Способ получения замещенных n-(арилоксиалкил)- гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина

Способ получения замещенных n-(арилоксиалкил)- гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина

Реферат

 

Использование: в качестве антипсихотических лекарственных средств. Сущность: продукт-замещенные N-(арилоксиалкил)гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина ф-лы 1, приведенной в описании изобретения. Реагент 1: производные гетероарилпиперидина или гетероарилпиперидина ф-лы 2, приведенной в описании изобретения. Реагент 2: (Наl(СH₂)_nО)(R)_mC₆H_5-m, где n = 2 - 5, m = 1 - 3, R = H, OH, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, Br, CN, (C₁-C₆)-алкил-S, (C₁-C₆)-алкил C(O), C(O)NH₂, (C₁-C₆)-алкил NH, (C₁-C₆)-алкил С(O)NH, C(O)Ph, (C₁-C₆)-алкил CH(OR'), где R'- H(C₁-C₆)-алкил C(O), (C₁-C₆)-алкил. Условия реакции: в среде инертного растворителя при температуре от 50С до температуры дефлегмации растворителя в присутствии кислотного рецептора с последующим при необходимости восстановлением и дальнейшей обработкой ангидридом алкановой кислоты или взаимодействием сначала с сильным основанием и затем c (C₁-C₆)-алкилгалогенидом; или взаимодействием с бензоилгалогенидом. 13 з.п.ф-лы, 3 табл.

Изобретение касается способа получения замещенных N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов и -гетероарилпиперазинов, имеющих антипсихотическую активность и их использование в качестве антипсихотических лекарственных средств.

Широко распространено терапевтическое лечение больных шизофренией введением нейролептических лекарственных средств, таких как хлорпромазин, галоперидол, сульфирид и химически близкородственных соединений. Если регулирование симптомов шизофрении ведется успешно, то лечение этими препаратами не ведет к выздоровлению психотического больного, который почти определенно рецидивирует, если прекращает прием лекарств. Постоянно существует потребность в области нейролептических лекарственных средств для лечения психозов.

Более того, некоторые известные антипсихотические средства вызывают нежелательные побочные действия. Например, побочные действия многих антипсихотических средств включают экстрапирамидальные симптомы, такие как ригидность и дрожание, непрерывное возбужденное хождение, лицевое гримасничание и непроизводные лицевые движения и подергивание конечностей. Обычной также является гипотензия. Таким образом имеет также место потребность в области антипсихотических лекарственных средств, которые вызывают менее тяжелые проявления этих обычных побочных эффектов.

Кроме того, существует потребность в лекарственных средствах, которые могут вызывать другие биологические действия. Например, снятие боли при аспирации в пожилом возрасте, которое привело к открытию природных и синтетических аналгетиков. И тем не менее потребность в надежных и эффективных аналгетиках остается и в настоящее время.

Изобретение предлагает способ получения соединений формулы в которой X представляет собой -O-, S -, , или ; Y представляет собой водород, атом хлора, атом брома, атом фтора, атом иода; R₂ представляет собой дизамещенный карбонил, где по крайней мере один заместитель представляет фенил; Z представляет собой или ; n 2, 3, 4 или 5; R представляет собой водород, алкил C₁-C₆, алкокси с 1-6 углеродными атомами, атом брома, СN, (С₁-С₆)алкил-S-, ; -CO-NH₂, -(C₁-С₆)алкил-NН-, (C₁-C₆) алкил -CO-NН-; ; R₁ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, ; m 1, 2 или 3; при условии, что Z не означает , когда X представляет -S- и R является водородом, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной солью.

Это изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, которая включает соединение согласно изобретению и его фармацевтически приемлемый носитель. В одном осуществлении изобретения фармацевтической композицией является антипсихотическая композиция, содержащая соединение согласно изобретению в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать антипсихотическое действие.

Детальное описание изобретения Соединения согласно изобретению являются полезными в качестве антипсихотических средств и в качестве аналгезирующих средств. Соединения согласно изобретению могут содержать разнообразие различных заместителей и химических групп.

