 10 мин до 5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывают водным раствором тиосульфата натрия, разбавленным с помощью растворителя, сушат и концентрируют с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают, например, колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, хлороформом и так далее, если необходимо.

3-Тиол получают из 3-сульфонилоксисоединения, растворяя последнее в подходящем растворителе, прибавляют гидросульфид натрия и полученную смесь подвергают взаимодействию при температуре в диапазоне приблизительно от -40 до 0^оС в течение приблизительно 30-60 мин. Смесь нейтрализуют кислотой, такой как хлористоводородная кислота, экстрагируют соответствующим органическим растворителем, таким как этилацетат. Экстракт сушат и концентрируют с получением тиола. Примеры соответствующих растворителей включают ди- метилформамид, ацетонитрил и т. п.

Соль серебра 3-тиола получают путем взаимодействия тиола и незначительным избытком нитрата серебра в подходящем растворителе при температуре в диапазоне приблизительно от -30 до 20^оС в течение примерно 10-30 мин. Примерами растворителей являются тетрагидрофуран, дихлорметан и т. п. Серебряную соль получают, например, путем разбавления реакционной смеси водой, экстракции разбавленного раствора дихлорметаном и концентрации экстракта.

Галоидзамещенное алкилтиопроизводное формулы Наl-R₂-SR₁Het можно получить хлорметилированием гетероцик- лического тиола бромхлорметаном в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, например, гидрида натрия. Полученный хлорметилированный продукт затем, если необходимо, подвергают реакции иодного замещения иодидом натрия.

Реакцию между соединением V и 2-галоидзамещенным метилтиопроизводным осуществляют в подходящем растворителе при температуре в диапазоне приблизительно от 0 до 30^оС в течение примерно 2-20 ч. Примерами подходящих растворителей являются гексаметилфосфорамид, диметилформамид и т. п. Продукт экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат и тому подобное, и экстракт концентрируют. Остаток затем очищают, например, колоночной хроматографией на силикагеле.

Восстановление сульфоксида II осуществляют с использованием восстановителей, обычно используемых в области цефалоспоринов, таких как треххлористый фосфор, двухлористое олово и т. п.

В качестве финальной стадии, продукт 11 освобождают от защиты с получением производного цефалоспорина 1 настоящего изобретения. Освобождение от защиты осуществляют в соответствии с традиционными методиками.

Соединение формулы (I) подвергают в экспериментах in vitro и in vivo для определения потенции в качестве антибиотического средства. При испытании in vitro соединение (I) доказано чрезвычайно эффективным против грамположительных бактерий, например, Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, а также грамотрицательных бактерий, например, Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia murescens, Haemophilus influenzal, Klebsiella pneumoniae, Morgama morganii.

Скорость абсорбции in vivo соединения (I) после перорального введения определяют путем введения соединения настоящего изобретения мышам и измерения уровня крови. Результат показывает, что соединение (I) приводит к получению хорошего уровня крови при пероральном введении, что показывает на превосходную скорость абсорбции.

Следовательно, соединение формулы (I) является эффективным антибиотиком при пероральном и парентеральном введении и пригодно при лечении инфекций, вызванных широким кругом бактерий, которые чувствительны к соединению формулы (I).

Соединение формулы (I) используют для лечения или контроля за бактериальными заражениями у человека, животных, скоропортящихся материалов или в качестве дезинфицирующего средства, которое предусматривает внесение эффективного количества соединения формулы (I).

Для перорального введения соединение (I) приготавливать в стандартных составах, например капсулах, таблетках, гранулах, порошках и суспензиях, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями. Для парентерального введения соединение (I) приготавливают, например, в виде подкожно, внутримышечно, внутривенно или внутрибрюшинно вводимых растворов или суспензий. Кроме того, соединение настоящего изобретения может быть приготовлено в виде мази, суппозитория, линимента и т. п. Пригодная суточная доза вводимого соединения (I) может составлять приблизительно от 10 до 4000 мг, предпочтительно около 100-2000 мг, при пероральном введении, а также около 10-4000 мг, предпочтительно около 50-2000 мг, при парентеральном введении.

Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстpации настоящего изобретения и не должны ограничивать его объем.

Используемые в примерах сокращения поясняются ниже: Ас ацетил, Аt 2-аминотиазол-4-ил, Bh дифенилметил, Вос Трет-бутоксикарбонил, Еt этил, Ме метил, Рh фенил, РМВ n-метоксибензил, Тr тритил.

