Производные бензимидазола и способ их получения

Производные бензимидазола и способ их получения

Реферат

 

Использование: в качестве ингибитора секреции желудочного сока. Сущность изобретения: продукт общей формулы: где X - -S- или SO-; R₁-R₄, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, алкоксиалкокси, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части, Д представляет собой группу формулы: R₅ представляет собой группу формулы где заместитель у фенильной группы находится в мета- или в пара-положении; R₆ представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, R₈ представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, R₇ представляет собой алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода, А представляет собой прямой или разветвленный /1-8С/алкилен; /3-7С/циклоалкилен; /4-9С/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу; Z₁ представляет собой ,, Z₂ представляет собой , -NR^d(R^q)_v, R^a, R^b, R^d и R^q являются одинаковыми или различными и выбраны из /1-6С/алкила, R^e представляет собой водород, /1-6С/алкил, бензил, m представляет собой целое число от 0 до 8; p - 1-4; q - 1 - 4; r - 0 - 8; t - 0 или 1, причем группа Д, когда она содержит фосфор-содержащую группу, может находиться в форме моно-, ди-, три- или тетраионной соли, содержащей физиологически приемлемый анион, и, когда она содержит аминофункцию, она может быть в форме аммониевой соли (v = 1), имеющий физиологически приемлемый катион, или в форме свободного амина (v = 0), при условии, что A представляет собой /3-7C/циклоалкилен или /4-9C/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу, когда одновременно выполнены следующие условия: R₅ представляет собой группу ; R^a представляет собой /1-3C/алкил, R^b представляет собой /1-3C/алкил, v представляет собой 0, или R^q - водород, а v - 1. Реагент 1: соединение общей формулы: где R₁-R₈ и X имеют вышеуказанные значения и Z представляют собой галоген, такой как хлор. Реагент II: R₅ - CO₂M; где R⁵_b, R^a и R^e имеют значения, определенные выше, R^p представляет собой защитную группу, M представляет собой катион, после чего, если необходимо, защитные группы удаляют. Выделение целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2 с. и 16 з. п. ф-лы, 4 табл.

Целью настоящего изобретения является предоставление новых соединений и их терапевтически приемлемых солей, которые ингибируют экзогенно или эндогенно стимулированную секрецию желудочного сока, и таким образом могут использоваться для профилактики или предотвращения и лечения пептической язвы.

Настоящее изобретение относится к использованию соединений изобретения, особенно их терапевтически приемлемых солей, для ингибирования секреции желудочного сока у млекопитающих и человека В более общем смысле соединения изобретения могут использоваться для профилактики и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и заболеваний, связанных с желудочным соком млекопитающих и человека, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и пептический эзофагит. Кроме того, соединения изобретения могут использоваться для лечения других желудочно-кишечных расстройств или нарушений, при которых желателен желудочный антисекреторный эффект, например, у пациентов с ульцерогенными аденомами поджелудочной железы и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Они могут также использоваться в случаях интенсивного ухода за пациентами и в дои послеоперационный период для предотвращения кислотной аспирации и стрессовых язв. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одно соединение изобретения или его терапевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В следующем аспекте данное изобретение относится к способам получения таких новых соединений, к новым промежуточным продуктам для получения соединений изобретения и к использованию активных соединений для получения фармацевтических композиций для указанного выше медицинского применения.

Производные бензимидазола, предназначенные для ингибирования секреции желудочного сока, описываются в многочисленных патентных документах. Среди них могут быть упомянуты патенты GB N 1500043, GB N 1525958, US N 4182766, ЕР N 0005129 и ВЕ N 890024. Производные бензимидазола, предложенные для использования при лечении или профилактике специальных желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, описываются в ЕР-А-0045200, N-замещенные 2-/пиридилалкиленсульфинил/бензимидазолы описываются в ЕР-А-0176308.

Для некоторых форм фармацевтического использования существует большая потребность в высокой водорастворимости используемого соединения. Например, в случае готовых форм для внутривенных и внутримышечных инъекций доза препарата должна растворяться в небольшом объеме водной среды. Это, конечно, требует высокой растворимости в воде. Однако, высокая растворимость в воде часто представляет большое преимущество также и в других случаях, например, для оральных готовых препаративных форм.