Термин "алкил", использованный в описании, касается углеводородной группы с прямой или разветвтвленной цепью, не содержащей ненасыщенных связей, например, метил, этил, изопропил, 2-бутил, неопентил или н-гексил.

Термин "алкокси", использованный в описании, касается одновалентного заместителя, содержащего алкильную группу, связанную через эфирный кислород, имеющую свою свободную валентную связь от эфирного кислорода, т.е. метокси, этокси, пропокси, бутокси или пентокси.

На протяжении описания и в формуле изобретения данная химическая формула или название будет включать все геометрические и стереоизомеры соединения, если таковые существуют.

А. Соединения согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению, представленные следующей формулой: где R, X, Y, Z, m и n имеют значения, указанные выше, а) могут быть получены взаимодействием пиперидина или пиперазина формулы (II): в условиях алкилирования с соединением формулы (III): в которых значения R, X, Y, m и n указаны выше, Нal означает атом хлора или брома, или иода.

в) необязательно восстанавливают соединение формулы (I), в котором R представляет собой , для получения соединения формулы (I), в котором R представляет собой СН(ОН)-С₁-С₆-алкил; с) необязательно подвергают взаимодействию соединение формулы (I), в котором R является -СН(ОН)-С₁-С₆-алкилом, с ангидридом алкановой кислоты для получения соединения формулы (I), в котором R представляет собой , где R₁ представляет ; d) необязательно проводят взаимодействие соединения формулы (I), в котором R является гидроксигруппой, сначала с сильным основанием и затем с соединением формулы Hal-С₁-С₆-алкил, где Hal означает атом хлора или атом брома, для получения соединения формулы (I), в котором R представляет собой алкокси с 1-6 углеродными атомами; е) необязательно проводят взаимодействие соединения формулы (I), в котором X означает N-R₂, где R₂ является водородом, с ароилгалидом, для получения соединения формулы (I), в котором X означает N-R₂ и R₂ представляет собой дизамещенный карбонил, где по крайней мере один заместитель представляет собой фенил.

Получение исходных продуктов 1. Исходные продукты общей формулы для использования в синтезе индазоилзамещенных пиперазинов согласно изобретению могут быть получены следующим образом.

Замещенный ариловый сложный эфир формулы (7) в которой R₅ представляет собой низший алкил и Hal выбран из группы галогенов, включающей атом хлора, брома и иода. Сложный эфир формулы (7) подвергали взаимодействию с гидразином формулы H₂N NH₂ в стандартных условиях образования гидразида. Типично реакцию проводят в неракционноспособном растворителе, т. е. в этаноле, метаноле или толуоле при температуре от комнатной до температуры образования флегмы растворителя в течение 4 16 ч с образованием гидразида формулы (8) Гидразид формулы (8) подвергали реакции с галоидным фенилсульфонилом формулы в которой Hal является галогеном, выбранным из группы, включающей атом хлора и брома, с образованием соединения формулы Соединение формулы (11) взаимодействует с соединением формулы (12) в которой R₆ является низшим алкилом в традиционных условиях нуклеофильных реакций, например, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол или диэтиловый эфир при 5 50^oС в течение 1 - 16 ч с образованием соединения, имеющего формулу Соединение формулы (13) подвергают затем взаимодействию с конденсирующим агентом, таким как медь, сплав меди и бронзы или окись меди, в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или тетраметилмочевина при 120 - 177^oС в течение 1 16 ч с образованием пиперазинзамещенного фенилсульфонилиндазола формулы Цианозамещенный пиперазинфенилсульфонилиндазол образуется затем при взаимодействии соединения формулы (14) с традиционным источником цианирования, таким как галоидный цианид, т.е. ВrСN или ClCN, в обычных условиях цианирования, типично в инертном растворителе, например, в диметилсульфоксиде или хлороформе при температуре окружающей среды в течение 2 16 ч с образованием соединения формулы (15): Соединение формулы (15) затем подвергают восстановлению с помощью гидрида металла, т.е. алюмогидрида лития /LiAlH₄/. Обычно восстановление проводят в стандартных восстановительных условиях в растворителе, таком как терагидрофуран или диэтиловый эфир в интервале температур от 35 до 67^oС в течение времени от 6 до 16 ч с образованием соединения формулы /16/: Соединение формулы /16/ может быть получено альтернативным способом путем взаимодействия соединения формулы /14/ с сильным основанием, таким как алкогелят металла, т. е. метилат натрия, этилат натрия или бутилат натрия, или с гидроокисью калия в тетрагидрофуране с образованием соединения формулы /17/: Эту реакцию типично проводят в полярном растворителе, таком как, например, метанол или этанол в интервале температур от комнатной до 50^oС в течение 1 16 ч.