П р и м е р 1. Ацилтиометил NaSHet _ _ _ _ AcSCH₂SHet 1) Неt 1,2,3-триазол (1P1) К суспензии натриевой соли 1,2,3-триазол-4-тиола (38 г, 309 ммоль) в диметилформамиде (150 мл) при -20^оС прибавляют по каплям хлорметилтиоацетат (37,4 г, 300 ммоль) в течение 10 мин и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляя водой и экстрагируя этилацетатом. Экстракт перемешивают водой, водным раствором кислого углекислого натрия и водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Кристаллический остаток промывают гексаном, сушат и перекристаллизовывают из простого эфира с получением 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (38,9 г), выход 69% температура плавления 88-89^оС. ЯМР (СDCl₃) ррm: 2,36 (с,3Н), 4,37 (с,2Н), 6,3 (шир. с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 3430, 3152, 1693, 1131.

2) Неt 1,2,4-триазол (1P4) К раствору 1,2,4-триазол-3-тиола (2,23 г, 22,1 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) прибавляют гидрид натрия (60% в масле, 840 мг, 21 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К данному раствору при температуре от -50 до -60^оС прибавляют раствор хлорметилтиоацетата (2,50 г, 20,1 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин, смешивают с другим количеством тритилхлорида (6,70 г, 24 ммоль) и пиридина (1,94 мл, 24,0 ммоль), перемешивают при охлаждении на льду в течение 28 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) и кристаллизуют из простого эфира с получением 3-ацетилтиометилтио-1-тритил-1,2,4-триа-зола (3,37 г), выход 39% бесцветные кристаллы, температура плавления 124-125^оС. ЯМР (СDCl₃) ррm: 2,32 (с, 3Н), 4,50 (с,2Н), 7,1-7,2 (м,6Н), 7,3-7,4 (м,9Н), 7,90 (с,1Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 1690, 1490, 1472, 1444, 1383, 1352, 1271, 1228, 1131.

3) Неt 5-тетразолил (3РА3).

К раствору тетразол-5-тиола (3,00 г, 29,41 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) при охлаждении на льду прибавляют гидрид натрия (60%-ная суспензия в масле, 2,59 г, 64,75 ммоль) и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 5-6 мин. К смеси прибавляют раствор хлорметилтиолацетата (4,39 г, 35,26 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 10%-ной хлористоводородной кислотой (11 мл) и водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 1: 1) и полученный остаток промывают смесью н-гексана и простого эфира с получением 5-ацетилтиометилтиотетразола (2,49 г) в виде бесцветных кристаллов. Выход 45% температура плавления 90^оС. ЯМР (СDCl₃) ррm: 2,42 (с, 3Н), 4,68 (с,2Н), 8-9(шир.с,1Н), ИKV (СНСl₃) см^-1: 3072 шир. 1692, 1500, 1356, 1131.

4) Неt 2-пиридил (2РА3).

К раствору 2-меркаптопиридина (1,11 г, 9,98 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) прибавляют гидрид натрия (400 мг, 60%-ная дисперсия в масле) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 мин. В данной смеси при температуре -30^оС прибавляют раствор хлорметилтиоацетата (1,12 г, 9,00 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивают при температуре от -20 до -30^оС в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат) 20: 1) с получением 2-ацетилтиометилтиопиридина (1,43 г) в виде желтого масла, выход 72% ЯMР (СDCl₃) ррm: 2,35 (с, 3Н), 4,65 (с, 2Н), 7,03 (ддд, J 7,4 Гц, J 4,9 Гц, J 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (ддд, J 8,0 Гц, J 1,0 Гц, J 1,0 Гц, 1Н), 7,51 (ддд, J 8,0 Гц, J 7,4 Гц, J 1,8 Гц, 1Н), ИKV (СНСl₃) см^-1: 1686, 1576, 1556, 1452, 1414, 1353, 1123 и 956.

