6-гетероциклическизамещенные 4-амино-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз-(cd)-индолы или их фармацевтически приемлемые соли и способы их получения

6-гетероциклическизамещенные 4-амино-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз-(cd)-индолы или их фармацевтически приемлемые соли и способы их получения

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, в качестве веществ, способных модифицировать функции серотонина. Сущность изобретения: продукт-6-гетероциклическизамещенные 4-амино-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd] индолы ф-лы 1, в виде рацемата или стереизомеров, где R¹, R²-C₁-С₄ алкил или циклопропилметил, R³-H или аминозащитная группа, Неt-ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до трех гетероатомов, которые являются одинаковыми или различными и выбираются из S, О и N, при условии, что 6-членное кольцо может содержать только углерод и азот, а 5-членное кольцо содержит не более одного О или S, но не оба атома кислорода и серы, или их фармацевтически приемлемые соли. Структура ф-лы 1: 2 с. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл.

Изобретение касается 6-гетероциклических 4-амино-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индолов, их использования для модификации функции серотонина у млекопитающих фармацевтических препаратов на их основе и способов их получения. Flaugh в патенте США N 4576959 (зарегистрирован в 1986 году) раскрывает семейство 6-замещенных 4-диалкиламино-1,3,4,5-тетрагидробенз-(cd)-индолов, которые описаны как соединения, проявляющие сродство к рецептору серотонина. Leander в патенте США N 4745126 (1988 г.) раскрыл метод лечения боязни у людей с использованием 4-замещенного 1,3,4,5-тетрагидробенз-(cd)-индол-6-карбоксамидного производного.

В заявке на Европейский патент N 399982 описаны некоторые гетероциклически замещенные аминотетралины. Эти соединения характеризуются как агонисты серотонина, частичные агонисты или антагонисты.

Несмотря на достижения науки, представленные выше, многие млекопитающие, как люди, так и животные, продолжают страдать от болезней, которые могут быть излечены или уменьшена интенсивность их симптомов соединениями, способными модифицировать функцию серотонина в организме. Следовательно, продолжает оставаться потребность в более безопасных, более избирательных лекарственных средствах, которые могут быть использованы для модификации такой функции. Таким образом, предмет настоящего изобретении предусматривает некоторые 6-гетероциклическизамещенные гексагидробенз-(со)-индолы, полезные при лечении состояний, требующих модифицирования функции серотонина в организме.

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы 1 в которой R¹ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, С₃-С₄-алкенил, циклопропилметил, арилзамещенный С₁-С₄-алкил, -(CH₂)_n S(С₁-С₄-алкил), -С(О)R⁴, -(CH₂)_n C(О)NR⁵R⁶; R² представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, циклопропилметил или С₃-С₄-алкенил; R³ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил или аминоблокирующую группу, n равно от единицы до четырех; R⁴ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил, С₁-С₄-алкокси или фенил; R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород, С₁-С₄-алкил или С₅-С₈-циклоалкил при условии, что если один из R⁵ или R⁶ является циклоалкилом, то другой является водородом; Het означает ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбраны из группы, включающей атомы серы, кислорода и азота при условии, что 6-членное гетероциклическое кольцо может содержать только углерод и азот, и при дальнейшем условии, что 5- членное кольцо может содержать не более одного атома кислорода или одного атома серы, но не тот и другой.

Изобретение предусматривает также лекарственную форму, содержащую соединение формулы 1 в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем.

Дальнейшим осуществлением изобретения является способ вызывания биологической реакции на рецепторе 5-окситриптамина (5-ОТ_1А) введением соединения формулы 1. Еще одно осуществление изобретения включает метод лечения различных состояний у млекопитающих, требующих регулирования функции серотонина, введением соединения формулы 1.

И последнее осуществление этого изобретения предусматривает способ, пригодный для получения соединения формулы 1.

Используемый в описании термин "алкил" представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую указанное число атомов углерода. Например, С₁-С₄-алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил и трет-бутил. "С₁-С₈-алкильные" группы включают группы, перечисленные для "С₁-С₄-алкила", а также н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 4-метилпентил, н-гептил, 3-этилпентил, 2-метилгексил, 2,3-диметилфенил, н-октил, 3-пропилпентил, 6-метилгептил и тому подобные.