Альтернативно соединение формулы /17/ может быть получено восстановлением соединения формулы /14/ алюмогидридом лития /LiAlH₄/ в ранее описанных условиях.

Соединение формулы /17/ в свою очередь можно подвергнуть взаимодействию с реагентом цианирования, как описано выше, с образованием цианозамещенного пиперазининдазола формулы: которое в свою очередь может быть восстановлено гидридом металла, как описано ранее, с образованием соединения формулы /16/.

В альтернативном осуществлении соединение формулы /18/ может быть подвергнуто взаимодействию с водной миниральной кислотой, например, серной или хлористоводородной кислотой в интервале температур от 50 до 120^oС в течение 2-16 ч с образованием соединения формулы /16/.

2. Получение 3-(1-незамешенных-4-пиперазинил)-1,2 бензизоксазолов Соединение формулы /19/ может быть получено традиционными методами. Подходящие методы описаны в J.Med.Chem. 1986, 29: 359.

Соединения формулы /19/ полезны для синтеза бензизоксазолзамещенных пиперазинов согласно изобретению.

3. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперазинил)-1,2- бензизотиазолов Соединение формулы: для использования в синтезе бензизотиазол-замещенных пиперазинов согласно изобретению может быть получено методом, описанным в J. Med. Chem. 1986, 29: 359 и в патенте Великобритании N 2163432 А.

4. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1-Ниндазолов Соединение формулы /21/ или /22/: или для использования в синтезе индазол-замещенных пиперидинов согласно изобретению может быть получено с использованием известных методов. Например, подходящие методы описаны в существенных деталях в патенте США N 4710573.

5. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1,2- бензизоксазолов Соединение формулы: может быть получено известными из нескольких источников методами. Например, патент США N 4355037 содержит подробное описание соединений формулы /23/ и способы получения соединений. Дополнительное раскрытие методов получения соединений формулы /23/ можно найти в патенте США N 4327103 и у Strupozewski et al. J.Med. Chem. 28: 761-769 (1985). Соединения формулы /23/ могут быть использованы в синтезе бензизоксазолзамещенных пиперидинов согласно изобретению.

6. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1,2- бензизотиазолов Некоторые 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазолы можно использовать в синтезе N -(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов согласно изобретению. Специфически бензизотиазол формулы: может взаимодействовать с алкилирующим агентом, описанным ранее, с образованием N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов согласно изобретению. Соединения формулы /24/ и способы их получения подробно описаны в патенте США N 4458076.

7. Получение алкилирующих средств Соединения, описанные в разделах 1 6, могут взаимодействовать с алкилирующими средствами формулы: с образованием N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов и пиперазинов согласно изобретению. Алкилирующие средства и способы их получения описаны в патенте США N 4366162. Дополнительные сведения можно найти в публикации Южной Африки Z А 86 14522.

8. Алкилирование гетероарилпиперидинов и -пиперазинов для получения соединений согласно изобретению Гетероарилпиперидины и -пиперазины, описанные в разделах 1-6, могут взаимодействовать в алкилирующих условиях с алкилирующими агентами, описанными в разделе 7, с образованием соединений согласно изобретению. Реакция может быть проведена растворением реагентов в инертном растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или бутанол и взаимодействием реагентов в интервале температур от 50^oC до температуры образования флагмы растворителя в присутствии кислотного рецептора, такого как основание. Примерами подходящих оснований являются карбонаты щелочных металлов, таких как карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия. Реакция может быть проведена с каталитическим количеством щелочного иодида или без него, например, йодистого калия или йодистого натрия в течение времени, достаточного для образования соединения формулы /I/ согласно изобретению. Вообще реакцию алкилирования проводят в течение 4 16 ч в зависимости от реакционной способности реагентов. Температура реакции может варьировать от 50 до 120^oС. Продукт реакции может быть выделен обработкой водой, экстрагированием продукта в органический растворитель, не смешивающийся с водой, промывкой, сушкой и концентрированием органического растворителя для получения свободного основания и затем, если показано, обращением полученного соединения в кислотно-аддитивную соль традиционным образом.