Известные соединения обычно имеют низкую растворимость в воде, что не дает возможности производить такие высоко концентрированные водные растворы, которые необходимы для внутривенных и внутримышечных инъекций. Например, соединения, представленные в публикации европейской патентной заявки N 0176308, в которой раскрываются N-замещенные производные бензимидазола, обладают низкой растворимостью в воде и таким образом не подходят для упомянутого выше парэнтерального использования.

Было обнаружено, что соединения следующей формулы 1 являются эффективными в качестве ингибиторов выделения желудочного сока у млекопитающих и человека, и что указанные соединения 1 обладают неожиданно высокой растворимостью в воде по сравнению с соединениями известного уровня техники.

Соединения данного изобретения, в которых X представляет собой SО, обычно проявляют более высокую химическую стабильность в водных растворах при величине pН, при которой они обнаруживают оптимальную стабильность по сравнению с соответствующими соединениями без N-1 замещения, при той же величине pН, некоторые из соединений изобретения обнаруживают чрезвычайно высокую химическую стабильность в растворе. Соединения формулы 1, следовательно, являются особенно подходящими для парэнтерального, особенно внутривенного и внутримышечного назначения. Высокая растворимость и химическая стабильность делает также соединения изобретения подходящими для других способов назначения, таких как, например, оральный и ректальный способ назначения.