Термин "С₃-С₄-алкенил" относится к олефинно ненасыщенным алкильным группам, таким как -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH=CH₂, -CH(CH₃)CH=CH₂ и тому подобным.

Термин "арил" означает ароматическую карбоциклическую структуру, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов. Примерами таких кольцевых структур являются фенил, нафтил и тому подобные.

Термин "циклоалкил" означает алифатическую карбоциклическую структуру, имеющую указанное число атомов углерода в кольце. Например, термин "С₃-С₇-циклоалкил" означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин "арил-(С₁-С₄-алкил)" означает арильную структуру, присоединенную к С₁-С₄-алкильной группе. Примерами таких групп являются бензил, фенилэтил, -метилбензил, 3-фенилпропил, a-нафтилметил, b-нафтилметил, 4-фенилбутил и тому подобные. Аналогично термин "арил-(С₁-С₃-алкил)" означает ароматическую карбоциклическую структуру, присоединенную к С₁-С₃-алкилу.

С₁-С₈-алкильные, арильные, арил-(С₁-С₄-алкильные) группы и арил-(С₁-С₃-алкилы) могут быть замещены одной или двумя частями молекулы. Типичными арильными и/или алкильными заместителями являются С₁-С₃-алкокси, гало, окси, С₁-С₃-тиоалкил, нитро и тому подобные. Кроме того, арильные, арил-(С₁-С₄-алкильные) и арил-(С₁-С₃-алкильные) группы могут быть также замещены С₁-С₃-алкилом или трифторметильной группой.

По предыдущему определению термин "С₁-С₃-алкил" означает любую группу из метила, этила, н-пропила и изопропила; термин "С₁-С₃-алкокси" означает любую группу из метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси; термин "гало" означает атом фтора, хлора, брома и кода и термин "С₁-С₃-тиоалкил" означает любой радикал, выбранный из метилтио, этилтио, н-пропилтио и изопропилтио.

Примерами замещенного С₁-С₈-алкила являются метоксиметил, трифторметил, 6-хлоргексил, 2-бромпропил, 2-этокси-4- -иодобутил, 3-оксипентил, метилтиометил и тому подобные.

Примерами замещенного арила являются пара-бромфенил, м-иодофенил, пара-толуол, орто-оксифенил, b-(4-окси)-нафтил, п-метилтио)-фенил, мета-трифторметилфенил, 2-хлор-4-метоксифенил, а-(5-хлор)-нафтил и тому подобные.

Примеры замещенного арил-(С₁-С₄-алкила) включают парахлорбензил, орто-метоксибензил, мета-(метилтио)-а-метилбензил, 3-(4-трифторметилфенил)-пропил, орто-иодобензил, параметилбензил и тому подобные.

Термин "аминоблокирующая группа", использованный в описании и часто используемый в области органического синтеза, относится к группе, которая будет предотвращать участие аминогруппы в реакции, проводимой на другой функциональной группе молекулы, но которая может быть удалена из амина, когда этого желают. Такие группы обсуждаются Т.В. Грином (J.W. Greene) в 7-й главе Protective Groups in organic Synthesis, John Wiley and sons, New York, 1981, and by J.W. Barton в главе 2 Protective Groups in organic Chemistry, J.F.W. Mcomie, ed, Plenum Press, New York, 1973, которые полностью приведены в библиографической справке. Примеры таких групп включают бензил и замещенный бензил, такие как 3,4-диметоксибензил, орто-нитробензил и трифенилметил; группы формулы -COOR, в которых R включает такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, 2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-фенилэтил, изобутил, трет-бутил, трет-амил, винил, аллил, фенил, бензил, пара-нитробензил, орто-нитробензил, и 2,4-дихлорбензил: ацильные группы и замещенный ацил, такой как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, бензоил и пара-метоксибензоил, и другие группы, такие как метансульфонил, пара-толуолсульфонил, парабромбензолсульфонил, пара-нитрофенилэтил и пара-толуолсульфониламинокарбонил. Предпочтительными аминоблокирующими группами являются бензил (-CH₂C₆H₅), ацил/С(О)R/ или SiR₃, где R₃ представляет собой С₁-С₄-алкил, галометил или 2-галозамещенную С₂-С₄-алкоксигруппу.