Соединения согласно изобретению полезны для лечения психозов благодаря их способности вызывать антипсихотическую реакцию у млекопитающих. Антипсихотическую активность определяли тестом карабканий мышей на стенки клеток по методу, аналогичному описанному.

Подопытными животными служили самцы мышей линии СК-1 весом 23-27 г, которых содержали группами в стандартных лабораторных условиях. Мышей размещали отдельно в проволочные клетки /размером 10 х 25 см/ и оставляли на 1 ч для адаптации и осмотра новой окружающей среды. Затем подкожно инъецировали 1,5 мг/кг апоморфина, дозу, вызывающую карабкивание на стенку у всех подопытных животных в течение 30 мин. Соединения, подлежащие испытаниям на антипсихотическую активность, инъецировали внутрибрюшинно или вводили пероральные дозы с различными временными интервалами, т.е. 30 мин, 60 мин и так далее до введения ампоморфина в провоцирующей дозе 10-60 мг/кг.

Для оценки карабкания снимали три показания через 10, 20 и 30 мин после введения апоморфина по следующей шкале: Поведение мыши /карабкание/ Баллы 4 лапки на полу /карабкание не наблюдалось/ 0 Две лапки на стенке /стойка на задних лапках/ 1 Четыре лапки на стенке /полное карабкание/ 2 Мыши, последовательно карабкающиеся на стенку до инъекции апоморфина, не учитывались.

При полном развитии вызванного апоморфином поднимания вверх животные висели на стенках клетки, часто без движения, в течение длительного периода времени. В противоположность этому карабкание вследствие двигательного стимулирования обычно длится лишь несколько секунд.

Показатели карабканий на высоту суммировались индивидуально /максимальный бал 6 от трех показаний для мыши/ и общий показатель контрольной группы /получавшей носитель внутрибрюшинно и апоморфин подкожно/ принимали за 100% Значения эффективной дозы /ЭД₅₀/ с 95% пределом достоверности, рассчитанные методом линейной регрессии для некоторых соединений согласно изобретению, а также для стандартного антипсихотического средства, представлены в таблице 1.

Эксперименты также были проведены для определения антипсихотической активности /CMA/, аналгетической активности /РQW/ и токсичности /ALD₅₀/ некоторых соединений изобретения.

Антипсихотическая активность определялась посредством ингибирования апоморфин-индуцированного подъема вверх /карабкания/ мыши при 20 мг/кг, внутрибрюшинно 30 мин. Аналгетическая активность определялась на мышах ингибированием вызванных фенилхиноном болевых судорог при дозе 20 мг/кг, подкожно 30 мин. Токсичность была измерена при острой летальной дозе /АLD₅₀ мг/кг, внутрибрюшинно/. Полученные результаты представлены в таблице 2 Антипсихотическая реакция достигается, если соединения согласно изобретению вводятся субъекту, требующему такое лечение, в виде эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозы от 0,01 до 50 мг/кг веса тела в день. Следует иметь в виду, что для каждого конкретного больного должны быть установлены специфические дозные режимы, согласующиеся с индивидуальной потребностью и профессиональной подготовкой лиц, вводящих или контролирующих введение упомянутых соединений. Следует также понимать, что определенные здесь дозы являются только примерными, и они не должны никоим образом ограничивать объем или практику осуществления этого изобретения.

Как уже отмечалось, некоторые соединения согласно изобретению полезны также в качестве аналгезирующих средств благодаря их способности смягчать боль у млекопитающих. Аналгетическую полезность демонстрировали в тесте на болевые судороги writhing /корчиться/ у мышей, вызванного введением фенил-пара-хинона, стандартного теста на обезболивание, описанного в Proc. Soc. Exptl Biol. Med. 95:729 /1957/. Так, например, подкожная доза, вызывающая приблизительно 50%-е ингибирование судорог у мышей (ЭД₅₀), полученная в этом эксперименте, показана в таблице 3.