Соединения изобретения являются соединениями следующей формулы 1: и их физиологически приемлемыми солями, где X представляет собой S- или -SO-; R¹, R², R³ и R⁴, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой /а/ H, /b/ алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода, /c/ алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода, /d/ алкоксиалкил, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части, /е/ алкоксиалкокси, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части, /f/ галоген, /g/ -СN, /h/ CF₃, /i/ NO₂, /j/ COR¹⁰, /к/ алкилтио, содержащий 1-6 углеродных атомов в алкильной части, /l/ алкилсульфинил, содержащий 1-7 атомов углерода в алкильной части, /m/ арил-тио, -сульфинил, сульфонил, -сульфонилокси, -оксисульфонил, сульфонамидо или -аминосульфонил, при этом каждая арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-5С/алкила и /1-5С/алкокси, /n/ арилалкил или арилалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода в алкильной и алкокси частях, соответственно, при этом арильная часть необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-5С/алкила и /1-5С/алкокси, /o/ арил или арилокси, при этом каждая арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-5С/алкила и /1-5С/алкокси, /p/ галоидалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода и 1-11, особенно 1-6 атомов галогена, /q/ гидроксиалкил, содержащий 1-6 атомов углерода, /r/ R¹ и R², R² и R³ или R³ и R⁴ вместе с соседними атомами углерода в бензимидазольном кольце образуют одно или более 5-, 6- или 7-членных колец, каждое из которых может быть насыщенным или ненасыщенным и может содержать 0-3 гетеро-атома, выбранных из азота, серы и кислорода, и при этом каждое кольцо может быть необязательно замещенным 1-10, подходящим образом 1-6 или 1-4 заместителями, выбранными из алкильных групп с 1-3 атомами углерода и галогена, или два или четыре из упомянутых заместителей вместе образуют одну или две оксо группы , при этом, если R¹ и R², R² и R³ или R³ и R⁴ вместе с соседними атомами углерода в бензимидазольном кольце образуют два кольца; кольца могут быть сконденсированными друг с другом; D представляет собой группу формулы: R⁵ представляет собой группу формулы в которых заместитель в фенильной группе находится в мета- или пара-положении, где заместитель в фенильной группе находится в мета- или в пара-положении /i/ моно- или дикарбокси-замещенный 2-, 3- или 4-пиридинил или моно- или дикарбокси-замещенный 2-, 3-, или 4-пиридинилокси, j) R⁶ представляет собой /а/ Н, /b/ алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода, /с/ алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода, /d/ галоген, R⁸ представляет собой /a/ H, /b/ алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода, /c/ алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода, /d/ галоген, /e/ арилалкил, содержащий 1-4 атома углерода в алкильной части, R⁷ представляет собой /a/ H, /b/ алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, /c/ алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода, /d/ алкоксиалкил, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части, /e/ алкоксиалкокси, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части, /f/ арилокси, при этом арильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-3С/алкила или /1-3С/алкокси, /g/ арилалкил или арилалкокси, содержащий 1-7 атомов углерода в алкильной и алкокси части, соответственно, при этом арильная часть необязательно замещена 1 или 2 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-3C/алкила и /l-3С/алкокси, /h/ алкенилокси, содержащий 1-7 атомов углерода в алкенильной части, /i/ алкинилокси, содержащий 1-7 атомов углерода в алкинильной части, /j/ алкилтио, содержащий 1-7, предпочтительно 1-3 атома углерода в алкильной части, /k/ арилтио или арилалкилтио, содержащий 1-3, предпочтительно 1 атом углерода в алкильной части, /l/ диалкиламино, содержащий 1-7, предпочтительно 1-3 атома углерода в каждой из алкильных частей, /m/ морфолино, /n/ пиперидино, /e/ N-метилпиперазино, /p/ пирролидино, /q/ фторалкокси, содержащий 2-5 атомов углерода и 1-9 атомов фтора или R⁶ и R⁷, или R⁷ и R⁸ вместе с соседними атома углерода в пиридиновом кольце образуют 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может необязательно содержать атом кислорода, серы, или необязательно алкилированный атом азота; R⁹ представляет собой /a/ H /b/ алкил, содержащий 1-4 атома углерода, R¹⁰ представляет собой /a/ алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, /b/ алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, /c/ арил; A представляет собой /a/ прямой или разветвленный /1-8C/ алкилен, /b/ /3-7C/ циклоалкилен, /c/ /4-9C/ алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу; B представляет собой /а/ -/CH₂/m^- Е представляет собой /а/ -О- /6/- NH-; представляет собой ; представляет собой (a) -CH₂-, (b) -NR^d(Rq)_v-;; /c/ S -, /d/ -O-; R^a, R^b, R^c, R^d и R^q являются одинаковыми или различными и выбраны из: а/а Н, /b/1-6C/алкила; представляет собой /а/H,/ /b/1-6/алкил /c/ арил /0-3С/ алкил, при этом арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, нитро/1-5С/ алкила и /1-5С/ алкокси; R^f представляет собой боковую цепь амино-кислоты; m представляет целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; p представляет целое число 1, 2, 3 или 4; q представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4; r представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; s представляет собой целое число 0 или 1; t представляет собой целое число 0 или 1 u представляет собой целое число 1 или 2; v представляет собой целое число 0 или 1; и при этом группа d, когда она содержит одну или две карбоново-кислотных группы или фосфор-содержащую группу, предпочтительно находится в форме моно-, ди-, три- или тетра-ионной соли, содержащей физиологически приемлемый противо-катион, и, когда она содержит амино-функцию, может быть в форме аммониевой соли /v 1; азот заряжен положительно/, имеющий физиологически приемлемый противо-анион, или в форме свободного амина /v 0/. В случае, когда R⁵ представляет собой боковую цепь аспарагиновой кислоты /u 1/ или глютаминовой кислоты /u 2/, как в h/, R⁵ может быть также в цвиттер-ионной форме; при условии, что: /1/ A представляет собой /3-7C/циклоалкилен или /4-9C/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу, когда одновременно выполнены следующие условия: /a/ R⁵ представляет собой группу /b/ R² представляет собой H, /1-3C/алкил, /c/ R⁶ представляет собой H, /1-3C/алкил, /d/ v представляет собой 0, или R^q представляет собой H и v представляет 1, /2/ Любой или оба из R⁶ и R⁸ представляет собой галоген, когда R⁷ представляет собой диалкиламино, морфолино, пиперидино, N-метил-пиперазино или пирролидино.

Следует понимать, что выражения "алкил" и "алкокси" включает прямые, разветвленные и циклические структуры, включающие соответственно циклоалкилалкил и циклоалкилалкокси и циклоалкилалкокси.

Число атомов в данном радикале в данном описании или четко указано, или дано в сокращенном виде и в скобках, так как, например, /1-3C/алкил.

Соединения изобретения, которые являются сульфоксидами, имеют асимметричный центр по атому серы, т.е эти соединения существуют в виде двух оптических изомеров /энантиомеров/, или если они содержат также один или более асимметричных атомов углерода, эти соединения имеют две или более диастереомерных форм, каждая из которых существует в двух энантиомерных формах.

Сферой настоящего изобретения охватываются как чистые энантиомеры, рацемические смеси /50% каждого энантиомера/, так и неравные смеси двух энантиомеров. Следует понимать, что все диастереомерные формы, которые возможны /чистые энантиомеры или рацемические смеси/, охватываются объемом данного изобретения.