Термин "ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо" относится к кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов, которые могут быть атомами азота, кислорода или серы. 5-членные гетероциклические кольца могут содержать атомы углерода и азота и один атом кислорода или один атом серы, но не каждый из них. В 5-членных кольцах, не содержащих кислорода или серы, один атом азота может быть замещен либо водородом, С₁-С₃-алкилом, фенилом или (С₁-С₃-алкил)-фенильной группой. Шестичленные гетероциклические кольца могут содержать только атомы углерода и азота. Пяти- или шестичленные кольца могут иметь один или два углеродных атома в кольце, замещенных независимо друг от друга С₁-С₃-алкилом, галогеном, оксигруппой, С₁-С₃-алкокси, С₁-С₃-алкилтио, аминогруппой, цианогруппой или фенилом. Соседние атомы углерода в гетероциклическом кольце могут иметь мостовую связь -CH=CH- CH=CH-, чтобы образовать бензоконденсированное кольцо на гетероцикл.

Эти пяти- или шестичленные гетероциклические кольца могут быть либо замещенными или незамещенными и включают фуран, тиофен, тиазол, оксазол, изоксазол, изотиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиррол, пиразол, амидазол и триазол. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к бензольному кольцу при любом атоме углерода в гетероциклическом кольце, например, 2- или 3-фуран.

Использованные в описании следующие термины касаются указанных структур и включают все структурные изомеры: триазолы, изоксазолы, оксадиазолы, имидазолы, пиридины, пиразины, пирролы, оксазолы, изотиазолы, триазолы, тиофены, пиримидины, фураны, тиадиазолы, пиразолы, пиридазины (см. фиг. 1 и 2). Хотя все соединении согласно изобретению полезны для указанных выше целей, однако некоторые из настоящих соединений особенно предпочтительны для такого использования. Предпочтительно R¹ и R² оба являются С₁-С₄-алкилом, в частности н-пропилом, R³ являются водородом, Het является одной из следующих частей молекулы: изоксазол, пиразол, пиридин, тиазол, фуран, тиофен или оксадиазол. Другие предпочтительные аспекты настоящего изобретения представлены ниже (см. фиг. 3).

Соединения согласно изобретению имеют по меньшей мере два хиральных центра и поэтому могут существовать по меньшей мере четыре стереоизомера для каждого. Хиральные центры существуют в положениях 2а и 4 формулы 1. Если замещающая группа содержит хиральный центр, то могут существовать дополнительные стереоизомеры. Рацемические смеси, как и относительно чистые стереоизомеры формулы 1 включены в объем настоящего изобретения. Термин "относительно чистый" означает, что желаемый стереоизомер присутствует по меньшей мере в количестве 90 молярных процентов, предпочтительно 95 молярных процентов и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98 молярных процентов в сравнении с другими возможными стереоизомерами. Особенно предпочтительными стереоизомерами формулы 1 являются те из них, в которых конфигурация хирального центра в положении 2а является S, а в положении 4 хиральный центр имеет конфигурацию R, то есть 2аS, 4R.

Термин "R" и "S", используемые в описании в их обычном применении в органической химии для указания на специфическую конфигурацию хирального центра. Термин "R" означает "правовращающий" и касается конфигурации хирального центра с расположением по часовой стрелке групп приоритетов (высшая ко второй низшей), если смотреть вдоль связи в направлении низшей приоритетной группы. Термин "S" или "левовращающий" касается конфигурации хирального центра с расположением по часовой стрелке приоритетов групп (высшая ко второй низшей), если смотреть вдоль связи в направлении низшей приоритетной группы. Приоритетность групп основана на их атомном номере (высшая для наиболее тяжелого изотопа). Частичный перечень приоритетов и рассмотрение стереохимии содержатся в книге: The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin et al, John Wiley and Sons Ins. publishers, page 126, которая приведена в библиографической ссылке.

Как утверждалось выше, это изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1. Поскольку соединения согласно изобретению являются аминами, то они основания по природе и, следовательно, взаимодействуют с любым числом органических и неорганических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, фосфористая кислота, а также соли, производные от нетоксичных органических кислот, таких как моно- и дикарбоновые алифатические кислоты, аминокислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, оксиалкановые и оксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Таким образом, эти фармацевтические приемлемые соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, первичные кислые фосфаты, вторичные кислые фосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, тартраты, изобутираты, капраты, гептаноаты, пропионаты, оксалаты, маловаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, манделаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, гиппураты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, фталаты, терефталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, хлорбензолсульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, b-оксибутираты, гликоляты, малаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и метилсульфонаты.