Аналгезия достигается, если больному, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективную пероральную, парантеральную или внутривенную дозу от 0,01 до 100 мг/кг веса тела в день. Следует понимать, однако, что схема применения лекарственого средства приводится в соответствие с персональной потребностью больного или профессиональной подготовкой лица, вводящего или контролирующего введение упомянутого соединения. Далее следует понимать, что установленные выше дозы являются только примерными, и они ни в коей мере не ограничивают объема или осуществления настоящего изобретения.

Эффективные количества соединений согласно изобретению могут быть введены больному любым из известных методов, например, перорально в виде капсулы или таблетки, парентерально в форме стерильных растворов или суспензий и в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов.

Соединения согласно изобретению, будучи эффективными сами, могут быть приготовлены как лекарственные препараты и введены в форме своих фармацевтически приемлемых аддитивных солей по причине их стабильности, удобства кристаллизации, повышенной растворимости и тому подобного. Предпочтительные фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают соли минеральных кислот, например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и тому подобных; соли одноосновных карбоновых кислот, например,уксусной кислоты, пропионовой кислоты и тому подобных; соли двухосновных карбоновых кислот, например, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и тому подобных и соли трехосновных карбоновых кислот, таких как карбоксиянтарная кислота, лимонная кислота и тому подобные.

Следующие ниже примеры имеют лишь иллюстративные цели и не могут рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Все температуры даны в градусах Цельсия /^oС/, если не указано особо.

Пример 1.

Получение 1-/4-/3-/4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/- пропокси/-3-метоксифенил/-этанона.

(А) Синтез 2-фенилсульфонилгидразида 2-бромбензойной кислоты.

К раствору гидразида 2-бромбензойной кислоты /132 г/ в пиридине /1,2 P/ / 500 мл/, охлажденному до 10^oC на ледяной бане, добавляли хлористый бензолсульфонил /78,3 мл/. После окончания добавки реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч, затем выливали в смесь льда и хлористоводородной кислоты для осаждения желтого твердого вещества, 135 г. Продукт перекристаллиэовывали из изопропанола и получали 125 г 2-фенилсульфонилгидразида 2-бромбензойной кислоты, точка плавления 154-156^oС.

(В) Синтез -хлор-2-бромбензальдегида фенилсульфонилгидразона Смесь фенилсульфонилгидразида 2-бромбензойной кислоты /125 г, 0,35 моль/ и хлористого тиснила /265 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником 2 ч. После 15 мин кипячения с обратным холодильником твердое вещество переходило в раствор. Реакционную смесь охлаждали и затем выливали в гексан. Полученное белое твердое вещество собирали и получали 124 г a-хлор-2-бромбензальдегида фенилсульфонилгиуразона, точка плавления 120-122^oС.

(С) Синтез 1-//(фенилсульфонил)-гидразоно/-(2-бромфенил)-метил/-4-метилпиперазина К перемешиваемому раствору a-хлор-2-бромбензальдегида фенилсульфонилгидразона /271,1 г, 0,72 моль/ в тетрагидрофуране /тетрагидрофурана 2 л/ в атмосфере азота по каплям добавляли N-метилпиперазин /159 г, 1,6 моль/. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 3 ч и затем выдерживали 16 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем фильровали для удаления образовавшегося гидрохлорида пиперазина. Фильтрат концентрировали до получения коричневой смолы. Смолу растирали с горячим ацетонитрилом, смесь охлаждали на ледяной бане и охлажденную фильровали для удаления нежелательного побочного продукта. Затем фильтрат концентрировали для получения 392,9 г коричневой смолы неочищенного 1-//(фенилсульфонил)-гидразоно/-(2-бромфенил)-метил/-4- метилпиперазина.