Соединения изобретения, которые являются сульфидами /X=S/, могут быть асимметричными вследствие одного или более асимметричных атомов углерода, как описано выше. Различные возможные диастереомерные формы, а также чистые энантиомеры и рацемические смеси соединений находятся в сфере данного изобретения.

Предпочтительными группами соединений формулы 1 являются: 1. Соединения, в которых X представляет -SО-, 2. Соединения, в которых X представляет -S-, 3. Соединения, в которых R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, /1-4С/алкила, /5-6С/циклоалкила, /1-4С/алкокси, /1-2С/алкокси/1-2С/алкила, /1-2С/алкокси/1-2С/алкокси, галогена, трифторметила, /2-4С/алканоила, арилкарбонила, /1-2С/алкоксикарбонила, арил/1-ЗС/алкокси, арила, галоид /1-4С/алкокси, гидрокси/1-4С/алкила, /2-4С/алканоил/1-ЗС/ алкила или где R² и R³ вместе с кольцевыми атомами образуют 5- или 6-членное насыщенное, кислород-содержащее или карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-6 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, /1-20С/алкила, или два из заместителей вместе образуют оксо-группу /кето-группу/.

4. Соединения, в которых R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, /1-4С/алкила, /1-4С/алкокси, /1-2С/алкокси/1-2С/алкила, фтора, трифторметила, /2-4С/алканоила, /1-2С/алкоксикарбонила, фтор/1-4С/алкокси, гидрокси/1-4С/алкила, или в которых R² и R³ образуют группу -OCH₂O, -OCF₂O, -OCF₂ -СHFО-, или -C/CH₃/₂COC/CH₃/₂-.

5. Соединения, в которых R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метокси, этокси, метоксиметила, этоксиметила, фтора, трифторметокси, тетрафторэтокси, гидроксиметила, или где R² и R³ образуют группу -OCF₂O-, -C/CH₃/₂COC/CH₃/₂- или OCH₂O-.

6. Соединения, в которых R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, трет-бутила, метокси, этокси, метоксиметила, этоксиметила, фтора, трифторметокси, тетрафторэтокси, гидроксиметила или гидроксиэтила.

7. Соединения, в которых R¹ и R⁴ представляют собой H, и R² и R³ выбраны из трет-бутила, метокси, метоксиметила, фтора, трифторметокси, гидроксиметила и гидроксиэтила.

8. Соединения, в которых R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой Н, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода.

9. Соединения, в которых R¹ и R⁴ представляют собой Н, и R² и R³ оба представляют собой алкокси, содержащий 1-3 атома углерода.

10. Соединения, в которых R¹, R², R³ и R⁴ все представляют собой водород.

11. Соединения, в которых R¹ и R⁴ представляют собой алкокси, содержащий 1-3 атома углерода, и R² и R³ представляют собой водород или гидроксиалкил, содержащий 1-3 атома углерода.

12. Соединения, в которых R¹, R³ и R⁴ представляют собой водород, и R² представляет метокси.

13. Соединения, в которых R¹, R² и R⁴ представляют собой водород, и R³ представляет собой метокси.

14. Соединения, в которых R⁷ представляет собой алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода.

15. Соединения, в которых R⁷ представляет собой арилокси или арилалкокси, необязательно замещенный.

16. Соединения, в которых R⁷ представляет собой алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода.

17. Соединения, в которых R³ представляет собой водород или метил, особенно водород.

18. Предпочтительными заместителями в положении I бензимидазольного ядра являются заместители, в которых R⁹ представляет собой водород, а D является таким, как проиллюстрирован примерами в табл. 1, представленной ниже.

19. Соединения, в которых D представляет собой .

20. Соединения, в которых D представляют собой группу , особенно их кислотно-аддитивные соли.

21. Соединения, в которых D представляет собой группу , или , особенно их кислотно-аддитивные соли.

22. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

23. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

24. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

25. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

26. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

27. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

28. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

29. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

30. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

31. Соединения, в которых R^e представляет собой необязательно замещенную арильную группу.

32. Предпочтительными бензимидазольными структурами являются: незамещенные, 5-метокси- и 6-метокси-замещенные.