Особенно предпочтительные соединения формулы 1 включают соединения, в которых R³ является водородом, R¹ и R² оба являются либо н-пропилом или метилом и Het является 3-изоксазолилом -5-изоксазолилом, 3-изотиазолилом, 5-изотиазолилом, 2-мидазолилом или 4-имидазолилом. Эти соединения включают рацемические смеси возможных стереоизомеров, а также относительно чистые стереоизомеры с различными конфигурациями в положениях 2а и 4а, то есть 2аR, 4R или 2аR, 4S или 2аS, 4R или 2аS, 4S.

Как изображено на схеме реакций 1(см. в конце описания), соединения согласно изобретению могут быть получены взаимодействием 4-амино-6- металлозамещенного гексагидробенз-(сd)-индола, представленного структурной формулой 2, с гетероциклическим соединением, представленным структурной формулой 4. В структурной формуле 2 М представляет собой металлическую часть молекулы, такую как литий, магний, цинк, олово, ртуть, бороновая кислота (-BO₂H₂) и тому подобные, тогда как Z представляет собой аминоблокирующую группу. Если металлическая часть молекулы многовалентна, то она обычно связана с другими частями молекулы, как, например, гало для магния (реактив Гриньяра) и алкильные группы для олова (триалкилолово). Гетероцикл, представленный структурной формулой 4, содержит удаляемую группу "L", такую как атом хвора, брома или трифторметилсульфоноксигруппа, которая может быть замещена металлоиндолом. Гетероцикл может быть замещен, как описано выше.

Взаимодействие металлического соединения индола формулы 2 и гетероциклического соединения формулы 4 осуществляют в присутствии палладиевого или никелевого катализатора, такого как Pd/P(C₆H₅)_3/4, PdСl₂, Pd/P(C₆H₅)_3/2Сl₂, оцетоацетат никеля, NiCl₂/P(C₆H₅)_3/2 и тому подобного, в которых "асас" представляет собой ацетилацетонат и "С₆Н₅" представляет собой фенильную группу, металлоорганический реагент формулы 2 получают методами, обычно используемыми в данной области органического синтеза, например, литиевые или магниевые реактивы могут быть получены контактированием подходящего 6-хлор-, 6-бром- или 6-иодозамещенного гексагидробензиндола с литийорганическим реагентом или металлическим магнием в растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран. Другие металлоорганические производные, такие как цинк, олово, ртуть или бороновая кислота (-BO₂H₂), могут быть также использованы. Цинковые, оловянные и ртутные реагенты могут быть получены взаимодействием литийзамещенного бензиндола с производными цинка, олова или ртути, такими как хлористый цинк, хлортриалкилолово или хлористая ртуть. Производные бороновой кислоты могут быть получены взаимодействием литиевого реагента с триметилборатом с последующим гидролизом полученного сложного боронатного эфира. Ацетат ртути может быть приведен в контакт непосредственно с гексагидробензиндолом для получения ртутного производного.

Атом азота в положении 1 гексагидробензиндола предпочтительно защищен группой, такой как трифенилметил (тритил), бензил или бензоил. Эти защитные группы в структурной формуле 2 представлены символом Z. Защитная группа может быть удалена после завершения реакции сопряжения с получением 1- гидробензиндольного соединения.

Альтернативный способ получения соединений согласно изобретению включает контактирование металлоорганического реактива, полученного из гетероциклического соединения, с 6-бром- или 6-иод-4-аминобензиндолом. Реакцию проводят в присутствии катализатора, такого как катализатор, используемый в схеме реакций 1. Металлом в металлоорганическом производном гетероцикла может быть литий, магний (реактив Гриньяра), цинк, олово, ртуть или бороновая кислота (-BO₂H₂). Эти металлоорганические соединения могут быть получены стандартными методами, описанными выше для бензиндолов. Альтернативно литийзамещенные гетероциклы могут быть получены обработкой гетероцикла сильным основанием, таким как алкиллитий или диалкиламид лития.