5) Неt 1,2,3-триазол-4-ил[используя бензоилпроизводное (4Р7)] 1. К суспензии 1,2,3-триазол-4-илтиола в виде натриевой соли (10,0 г, 81,3 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) при охлаждении на льду прибавляют бромхлорметан (100 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа при той же температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 4-хлорметилтио-1,2,3-триазола (10,21 г) в виде бесцветных кристаллов, выход 84% температура плавления 79-80^оС. ЯМР (СDCl₃) ррm: 4,93 (с, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 9,6-10,2 (шир. с, 1Н), ИКV (Nujol см^-1: 3140, 1499, 1393, 1246, 1230, 1117, 1002.

2. К раствору тиобензойной кислоты (470 мг, 3,4 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) при охлаждении на льду прибавляют гидрид натрия (136 мг, 3,4 ммоль, 60% -ная дисперсия в масле) и затем через 10 мин 4-хлорметилтио-1,2,3-триазол (449 мг, 3 ммоль) и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным 5% -ным раствором кислого углекислого натрия, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 5: 1) с получением 4-бензоилтиометилтио-1,2,3-триазола (417 мг). Выход 55% Перекристаллизация данного продукта из смеси гексан:эфир позволяет получить бесцветные игольчатые кристаллы с температурой плавления 72,5-73,5^оС. ЯМР (СDCl₃) ppm: 4,57 (с,2Н), 7,4-7,65 (м, 3Н), 7,75 (с, 1Н), 7,9-7,96 (м, 1Н). ИКV (СНCl₃) cм^-1: 3425, 3146, 1667, 1206, 1175, 911.

П р и м е р 2. Хлорметил.

NaSHet _ _ _ _ ClCH₂Het 1) Неt тритил-1,2,4-триазол-3-ил (4P6) К раствору 1,2,4-триазол-3-илтиола (10,0 г, 99 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) при охлаждении на льду прибавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 3,96 г, 99 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 мин с получением натрий-1,2,4-триазол-3-илмеркаптида, смешивают с бромхлорметаном (100 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. К раствору остатка, 3-хлорметилтио-1,2,4-триазола, в диметилформамиде (100 мл) прибавляют при охлаждении на льду тритилхлорид (27,6 г, 99 ммоль) и триэтиламин (13,8 мл), и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении на льду. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток кристаллизуют из простого эфира с получением тритил-3-хлорметилтио-1,2,4-триазола (20,2 г) в виде белых кристаллов, выход 52% температура плавления 121-122^оС. ЯМР (СDCl₃) ppm: 5,18 (с, 2Н), 7,1-7,2 (м, 6Н), 7,3-7,4 (м, 9Н), 7,95 (с, 1Н) ИКV (CНСl₃) см^-1: 1599, 1492, 1472, 1445, 1389, 1365, 1353, 1325.

2) Неt 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил и 2-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Р4).

1. К смеси 1,2,4-триазол-3-илтиола (10,1 г, 0,10 ммоль) и п-метоксибензилхлорида (17,2 г, 0,11 моль) в дихлорметане (50 мл) прибавляют смесь водного 1 н. раствора гидроксида натрия (105 мл) и тетра-бутиламмонийбромида (750 мг, 2,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток кристаллизуют из толуола с получением 3-п-метоксибензилтио-1,2,4-триазола (16,71 г) в виде бесцветных кристаллов. Выход 76% температура плавления 100-101^оС. ЯМР (СDCl₃) ppm: 3,77 (с, 3Н), 4,32 (с, 2Н), 6,79-6,83, 7,23-7,27 (А2В2, 4Н), 7,0-7,8 (шир. с. 1Н), 8,13 (с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3400, 3120 шир, 1611, 1512, 1485, 1465, 1441, 1302.

2. К раствору 3-п-метоксибензилтио-1,2,4-триазол (10,0 г, 45,2 ммоль) в метаноле (100 мл) прибавляют при охлаждении на льду раствор диазометана в простом эфире (получен из 15 г 11-нитрозометилмочевины) и смесь перемешивают в течение одного часа. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией Лобара (толуол: этилацетат 1:2 1:3) с получением 3-п-метоксибензилтио-2-метил- 1,2,4-триазола (5,17 г). ЯМР (СDCl₃) ppm: 3,63 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 4,34 (с, 2Н), 6,80-6,84, 7,19-7,24 (А2В2, 4Н), 7,88 (с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 1611, 1511, 1476, 1464, 1440, 1360, 1302. Выход 49% и 3-п-метоксибензилтио-1-метил-1,2,4-триазола (3,60 г, ЯМР (СDCl₃) ppm: 3,78 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,31 (с, 2Н), 6,80-6,85, 7,30-7,34 (А2В2, 4Н), 7,99 (с, 1Н): ИКV (СНСl₃) см^-1: 1612, 1512, 1465, 1440, 1421, 1356, 1302. Выход 34%).