(Д) Синтез 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1H-индазола Смесь 1-//(фенилсульфонил)-гидразоно/-(2-бромфенил)- метил/-4-метилпиперазина /31,0 г, 0,08 моль/, бронзовой меди /3,1 г/, углекислого калия /11,5 г/ и диметилформамида /500 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную суспензию энергично перемешивали с этилацетатом. Содержащую две фазы смесь фильровали через целит и последовательно разделяли слои. Водную часть экстрагировали другой частью этиацетата и объединенные экстракты промывали водой и сушили /сульфат магния/. Концентрацией экстакта получали твердое вещество, которое при растирании с простым эфиром давало 19,7 г твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола и получали 17,7 г /60%/ продукта, точка пл. 158-161^oC. Чистые для анализа образцы получали второй перекристаллизацией из изопропанола /с обработкой древесным углем/ в форме бесцветных кристаллов индазола, 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1Н-индазола, точка плавления 160-161^oС.

Элементный анализ: для C₁₈H₂₀N₄O₂S Вычислено /%/: С 60,66; H 5,66; N 15,72 Найдено /%/: С 60,45; Н 5,62; N 15,61 (Е) Синтез 4-/1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-3-ил/-1- пиперазинкарбонитрила К перемешиваемой смеси 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенил-сульфонил-1Н-индазола /237 г, 0,67 моль/, углекислого калия /102 г, 0,74 моль/ и диметилсульфоксида /2000 мл/ в атмосфере азота добавляли бромистый циан /72 г, 0,68 моль/, растворенный в диметилсульфоксиде /525 мл/. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 5,5 ч и затем переливали в воду /7,0 л/. Твердое вещество, выпавшее в осадок из раствора, собирали фильтрацией, хорошо промывали водой и получали 168 г /68%/ продукта. Образец весом 5,2 г два раза перекристаллизовывали из смеси этанол-вода и получали 4,0 г 4-/1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-3-ил/-1-пиперазинкарбонитриэа, точка плавления 178-180^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₁₇N₅O₂S: Вычислено /%/: С 59,01; H 4,63; N 19,06 Найдено /%/: С 59,01; Н 4,63; N 19,09 (F) Синтез 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола К перемешиваемой смеси 4-/1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-3-ил/-пиперазинкарбонитрила /163 г, 0,44 моль/ в тетрагидрофуране /2,0 л/ по каплям добавляли алюмогидрид лития /880 мл, 0,88 моль/ 1М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране/. После окончания добавки реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 6 ч, перемешивали при комнатной температуре 1 ч и оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакцию гасили осторожным добавлением воды по каплям. После прекращения выделения водорода реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтра литиевой соли тщательно промывали тетрагидрофураном. Фильтрат объединяли с фильтратом второй серии /исходный материал от двух процессов вместо составлял 300 г, т. е. 0,82 моль/ и объединенные экстракты концентрировали до получения 372 г желтого твердого вещества, суспендированного в воде. Была предпринята попытка распределить продукт в воде и в дихлорметане, но продукт оказался лишь слабо растворимым в дихлорметане. Поэтому двухфазную суспензию продукта фильтровали через воронку с горизонтальным расположением слоев и собранный белый продукт сушили и получали 121 г. Две фазы фильтрата разделяли и водную фазу снова экстрагировали дихлорметаном. Все фазы дихлорметана объединяли, два раза промывали водой, сушили сульфатом магния и концентрировали до получения 41 г коричневого остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и получали 10 г твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 139- 150^oС. Спектр ЯМР и масс-спектр находились в согласии со структурой. Перекристаллизацией 10 г продукта из толуола получали 7,5 г 3-(1-пиперазинил-1Н-индазола, точка плавления 153-155^oC.

(G) 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-индазол Перемешиваемую смесь 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1Н-индазола /13,5 г, 0,038 моль/, метанола /150 мл/ и 25% метилата натрия в метаноле /15,3 мл/ нагревали с обратным холодильником 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали примерно до 0,1 объема и к смеси добавляли воду, получая раствор красного цвета. Раствор экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали 6,6 г окрашенного в розовый цвет твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси толуол-гексан получали 4,3 г /52%/ 3-(4-метил-1-пиперазинил/- 1H-индазола в виде твердого вещества не совсем белого цвета, точка плавления 111-113^oС.