Если не указано иначе, то в следующих процессах получения R_a и R'_a могут быть независимо друг от друга водородом, С₁-С₃-алкилом, галогеном, оксигруппой, O(С₁-С₃-алкилом, S(С₁-С₃-алкилом), аминогруппой, цианогруппой или фенилом, R_b может быть водородом, С₁-С₃-алкилом, фенилом или (С₁-С₃-алкил)-фенилом. R_c может быть водородом или С₁-С₃-алкилом. R_d может представлять собой ОН, О(С₁-С₃-алкил), О(фенил), О(С₁-С₃-алкилфенил), атом галогена, S(С₁-С₃-алкил), S (фенил), S(С₁-С₃-алкилфенил), аминогруппу, NH(С₁-С₃-алкил), N(С₁-С₃алкил)₂, ОСО(С₁-С₃-алкил), ОСО(фенил), OCO(С₁-С₃-алкилфенил или тому подобные.

В альтернативных процессах получения соединения согласно изобретению, имеющие пятичленное гетероциклическое кольцо в 6-м положении, могут быть получены добавлением циклов в соединении типа, представленного структурной формулой 8, в которой R¹ и R² имеют определенные ранее значения и В является аминозащитной группой или водородом: с диполем типа ⁺Т U-V^-, в котором Т, U и V могут быть выбраны из следующего перечня (от (а) до (i) (см. табл. 1.1).

В этом перечне R_a и R'_a не являются оксигруппой или аминогруппой, R представляет собой атом азота и О кислород. Приращение цикла приводит к получению соединения,представленного структурной формулой 10, в которой R¹ и R² имеют определенные выше значения, и В является аминозащитной группой или водородом.

Атом азота в положении 1 структур 8 и 10 может быть защищен при использовании стандартных защитных групп, предпочтительно (C₂H₅)₂NC(O)-, триизопропилсилил, бензоил или бензолсульфонил.

Альтернативно 6-алкинзамещенный индол структурной формулы 8 может быть подвергнут взаимодействию с диполем типа ⁺Т-U V^-, в котором Т, U и V могут быть выбраны из следующего перечня от (j) до (к) (см. табл.1.2).

В этом перечне R_a не является группой ОН или NH₂ и N представляет собой азот. Эта реакция дает соединения структурной формулы 12 в которой R¹, R², R³ и B имеют ранее определенные значения.

Альтернативные способы получения некоторых соединений согласно изобретению приведены на схемах реакций 2-18. Используемый в этих схемах реакций символ "Аr" касается 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола с указанным заместителем в 6-м положении. На этих схемах "Ме" означает метил, "Еt" означает этил, "NBS" представляет собой н-бромсукцинимид, R_a, R_b, R_c и R_d имеют ранее определенные значения, "MSCl" представляет собой хлористый метансульфонил, """" означает тепло, "" и "Рh" каждый представляют собой фенил, "ДМS" означает диметилсульфид, "ДМF" означает диметилформамид, "ТМS" представляет собой триметилсидил, "/O/" представляет собой окислитель, реактивом Lawesson'a является димер пара-метоксифенилтионофосфинсульфида, "Ас" представляет собой ацетил, "NCS" представляет собой N-хлорсукцинимид, "ДСС" означает дициклогексилкарбодиимид, "Im" представляет собой 1-имидазолил и "Н" означает восстановитель. Как упоминалось выше, азот в положении 1 бенз-(cd)-индола обычно защищен аминоблокирующей группой, предпочтительно триизопропилсилилом.

Примечание к схеме 3: если R_d представляет собой оксигруппу, то субстрат АrСОR_d предпочтительно активируют до контактирования с дициклогексилкарбодиимидом или димидазолилкарбонилом.

Примечание к схеме 6: "например, дициклогексилкарбодиимид или диимидазолилкарбонил.

На схеме реакций 19 представлено получение исходного материала для проведения реакций по схеме 1.