33. Предпочитаемыми из пиридиновых фрагментов являются: 3,5-диметил-4-метокси-, 3-метил-4-метокси-, 5-этил-4-метокси-, 4-метокси, 4-этокси-, 4-изопропокси-, 3,5-диметил-, 3,4-диметил-, 4,5-диметил-, 3-метил-4-/2,2,2-трифтор/этокси-, 3,4-диметокси, 4,5-диметокси-, 3-метил-4-этилтио-, 3-метил-4,5-диметокси-, 3,4,5-триметил-, 3-этил-4-метокси-, 3-н-пропил-4-метокси-, 3-изопропил-4-метокси-, 3-трет-бутил-4-метокси-замещенные.

34. Особенно предпочтительными из пиридиновых фрагментов являются: 3,5-диметил-4-метокси-, 3-метил-4-метокси-, 3-этил-4-метокси-, 3-изопропил-4-метокси-, 4-метокси-, 4-этокси- и 4-изопропокси-замещенные, особенно 3,5-диметил-4-метокси-замещенный.

35. Дополнительные предпочтительные соединения получаются при сочетании указанных предпочтительных значений некоторых или всех радикалов X и R¹ R¹⁰, как указано в группах 1-34 выше.

36. Предпочтительными из пиридинилметилсульфинил-бензимидазольных фрагментов являются: 37. Предпочтительными группами радикалов R⁶ и R⁸ являются Н, метил, этил, н-пропил, изо-пропил и трет-бутил.

38. Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются: 39. Другими предпочтительными соединениями изобретения являются: Иллюстративными примерами различных радикалов в формуле 1 являются радикалы, которые следуют ниже. Эти иллюстративные примеры применимы к различным радикалам в зависимости от числа углеродных атомов, предписанных для каждого радикала.

Группа алкил в определениях R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^q иллюстрируется примерами метила, этила. н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, н-гексила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопеитилметила, циклопентилэтила и циклогексилметила. Особенно предпочитаются низшие алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода.

Примерами группы алкокси в определениях R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R¹⁰ являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изо-пентокси, н-гексокси, циклопропокси, циклопентокси, циклогексокси, циклопропилметокси, циклопентилметокси, циклопентилэтокси и циклогексилметокси. Предпочитаются низшие алкокси группы, особенно группы, содержащие 1-4 атома углерода, предпочтительно низшая алкокси группа, имеющая особенно предпочтительно 1-3 атома углерода, например, метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси. Галоген в определениях R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁸ представляет собой хлор, бром, фтор и йод, предпочтительно хлор, бром и фтор.

При определении R¹, R², R³, R⁴ и R⁷, когда они представляют собой алкилтио или алкилсульфинил, в которых алкилом является предпочтительно низший алкил, имеющий особенно предпочтительно 1-4 атома углерода, характерными представителями являются, например, метилтио, метилсульфинил, этилтио, этилсульфинил, изопропилтио, н-бутилсульфинил или изобутилтио.

Группа арил, когда она присутствует в R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R¹⁰ и R^c, имеет предпочтительно до 10 атомов углерода, особенно предпочтительно до 6 атомов углерода, и является, например, фенильной группой.

R¹, R², R³ R⁴, R⁷, представляющие собой арилокси или арилтио группу, имеют предпочтительно до 10 атомов углерода, особенно предпочтительно до 6 атомов углерода, и представляют собой, например, бенокси или фенилтио группу.

Группы арилалкил, арилалкокси и арилалкилтио, когда они присутствуют в определении R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ и R^c, имеют предпочтительно до 10 атомов углерода в арильной группе. Особенно предпочтительными являются группы с 6 атомами углерода в арильной группе и 1-3 атомами углерода в алкильной группе или алкокси группе, соответственно, например, фенилметил, фенилэтил, фенилметокси, фенилпропил, фенилизопропокси, фенилметилтио и фенилэтилтио.

Группой "/4-9C/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу", когда она присутствует в А, является особенно Примерами R¹, R², R³, R⁴ и R⁷, представляющих собой алкокси-алкильную или алкоксиалкокси группу, являются метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил, этоксиэтил, пропоксиэтил, метоксиметокси, метоксиэтокси, метоксипропокси, этоксиэтокси и пропоксиэтокси.

R⁷, представляющий алкенилокси или алкинилокси группу, имеет предпочтительно 2-7 атомов углерода, особенно 3-4 атома углерода, и им является, например, аллилокси, пропаргилокси, 2-бутенилокси и 2-бутинилокси.