3. К раствору 3-п-метоксибензилтио-2-метил-1,2,4-триазола (5,09 г, 21,7 ммоль) в смеси дихлорметана (40 мл) и метанола (40 мл) прибавляют хлорнокислое серебро (5,90 г, 25,9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом (100 мл) и полученные кристаллы 3-агрентиотио-2-метил-1,2,4-триазола собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат. К суспензии данного продукта в диметилформамиде (40 мл) прибавляют бромхлорметан (40 мл) и хлорид лития (2,82 г, 65,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют для удаления нерастворившегося вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 4:1) с получением 3-хлорметилтио-2-метил-1,2,4-триазола (1,62 г) в виде бесцветного масла, выход 46% ЯМР (СDCl₃) ppm: 3,87 (с, 3Н), 5,19 (с, 2Н), 7,96 (с, 1Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 1479, 1395, 1360.

4. К раствору 3-п-метоксибензилтио-1,2,4-триазола (3,55 г, 15,1 ммоль) в смеси дихлорметана (30 мл) и метанола (30 мл) прибавляют хлорнокислое серебро (4,11 г, 18,1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом (100 мл) и полученные кристаллы 3-аргентиотио-1-метил-1,2,4-триазола собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат. К раствору данного продукта в диметилформамиде (30 мл) прибавляют бромхлорметан (30 мл) и хлорид лития (1,96 г, 45,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. К реакционной смеси прибавляют этилацетат и фильтруют с целью удаления нерастворившегося вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 2: 1) с получением 3-хлорметилтио-1-метил-1,2,4-триазола (1,05 г) в виде бесцветного масла. Выход 43% ЯМР (СDCl₃) ppm: 3,93 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 8,06 (с, 1Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 1509, 1471, 1424, 1392, 1359.

3) Неt 1,2,3-тридиазолил (3ПА1-1).

К раствору 1,2,3-тиадиазол-5-тиола в виде дигидрата натриевой соли (степень чистоты 70,9% 2,50 г, 10,07 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) прибавляют при охлаждении на льду бромхлорметан (20 мл) и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) с получением 5-хлорметилтио-1,2,3-тиадиазола (1,60 г) в виде бесцветного масла. Выход 95% ЯМР (СDCl₃) ppm: 4,93 (с, 2Н), 8,69 (с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 1419, 1395, 1256, 1102.

4) Неt 1,3,4-тиадиазол-2-ил (2РА1-1).

К раствору 1,3,4-тиадиазол-2-тиола (4,72 г, 40 ммоль) в диметилформамиде (80 мл) прибавляют при охлаждении на льду гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 1,76 г, 1,1 эквивалента, 44 ммоль) порционно и смесь перемешивают в течение 15 мин. К полученному раствору прибавляют бромхлорметан (80 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) с получением 2-хлорметилтио-1,3,4-тиадиазола (6,05 г) в виде бесцветного масла, выход 91% ЯМР (СDCl₃) ppm: 5,32 (с, 2Н), 9,16 (с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 1389, 1232, 1061.

5. Неt 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил (2РА1-2).

К раствору 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиола (2,64 г, 20 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) прибавляют при охлаждении на льду гидрид натрия (880 мг, 60% -ная дисперсия в масле, 1,1 эквивалента, 22 ммоль) порционно и смесь перемешивают в течение 10 мин. К полученному раствору прибавляют бромхлорметан (40 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 10:1) с получением 5-хлорметилтио-2-метил-1,3,4-тиади- азола (3,3 г) в виде бесцветного масла. Выход 91% ЯМР (СDCl₃) ppm: 2,79 (с, 3Н), 5,24 (с, 2Н). ИКV (СНСl₃) cм^-1: 1430, 1392, 1380, 1232, 1189.

6) Неt 1-метил-5-тетразоил (3РА1-2).