На схеме 19 эпоксиды формулы 16 являются известными соединениями или могут быть получены из известных в данной области соединений, используя обычные реактивы и технологию. Например, Flaugh et al, J. Med. Chem. 31, 1746, (1988), Nichols et al, Org, Prep. and Proc. Int. 9, 277, (1977), and Leanna et al, Jet. Lett. 30, N 30, 3935, (1989), описывают методы получения различных вариантов соединений структурной формулы 16. Специалисту в области органической химии понятно, что существуют четыре стереоизомера формулы 16 Структуры 16а и 16в отнесены обобщенно к экзо-изомерам; аналогично этому структуры 16с и 16d являются эндо-изомерами. Leanna и соавторы, см. выше, описывают получение эпоксидов структурной формулы 16, которые являются либо в значительной мере экзо или в значительной мере эндо, смотря по желанию. Предпочтительным исходным материалом является соединение структурной формулы 16, в котором Z является бензоилом и X водород: наиболее предпочтительным исходным материалом является смесь в основном экзо-изомеров соединения формулы 16.

Аминоспирты структурной формулы 18 получают взаимодействием эпоксида формулы 16 с амином формулы R¹⁰NH₂.

Такие амины легко доступны. Размыкание эпоксидного кольца протекает в значительной степени стереорегулярно с аминогруппой в 5-м положении и оксигруппой в 4-м положении. Реакция является также стереоспецифической и в том смысле, что стереоизомеры структур 18а-d образованы, соответственно, от стереоизомеров структур 16а-d: Стереоизбирательный синтез аминоспирта структурной формулы 18 и, следовательно, всех последующих промежуточных соединений и продуктов по схеме реакций 19 может быть осуществлен с использованием в значительной мере чистого энантиомера амина формулы R¹⁰NH₂, в котором R¹⁰ содержит по меньшей мере один хиральный центр. Диастереомеры полученного аминоспирта могут быть затем разделены рядом известных в данной области средств, например хроматографией или кристаллизацией. Подходящие растворители для перекристаллизации включают такие растворители, как диэтиловый эфир, н-бутанол, и смеси гексода и этилацетата. Альтернативный метод осуществления стереоспецифического синтеза показан на схеме реакций 19 и включает обращение всех диастереомеров структуры 18 в соответствующие диастереомеры структуры 20 с последующим разделением упомянутых диастереомеров структуры 20; этот альтернативный метод обсуждается ниже. Если стереоизбирательный синтез нежелателен, то не требуется разделения стереоизомеров аминоспирта структуры 18 и амид формулы R¹⁰NH₂ может не быть оптически активным.

Особенно эффективным стереоизбирательным процессом для наиболее предпочтительного соединения структурной формулы 18, т.е. 1-бензоил-4-окси-5-(1-фенилэтил)-амино-1,2,2а, 3,4,5- гексагидробенз-(cd)-индола, включает взаимодействие смеси в основном экзоизомеров соответствующего эпоксида структуры 18 или смеси в основном эндоизомеров соответствующего эпоксида структурной формулы 18 с относительно чистым энантиомером 1-фенетиламина в растворителе н-бутаноле и последующую избирательную кристаллизацию одного из двух изомеров аминоспирта. Температура реакции может находиться в интервале от 50 до 150^oС, предпочтительно от 80 до 100^oС.

После завершения реакции, что определяется, например, тонкослойной хроматографией или жидкостной хроматографией, желательный аминоспирт кристаллизуется примерно при температуре от -20 до 40^oС; предпочтительный интервал температур для кристаллизации от 0 до 15^oС. Поэтому процесс обладает ценным качеством в том смысле, что реакция и разделение стереоизомеров происходят в сущности в ходе одной операции. Подходящей селекцией эпоксидных изомеров экзо и эндо и энантиомера 1-фенилэтиламина, R или S, специалист может определить, какой из стереоизомеров соединения структуры 18 выпал в осадок из реакционной смеси.

Известно несколько методов получения азиридинов, таких как азиридины, представленные структурной формулой 20, из аминоспиртов, представленных формулой 18. Два примера приводят использование диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и тритрифенилфосфина (O.Mitsunobu, Synthesis, January, 1981, раgе 1) и использование брома и трифенилфосфина (J.P.Freemer and P.J. Mondron, Synthesis, December, 1974, раgе 894).