Иллюстративными примерами кольцевых структур, образованных группами R¹ и R², R² и R³, и R³ и R⁴, являются -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, CH₂C/CH₃/₂CH₂-, /CH₂/₅-, -CH= CH-CH= CH-, -CH₂COCH₂-, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NH-, -CH=CH-CH=N-, -COCH₂CO-, -SCH₂CH₂-, -SCH₂S-, -SCH₂CH₂S-, -C/CH₃/₂-CO-C-/CH₃/₂-, OCF₂O-, -OCF₂CHFO-, -OCF₂CF₂O- и -OCF₂CFClO-.

R₆ и R₇ или R₇ и R₈, представляющими собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, предпочтительно является насыщенное карбоциклическое кольцо или насыщенное кольцо, содержащее атом кислорода или серы в 4-положении пиридинового кольца, например, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -0-CH₂CH₂-, -0-CH₂CH₂CH₂-, -SCH₂CH₂ или -SCH₂CH₂CH₂-.

Группой R¹, R², R³ и R⁴, когда она представляет собой галоидалкокси, является предпочтительно низший галоидалкокси. Особенно предпочтительными являются низший фторалкокси или фторхлоралкокси группы, например, OCF₃, OCHF₃, OCF₂CHF₂, OCF₂CF₃, OCF₂Cl, OCH₂CF₃.

R⁷, когда он представляет собой фторалкокси, иллюстрируется примером OCH₂CF₃, OCH₂CF₂CF₃ и OCH₂CF₂CHF₂.

R¹, R², R³ и R⁴ представляющий собой гидроксиалкил, иллюстрируется примером CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OH и /СН₂/₄OН.

Группой R⁷, когда она представляет собой диалкиламино группу, является предпочтительно -N/CH₃/₂ или -N/C₂H₅/₂.

R^f, который представляет боковую цепь амино-кислоты, является, например, CH₃, происходящий из аланина, или /CH₂/₂COOH, производное глютаминовой кислоты.

Для соединении общей формулы 1, содержащей асимметричный цент, сферой настоящего изобретения охватываются как чистые энантиомеры, так и рацемические смеси.

Дополнительные иллюстративные примеры радикалов в формуле 1 даются в примерах и перечнях конкретных соединений, данных где-либо в данном описании.

Считается, что соединения формулы 1 метаболизируются перед тем, как они проявляют свое действие. Такой метаболизм может иметь место в N-заместителе в положении 1 в бензимидазольном ядре. Кроме того, соединения изобретения, в которых X представляет собой серу, как считается, проявляют свою противосекреторную активность после метаболизма по отношению к соединениям, в которых X представляет собой группу SO.

Получение.

Соединение формулы 1, в которой D представляет собой COO, может быть получено с помощью: А. Взаимодействия соединения формулы II где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и X имеют значения, определенные для формулы 1, с соединением формулы III R⁵COOH III или его активированным производным, где R⁵ имеет значения, определенные для формулы 1 выше.

Реакция соединения формулы II с соединением формулы III подходящим образом осуществляется или непосредственно в присутствии дициклогексилкарбодиимида и, если необходимо, также в присутствии N,N-диметиламинопиридина /ДМАП/, или с активированной формой соединения III, такой как галоидангидрид кислоты или смешанный ангидрид, или карбонат. Подходящими растворителями являются углеводороды, такие как толуол и бензол, или галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, или полярные растворители, такие как ацетон, диметилформамид /ДМФ/, ацетонитрил, тетрагидрофуран /ТГФ/ и пиридин.

Взаимодействие соединений формул II и III может осуществляться при температуре между -15^oС и точкой кипения реакционной смеси.

В. Для получения соединений формулы I, в которой R³ представляет собой водород, с помощью реакции соединения формулы IV где R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и X имеют значения, определенные для формулы I, и Z представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, или функционально эквивалентную группу, с соединением формулы V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, ХII или XIII: где S, R⁵ и R^e имеют значения, определенные для формулы 1 выше, R^p представляет собой подходящую защитную группу, такую как цианоэтил, бензил или п-нитрофенил, и М представляет собой противо-ион, такой как Nа⁺, К⁺, Аg⁺ или триалкиламмоний. В случае, когда используется защитная группа, такая защитная группа удаляется после реакции сочетания /смотри в п.Е, ниже).