Элементный анализ для C₁₂H₁₆N₄: Вычислено /%/: С 66,64; Н 7,46; N 25,91 Найдено /%/: С 66,83; H 7,42; N 25,69 (Н) 4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрил К перемешиваемой смеси бромистого циана /5,3 г, 0,05 моль/, углекислого калия /K₂CO₃, 7,1 г/ и диметилсульфоксида /40 мл/ добавляли по каплям 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-индазол /11,0 г, 0,051 моль/, растворенный в диметилсульфоксиде /60 мл/. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 1 ч и затем выливали в воду. Водную суспензию экстрагировали этилацетатом, этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 7,8 г /67%/ твердого вещества, окрашенного в желтый цвет. Этот образец объединяли с другим и два раза перекристаллизовывали из толуола, получали чистый для анализа 4-(1Н-индазол-3-ил)- 1-пиперазинкарбонитрил в виде белого твердого вещества, точка плавления 120-122^oC.

Элементный анализ для C₁₂H₁₃N₅: Вычислено /%/: С 63,42; Н 5,76; Найдено /%/: С 63,04; Н 5,84 (I) Синтез 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола Смесь 4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрила /8,0 г 0,04 моль/ и 25% серной кислоты /100 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и подщелачивали добавлением по каплям 50% гидроокиси натрия. Основной раствор экстрагировали этилацетатем. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния и получали 5,2 г /73%/ желаемого соединения в виде твердого вещества. Твердое вещество два раза кристаллизовали из толуола и получали 3,0 г 3-(1-пиперазинил) -1H-индазола, точка плавления 153-155^oС.

Элементный анализ для С₁₁Н₁₄N₄: Вычислено /%/: С 65,32;Н 6,98; N 27,70 Найдено /%/: С 65,21; Н 6,99; N 27,80 ( J ) Синтез 1-/4-/3-/4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/- этанона Смесь 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола /4,0 г, 0,02 моль/, карбоната калия /K₂СO₃, 3,0 г, 0,022 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,3 г, 0,002 моль/, несколько кристаллов йодистого калия и диметилформамида /60 мл/ перемешивали при 90^oС 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали белое твердое вещество, которое растирали с диэтиловым эфиром, собирали и получали 7,0 г продукта. После двух перекристаллизаций из абсолютного этилового спирта получали 5,3 г /64%/ чистого для анализа 1-/3-/4-(1Н-индазол-3- ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона, точка плавления 155-157^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₈N₄O₃: Вычислено /%/: С 67,62; Н 6,91; N 13,72 Найдено /%/: С 67,45; Н 6,74; N 15,56 Пример 2.

1-/4-/3-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3-метоксифенил/-этанон Смесь гидрохлорида 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,8 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г, 0,04 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,3 г, 0,022 моль/, несколько кристаллов йодистого калия и диметилформамида /60 мл/ перемешивали при 90^oС в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали коричневое масло. Масло хроматографировали на waters Prep. 500, используя колонки силикагеля и смесь этилацетат-дизтиламин /2%/ в качестве алюента. Концентрированием соответствующих фракций получали 3,9 г продукта в виде твердого вещества несовсем белого цвета. Перекристаллизацией из абсолютного этилового спирта получали 2,6 г /33%/ 1-/4-/3-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона, точка плавления 102-104^oC в виде бесцветных иголок.

Элементный анализ для C₂₄H₂₈N₂O₄: Вычисленно /%/: С 70,56; H 6,91; N 6,86 Найдено /%/: С 70,78; Н 6,93; N 6,85 Пример 3.

1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/ пропокси/-3-метонсифенил/-этанон Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазопа гидрохлорида /5,1 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г, 0,04 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/ -этанона /5,3 г, 0,022 моль/ и диметилформамида /60 мл/ нагревали при 90^oС в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали до получения влажного твердого вещества. Перекристаллизацией /два раза/ из этилового спирта получали 5,0 г /58% / 1-/4-/3/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 118-120^oС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₄: Вычислено /%/: С 67,60; H 6,98; N 6,57 Найдено /%/: С 67,47; H 6,40; N 6,53 Пример 4.