Особенно эффективная альтернатива упомянутым выше методом включает обработку соединения структуры 18 третичным амином в инертном растворителе с последующим добавлением хлористого метансульфонила. Следующие стереоизомеры азиридина структурной формулы 20, 20а-d восходят соответственно к стереоизомерам структуры 19а-d с сохранением конфигурации при любом хиральном центре в заместителях Z, R¹⁰ или X Подходящими третичными аминами являются амины формулы (R¹¹)₃N, в которой группы R¹¹ независимо друг от друга выбраны из С₁-С₄-алкила. Подходящими растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и метилтрет-бутиловый эфир. Реакция может проводиться в интервале температур от -35 до 45^oС. В предпочтительном осуществлении аминоспирт обрабатывают триэтиламином в хлористом метилене при температуре от -30 до 0^oС, затем реакционную смесь нагревают до 15-35^oС для завершения реакции. Если желают, то продукт, азиридин, структурной формулы 20, может быть кристаллизован из подходящего растворителя, такого как ацетонитрил или изопропанол после водной обработки. В случае, если Z содержит по меньшей мере один хиральный центр в основном в единственной стереоконфигурации и если азиридин структурной формулы 20 получен как смесь стереоизомеров, то упомянутые стереоизомеры могут быть разделены такими методами, как хроматография и кристаллизации, обеспечивая таким образом стереоспецифический синтез азиридина структуры 20 и последующих продуктов.

Азиридиновое кольцо может быть разомкнуто с образованием промежуточного вторичного амина структурной формулы 22. Известно вообще несколько методов раскрытия кольца азиридинов. Однако определяющим является то, что метод, использованный для раскрытия азиридина с образованием вторичного амина структурной формулы 22, в значительной мере региоспецифичен: азиридин должен быть раскрыт с образованием в основном 4- аминосоединения, а не 5-аминосоединения. Одним таким методом является каталитический гидрогенолиз, как описано Y. Sugi and S. Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap. 43. pp. 1489-1496 (1970).

Подходящими катализаторами являются катализаторы, обычно применяемые при гидрогенизации, и катализаторы гидрогенолиза, такие как катализаторы из благородных металлов; предпочтительным катализатором является палладий. Подходящие растворители включают углеводороды, такие как гексоды и гептаны; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, этилбензол и трет-бутилбензол; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол и смеси растворителей, такие как смеси уксусной кислоты с упомянутыми спиртами. Предпочтительным растворителем для получения соединения структурной формулы 22, в котором Z является бензоилом, X является водородом и R¹⁰ является 1-фенилэтилом, служит смесь метанола и фосфорной кислоты или уксусной кислоты. Источником водорода может быть атмосфера элементарного водорода, подаваемого под давлением около одной атмосферы или выше, или источником водорода может служить соединение, которое способно быть донором водорода в каталитической реакции гидрогенолиза, такое как муравьиная кислота, гидразин или циклогексен. Предпочтительным источником водорода является атмосфера газообразного водорода, подаваемого под давлением от одной до 10 атмосфер. Температура реакции находится в интервале от -20 до 80^oС, предпочтительной температурой для гидрогенолиза азиридина, в котором Z является бензоилом, X является водородом и R¹⁰ означает 1-фенилэтил, является температура от -20 до 0^oC.

Превращение соединений структурной формулы 20 в соединения структурной формулы 22 происходит без нарушения стереохимической конфигурации хиральных центров в положениях 2а или 4 структуры 22 или хиральных центров, которые могут присутствовать в любом из заместителей.

Если желают, то соединения структурной формулы 22 может быть выделено обычными методами, такими как кристаллизация. Вторичный амин структуры 22 может быть обращен в первичный амин структуры 24 несколькими методами, известными в органической химии, или альтернативно сам вторичный амин может быть выделен.

Однако предпочтительным методом является превращение вторичного амина структуры 22 в первичный амин структуры 24 без выделения вторичного амина, а скорее просто продолжение без перерыва реакции гидрогенолиза, дающей соединение структуры 22. Поэтому предпочтительные растворитель и катализатор являются теми же самыми, что и для получения вторичного амина структуры 22. Может быть желательным проводить гидрогенолиз вторичного амина структурной формулы 22 при различной температуре или различном давлении, или различной температуре и давлении, чем гидрогенолиз азиридина структурной формулы 20. Для гидрогенолиза предпочтительного соединения структурной формулы 22, в котором Z представляет собой бензоил, x является водородом и R¹⁰ означает 1-фенилэтил, предпочтительные температура и давление составляют от 0 до 60^oС и от 1 до 20 атмосфер. При таких условиях гидрогенолиз соединений структуры 22 до соединений структурной формулы 24 протекает без нарушения ориентации стереохимической конфигурации хирального центра в 4-м положении.