С. Окисление соединения формулы I где X представляет собой cеpy, S, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и D имеют данные выше значения, с получением соединения той же формулы 1, в которой X представляет собой S0. Данное окисление может осуществляться при использовании окисляющего агента, выбранного из группы, состоящей из азотной кислоты, перекиси водорода, надкислот, сложных надэфиров /или перэфиров/, озона, тетраокиси диазота, иодозобензола, N-галоидсукцинимида, 1-хлорбензотриазола, трет-бутилгипохлорита, диазабицикло-/2,2,2/-октан-бромного комплекса, метапериодата натрия, двуокиси селена, двуокиси марганца, хромовой кислоты, нитрата церийаммония, брома, хлора и сульфурилхлорида. Окисление обычно происходит в некотором избытке по отношению к окисляемому продукту.

Окисление может также осуществляться энзиматическим путем при использовании окисляющего фермента или микробиотическим путем при использовании подходящего микроорганизма.

Д. Воздействие соединения формулы IIА где R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и X имеют значения, определенные для формулы I, и М^a представляет собой или катион металла, такой как Nа⁺, К⁺, Li⁺ или Ag⁺, или четвертичный аммониевый ион, такой как тетраметиламмоний, с соединением формулы: где D и R⁹ имеют значения, определенные для формулы I, и У представляет собой галоген, такой как СI, Вz или I, или функционально эквивалентную группу.

Реакция соединения формулы IIА с соединением формулы ХII подходящим образом осуществляется в атмосфере защитного газа в отсутствии воды. Подходящими растворителями являются углеводороды, такие как толуол и бензол, и галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ.

Реакция соединений формулы IIА и ХII может осуществляться при температуре между температурой окружающей среды и температурой кипения реакционной смеси.

Е. Удаления защитной группы в D заместителе, которое проводится с помощью способов, хорошо известных в данной области техники. Так, например, фосфаты могут защищаться в виде дибензиловых или дифениловых сложных эфиров, которые могут расщепляться с помощью щелочного гидролиза /с использованием основания/. Сложные дибензиловые эфиры могут также расщепляться йодистым натрием в ацетоне. Цианоэтильная защитная группа может удаляться с помощью обработки основанием, таким как гидроокись натрия.

В зависимости от условий процесса и исходных материалов конечные продукты формулы I получаются или в нейтральной форме, или в форме соли. В объем изобретения включаются как нейтральные соединения, так и соли этих конечных продуктов. Так, соли могут получаться также как и геми, моно, сескви или полигидраты.

Кислотно-аддитивные соли амино-содержащих соединений могут с помощью способа, который сам по себе известен, преобразовываться в свободное основание с использованием основных агентов, таких как щелочь, или с помощью ионо-обмена. Получаемые свободные основания могут затем превращаться в соли с органическими или неорганическими кислотами. При получении кислотно-аддитивных солей используются предпочтительно такие кислоты, которые образуют подходящие терапевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются галоидоводородные кислоты, сульфокислота, фосфорная кислота, азотная кислота и перхлорная кислота; алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная кислоты, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, п-аминобензойная кислота, п-гидроксибензойная кислота, салициловая или п-аминосалициловая кислота, эмбоновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, гидроксиэтансульфоэтиленсульфо-, галоидбензолсульфо-кислота, толуолсульфокислота, нафтилсульфокислота или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Аддитивные соли оснований и карбоновой кислоты или фосфорсодержащих соединений могут соответствующим образом преобразовываться в кислотную форму, а затем повторно превращаться в терапевтически подходящую соль, такую как натриевая и калиевая соли.

Полученные рацематы могут разделяться в соответствии с известными методами, например, с помощью перекристаллизации из оптически активного растворителя.

В случае диастереомерных смесей /рацематные смеси/ они могут разделяться на стереоизомерные /диастереомерные/ чистые рацематы с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации.

Исходные материалы, используемые в способах А-Е, являются в некоторых случаях новыми. Эти новые исходные материалы могут, однако, быть получены согласно процессам, которые сами по себе известны.

Исходные вещества формулы II получаются с помощью реакции соответствующего бензимидазольного соединения, несущего Н в N-1 положении, с альдегидом R⁹СНО.

Исходные материалы формулы IV являются новыми и составляют часть данного изобретения. Соединения формулы IV, в которой представляет собой Сl, получаются с помощью реакций соединения формулы II с хлорирующим агентом, таким как SОСl₂, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как СН₂Сl₂, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран или их смеси. Для получения соединений формулы IV; в кот