1-/4-/4-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанон Смесь гидрохлорида 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,3 г, 0,018 моль/, карбоната калия /5,5 г, 0,04 моль/ и 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,5 г, 0,018 моль/ в диметилформамиде /60 мл/ перемешивали и нагревали при 75^oС в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали 7,2 г твердого вещества цвета беж. Перекристаллизацией /двойной/ из этилового спирта получали 3,3 г /43% / 1-/4- /4-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанона, точка плавления 99-101^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₃₀N₃O₄: Вычислено /%/: С 71,11; H 7,16; N 6,63 Найдено /%/: С 70,76; H 7,24; N 6,58 Пример 5.

1-/4-/4-/4-(6-фтор-1,2 -бензизоксазол-3-ил)-1-пиперинил/ -бутокси/-3-метоксифенил/-этанон Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /5,1 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г, 0,04 моль/, 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/- этанона /6,6 г, 0,022 моль/ и диметилформамида /60 мл/ нагревали при 75^oС 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния и растворитель концентрировали первоначально масло, которое отверждалось при выдерживании. Твердое вещество растирали с гексаном, собирали и падуча ли 7,7 г, продукта в виде воскового твердого вещества. Соединение хроматографировали на waters Prep. 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью дихлорметан-метанол /5%/. Концентрированием соответствующих фракций получали 5,1 г несовсем белого твердого вещества 1-/4-/4-(6- фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанона, который перекристаллизовывали из этилового спирта с выходом 3,2 г /36%/ в виде пушисто-белых иголок, точка плавления 88-90^oС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₉FN₃O₄: Вычислено /%/: С 68,16, Н 6,64, N 6,36, Найдено /%/: С 67,96, Н 6,49, N 6,29.

Пример 6.

1-/4-/2-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/- этокси/-З-метоксифенил/-этанон, фумарат Смесь гидрохлорида 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,8 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г, 0,04 моль/, 1-(4-(2-хлорэтокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,0 г, 0,022 моль/ и диметилформамида /90 мл/ нагревали при 90^oС в течение 16 ч. Реакционную смесь переливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния и растворитель концентрировали до получения масла. При выдерживании масло отверждалось до вещества бежевого цвета. Неочищенное твердое вещество дважды перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 5,9 г несовсем белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в этилацетате и добавляли фумаровую кислоту /1,2 г, 1,1 эквивалента/. Смесь нагревали недолго на паровой бане и затем перемешивали при температуре окружающей среды 2 ч. Первоначальное зеленое масло выпадало в осадок и надосадочный слой сливали, добавляли эфир к надосадочному слою декантированному и собирали 4,0 г белой фумаратной соли. Соль два раза перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир и получали 1,7 г /17%/ фумарат 1-/4-/2-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/этекси/-3- метоксифенил/-этанона, точка плавления 127- 129^oС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₆N₂O₄: Вычислено /%/: С 63,52, Н 5,92, N 5,49, Найдено /%/: С 63,00, Н 5,87, N 5,42.

Пример 7.

1-/4-/4-/4-(1Н-индазои-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанона фумарат Перемешиваемую смесь 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола /4,0 г, 0,02 моль/, карбоната калия /3,0 г, 0,023 моль/, 1-/4-(4- бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,3 г/ и диметилформамида /60 мл/ нагревали при 75^oС 6 ч.

Реакционную смесь выливали в воду и белое твердое вещество выпадало в осадок из раствора. Твердое вещество собирали сушили и получали 7,2 г неочищенного продукта. Неочищенное твердое вещество дважды перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 4,1 г свободного основания, которое обращали в его фумаратную соль добавлением фумаравой кислоты /1,1 г/ к соединению, растворенному в нагретом с обратным холодильником ацетоне. Полученную фумаратную соль перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,8 г /35% фумарата 1-/4-/4-/4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде белого твердого вещества, точка плавления 163-165^oC.

Элементный анализ C₂₄H₃₀N₄O₃С₄Н₄О₄: Вычислено /%/: С 62,44, Н 6,36, N 10,40, Найдено /%/