Выделение соединения структурной формулы 24 может быть осуществлено с использованием обычных методов, например кристаллизации. Если желают, то соединение структуры 24 может быть далее очищено, например, перекристаллизацией.

Разумеется, что для специалистов в данной области будет понятно, что для некоторых осуществлений изобретения будут желательны или необходимы определенные вариации в схеме реакций 10. Например, может быть нежелательным подвергать соединение, в котором X является атомом галогена, операциям каталитического гидрогенолиза в схеме реакций 19, так как нежелательное замещение галогена может конкурировать с желательным гидрогенолизом углерод-азотных связей. Альтернативным подходом является проведение галогенизации после гидрогенолиза. Другим альтернативным подходом является использование более мягких средств восстановления, чем те, которые предоставил бы галоген на месте. Третьей альтернативой, полезной в случае, когда галоген служит в качестве отщепляемой группы, является проведение желаемого замещения галогена до проведения операции гидрогенолиза.

Соединение формулы 1 может быть получено из соединения структурной формулы 24 независимо от того, существует ли оно как смесь стереоизомеров или как относительно чистый энантиомер, при использовании обычных реагентов и методов, известных в данной области. Предпочтительным промежуточным соединением для соединений согласно изобретению является 6-бромопроизводное. Предпочтительно Z является аминоблокирующей группой, такой как бензоил. Предпочтительным методом введения бромозаместителя в 6-положение является взаимодействие с бромом в ледяной уксусной кислоте, стабилизированной ацетатом натрия. Аминоблокирующие группы при желании могут быть добавлены к 4-аминозаместителю при использовании таких методов, которые описаны Грином (см. выше) и Бартоном (см. выше). Алкильные группы, если желают, могут быть добавлены к 4-аминозаместителю при использовании таких обычных методов, как аммонолиз подходящего галогенида, как описано Morrison and Boyd, Chapter 22 Organic Chemistry, Third Edition, Allyn and Bacon, Boston, 1973, чтобы получить соединение структурной формулы 26, в которой R¹ и R² имеют ранее установленные значения. Бензоильная группа, если желают, может быть удалена из 1-положения при использовании известных методов и необязательно замещена другими аминозащитными группами. Предпочтительно бензоильную группу, представленную символом Z, замещают трифенилметильной группой до проведения операции металлирования для получения структуры 2. Аминозащитные группы и алкильные группы могут быть добавлены либо до или после бромирования, если желают.

Исходные материалы для получения соединений согласно изобретению, 4-амино-6-бромгексагидробенз-(cd)-индолы, могут быть легко получены другими методами, такими как метод, представленный на схеме реакции 3 в описании к патенту США N 4576959 на имя Flaugh, полностью включенный в библиографическую справку к настоящему описанию.

Процесс, описанный в схеме реакции 19, с использованием 4,5- эпоксида предлагает традиционный путь получения оптически активных изомеров соединений согласно настоящему изобретению. Такие изомеры могут быть также выделены расщеплением рацемических смесей. Расщепление может быть проведено в присутствии расщепляющего агента, хроматографией или повторной кристаллизацией. Особенно полезными расщепляющими средствами являются d- и l-винные кислоты, d- и l-дитолуолвинные кислоты и тому подобные.

Методы получения, описанные на схемах реакций 2-18, предусматривают соединения, в которых гетероароматическое кольцо может быть замещенным или незамещенным. Общие реакции, описанные ниже, предлагают методологию введения, взаимопревращения и удаления заместителей на гетероароматическом кольце. Дополнительные методы осуществления этих преобразований можно найти в Comprehensive Organic Transformations by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York (1989), приведенной в библиографической ссылке к описанию. Het относится к гетероароматическому кольцу, присоединенному к гексагидробенз-(cd)-индолу в положении С-6 (см. табл.1.3).

6-Ацилзамещенные гексагидробенз-(cd)-индолы являются предпочтительными промежуточны