К раствору натриевой соли 1-метилтетразол-5-тиола (2,00 г, 14,5 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при охлаждении на льду прибавляют бромхлорметан (20 мл) в одну порцию и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20: 1-10: 1) с получением 5-хлорметилтио-1-метилтетразола в виде бесцветных кристаллов (1,73 г). Выход 72% температура плавления 55-56^оС. ЯМР (СDCl₃) ppm: 4,03 (с, 3Н), 5,29 (с, 2Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 1467, 1408, 1384, 1278, 1235, 1171.

7) Неt 2-метилтетразол-5-мл (4Р5) 1. К раствору 5-п-метоксибензилтиотетразола (7,00 г, 31,5 ммоль) в метаноле (150 мл) прибавляют при охлаждении на льду раствор диазометана в простом эфире (получен из 14 г 11-нитрозометилмочевины) и смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией Лобара (толуол:этилацетат 5:1) с получением 5-п-метоксибен- зилтио-2-метилтетразола (4,86 г, ЯМР (СDCl₃) ppm: 3,78 (с, 3Н), 4,29 (с, 3Н), 4,38 (с, 2Н), 6,81-6,85, 7,30-7,34 (А2Б2, 4Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 1611, 1512, 1390, 1324, 1303, бесцветное масло, выход 65% и 5-п-метоксибензилтио-1-метилтетразола (2,71 г). ЯМР (СDCl₃) ppm: 3,79 (с. 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,49 (с, 2Н), 6,82-6,86, 7,27-7,31 (А2В2, 4Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 1613, 1513, 1465, 1305, бесцветные кристаллы, выход 36%).

2. К раствору 5-п-метоксибензилтио-2-метилтетразола (4,86 г, 20,59 ммоль) в смеси дихлорметана (40 мл) и метанола (40 мл) прибавляют перхлорат серебра (6,17 г, 26,78 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом (100 мл) и полученные кристаллы 5-агрентиотио-2-метилтетразола собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат. К раствору данного продукта в диметилформамиде (40 мл) прибавляют бромхлорметан (40 мл) и хлорид лития (2,67 г, 61,7 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь смешивают с насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют с целью удаления нерастворившегося вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) с получением 5-хлорметил-2-метилтетразола (1,91 г) в виде бесцветного масла. Выход 56% ЯМР (СDCl₃) ppm: 4,37 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н). ИКV (СНCl₃) см^-1: 1440, 1422, 1410, 1395, 1325.

П р и м е р 3. Замещение иодом ClCH₂SHet _ _ ICH₂SHet 1) Неt 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Р4) К раствору 3-хлорметилтио-1-метил-1,2,4-триазола (981 мг, 6,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12 ммоль) и смесь перемешивают при 50^оС в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 3-иодометилтио-1-метил-1,2,4-триазола (1,50 г) в виде желтого масла. ЯМР (СDCl₃) ppm: 3,94 (с, 3Н), 4,75 (с, 2Н), 8,07 (с, 1Н).

2) Неt 2-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Р4) К раствору 3-хлорметилтио-2-метил-1,2,4-триазола (981 мг, 6,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12,0 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 50^оС в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 3-иодометилтио-2-метил-1,2,3-триазола (1,47 г) в виде желтого масла. ЯМР (СDCl₃) ppm: 3,84 (с, 3Н), 4,71 (с, 2Н), 7,98 (с, 1Н).

3) Неt 1,2,3-традиазол-5-ил (3РА2-1) К раствору 5-хлорметилтио-1,2,3-тиадиазола (999 мг, 6,00 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12,00 ммоль) и смесь перемешивают при 50^оС в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают один раз водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют с получением 5-иодометилтио-1,2,3-тиадиазола в виде бурого масла (1,55 г), ЯМР (СDCl₃) ppm: 4,53 (с, 2Н), 8,62 (с, 1Н).

4) Неt 1,3,4-тиадиазол-2-ил (2РА2-1) К раствору 2-хлорметилтио-1,3,4-тиадиазола (849 мг, 5,1 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,5 г, 2,0 эквивалента, 10 ммоль) и смесь перемешивают при 50^оС в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 2-иодометилтио-1,3,4-тиадиазола (1,2 г, содержит приблизительно 10% исходного хлорметилового соединения) в виде желтого масла. ЯМР (CDCl₃) ppm: 4,85 (с, 2Н), 9,14 (с, 1Н).

5) Неt 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил (2РА2-2) К раствору 5-хлорметилтио-2-метил-1,3,4-тиадиазола (730 мг, 4 ммоль) в ацетоне (6 мл) прибавляют иодид натрия (1,2 г, 2,0 эквивалента, 8 ммоль) и смесь перемешивают при 55^оС в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 5-иодометилтио-2-метил-1,3,4-тиадиазола (1,05 г) в виде желтого масла. ЯМР (CDCl₃) ppm: 2,79 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н).

6) Неt 1-метилтетразол-5-ил (3РА2-2) К раствору 5-хлорметилтио-1-метилтетразола (987 мг, 6,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12,0 ммоль) и смесь перемешивают при 50^оС в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют с получением 5-иодометилтио-1-метилтетразола в виде желтого масла (1,33 г, содержит около 20 мол. хлорида). ЯМР (CDCl₃) ppm: 3,98 (с, 3Н), 4,76 (с, 2Н).

7) Неt 2-метилтетразол-5-ил (4Р5, часть 3) К раствору 5-хлорметилтио-2-метилтетразола (987 мг, 6,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12,00 ммоль) и смесь перемешивают при 50^оС в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 5-иодометилтио-2-метилтетразола (1,43 г) в виде желтого масла, ЯМР (CDCl₃) ppm: 4,38 (с, 3Н), 4,74 (с, 2Н).

П р и м е р 4. Модификация у Неt 1) Введение тритила с получением тритил-1,2,3-триазол-4-ила (1Р2) К суспензии 1,2,3-триазол-4-тиола в виде натриевой соли (109 г, 870 ммоль) в диметилформамиде (300 мл) прибавляют по каплям при температуре от -20 до -30^оС хлорметилтиоацетат (109 г, 870 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют при охлаждении на льду тритилхлорид (292 г, 1,05 моль) и пиридин (84,6 мл, 1,05 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляют дихлорметаном, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из простого эфира с получением 4-ацетилтиометилтио-1-тритил-1,2,3-триазола (183 г), выход 49% температура плавления 115-116^оС, бесцветные кристаллы. ЯМР (СDCl₃) ppm: 2,29 (с, 3Н), 4,34 (с, 2Н), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,3-7,4 (м, 9Н), 7,47 (с, 1Н). ИКV (CHCl₃) cм^-1: 1688, 1488, 1199, 1128, 1072, 1033, 954.

2) Введение метила с получением (1/2)-метил-1,2,3-триазол-4-ила (1Р3) К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (6 г, 31,75 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) прибавляют по каплям при -78^оС раствор 1М литий бис(триметилсилил)-амида в тетрагидрофуране (35 мл, 35 ммоль) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, после чего прибавляют метил трифторметансульфонат (4,0 мл, 35 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют 10%-ной хлористоводородной кислотой (26 мл) и водой, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат 1:2) с получением 4-ацетилтиометилтио-3-метил-1,2,3-триазола (2,22 г, ЯМР (CDCl₃) ppm: 2,32 (с, 3Н), 4,13 (с, 5Н), 7,77 (с, 1Н). ИКV (CHCl₃) см^-1: 1698, 1429, 1355, 1263, 1226, 1205, 1127, 1100, 957, температура плавления 37-38^оС, выход 34% ), 4-ацетилтиометилтио-1-метил-1,2,3-триазо- ла (884 мг, ЯМР (CDCl₃) ppm: 2,35 (с, 3Н), 4,11 (с, 3Н), 4,33 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н). ИКV (CHCl₃) см^-1: 1691, 1434, 1354, 1285, 1131, 1106, 1048, 1031, 956, температура плавления 71-72^оС, выход 14%), а также 4-ацетилтилметилтио-2-метил-1,2,3-триазола (175 мг, ЯМР (СDCl₃) ppm: 2,35 (с, 3Н), 4,20 (с, 3Н), 4,30 (с, 2Н), 7,56 (с, 1Н). ИКV (CHCl₃) см^-1: 1691, 1446, 1369, 1130, 1006, 990, 956, масло, выход 3%) П р и м е р 5. 3-Замещение тиолацилатом 1) Ацил фенилацетил, Неt 1,2,3-триазол-4-ил (1Р8) К раствору 4-ацетилтилметилтио-1,2,3-триазола (920 мг, 4,87 ммоль) в диметилформамиде (24 мл) при -60^оС прибавляют по каплям раствор метилата натрия в метаноле (1,28 н. 7,5 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7