Способ получения гидрохлорида 1-изопропиламино-3-(1- нафтокси)-2-пропанола
Патент 2063959
Авторы
Классы МПК
Способ получения гидрохлорида 1-изопропиламино-3-(1- нафтокси)-2-пропанола
Реферат
Использование: в качестве бета-адреноблокатора неизбирательного действия. Сущность: продукт-гидрохлорид 1-изопропилами но-3-(1-нафтокси)-2-пропана. Реагент: 1-нафтол. Реагент: 2-эпихлоргидрин. Условия реакции: при добавлении в реакционную массу водного гидроксида натрия в два приема: первоначально 1-3 проц. мас. от его общего количества при 25-30 град. С в течение 15-30 мин. с последующим добавлением воды в количестве 90-110 проц. в расчете на реакционную массу и затем оставшегося NаОН при 60-65 град. С в течение 30-60 мин, с последующим расслаиванием реакционном массы с отделением органического слоя, который обрабатывают изопропиламином, избыток отгоняют с дальнейшей обработкой полученного остатка соляной кислотой до pH З,5-5,0 в среде изопропилового спирта. 1 табл.
Изобретение относится к способам получения гидрохлорида 1-изопропиламино-3-( 1-нафтокси)-2-пропанола лекарственного средства, известного под названием анаприлин и применяемого в медицине в качестве -адреноблокатора неизбирательного действия.
Известен способ получения гидрохлорида 1-изопропиламино-3-(1- -нафтокси)-2-пропанола [1] путем взаимодействия 1-нафтола с эпихлоргидрином (ЭХГ) и гидроксидом натрия при их молярном соотношении 1,0:1,2:1,0 при температуре не выше 35oС и последующей последовательной обработкой полученного при этом 1-нафтилглицидола (эпоксида) изопропиламином и хлористым водородом. В соответствии с этим способом к водному раствору гидроксида натрия добавляют 1-нафтол, реакционную смесь охлаждают до 10-15oС и добавляют ЭХГ. Взаимодействие осуществляют в течение 2 ч при температуре ниже 35oС. После расслаивания органический слой, содержащий эпоксид, растворяют в эфире и сушат поташом. Затем эфир отгоняют, эпоксид растворяют в 50%-ном спирте, к полученному раствору добавляют 50%-ный спиртовый раствор изопропиламина и оставляют на ночь, после чего выделяют 1-изопропиламино-3-( 1-нафтокси)-2-пропанол (основание). Основание растворяют в спирте и насыщают газообразным хлористым водородом. Полученный гидрохлорид 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанол (анаприлин) выделяют путем обработки сухим эфиром. Данный способ имеет ряд существенных недостатков. На стадии получения эпоксида используется 20% ный избыток ЭХГ, основная часть которого после отгонки эфира остается в реакционной смеси вместе с эпоксидом. В связи с этим вызывает сомнение указанный в [1] высокий выход эпоксида 97% поскольку выход его можно определить только по содержанию эпоксидных групп в реакционной смеси. Излишней представляется сушка поташом, т.к. после отгонки эфира остаток растворяют в водно-спиртовом растворе. Кроме того, образуются твердые отходы, загрязненные токсичными продуктами реакции. Недостатками также являются применение пожаро-взрывоопасного диэтилового эфира, образование большого количества жидких отходов, представляющих собой загрязненные водно-спиртовые растворы изопропиламина, а также большой расход хлористого водорода, неизбежный при получении насыщенных растворов, и связанное с этим образование отходов, содержащих хлористый водород. Кроме того, процесс длителен и трудоемок. Известен способ получения 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2- -пропанола [2] при котором нафтолят натрия, полученный обработкой 1-нафтола водным раствором гидроксида натрия, подвергают взаимодействию с ЭХГ в водном растворе при 85-90oС при молярном соотношении нафтолят натрия:ЭХГ 1:2. В данном процессе избыточный ЭХГ отгоняют из реакционной смеси, которую затем обрабатывают 70% -ным водным раствором изопропиламина в течение 2 ч, затем отгоняют непрореагировавший изопропиламин, продукт экстрагируют толуолом, отгоняют толуол, промывают, фильтруют и сушат. Выход 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)- 2-пропанола составляет 90-95% Данный способ, однако, имеет недостаток, который заключается в использовании 100%-ного избытка ЭХГ и толуола в качестве экстрагента, что требует организации комплекса дополнительных операций по выделению и регенерации ЭХГ и толуола. Известен процесс гидрохлорирования 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)- 2-пропанола эквивалентным количеством соляной кислоты в воде с последующим осаждением продукта добавлением 10-20%-ного избытка соляной кислоты при комнатной температуре в течение 4-5 ч [3] Несмотря на то, что в данном способе не используются токсичные и легковоспламеняющиеся вещества, недостатком является использование избыточного количества соляной кислоты и образование кислых стоков, а также длительность стадии гидрохлорирования. Известен также способ получения гидрохлорида 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола [4] который включает нагревание смеси эквимолярных количеств 1-нафтола и ЭХГ до кипения, добавление эквимолярного количества гидроксида натрия, добавление изопропиламина, выдержку реакционной смеси при повышенной температуре в течение 6 ч, отгонку изопропиламина, экстракцию полученного основания бензолом, отгонку бензола, сушку, обработку раствором соляной кислоты в изопропиловом спирте и выделение конечного продукта и его очистку перекристаллизацией из раствора в изопропаноле. Выход анаприлина составляет 47,3% от теоретического. Недостатками данного процесса являются низкий выход конечного продукта, высокая температура на стадии получения эпоксида, длительность процесса, использование двух органических растворителей бензола и изопропанола. Предлагаемое изобретение обеспечивает увеличение выхода гидрохлорида 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола за счет повышения выхода промежуточных продуктов и снижения интенсивности протекания ния побочных реакций, особенно на стадии получения эпоксида, а также обеспечивает сокращение видов и количества отходов. Сущность изобретения заключается в том, что первоначально проводят взаимодействие смеси эпихлоргидрина и 1-нафтола с гидроксидом натрия, взятым в количестве 1-3 мас. от его общего количества при 25-30oС в течение 15-30 мин, затем в реакционную смесь добавляют воду в количестве 90-110 мас. в расчете на реакционную смесь и продолжают взаимодействие с оставшимся количеством гидроксида натрия при 60-65oС в течение 30-60 мин, после чего отделяют органическую фазу, обрабатывают ее изопропиламином, отгоняют непроеагировавший изопропиламин, остаток растворяют в изопропиловом спирте и обрабатывают концентрированной соляной кислотой при pН 3,5-5,0. Проведение стадии взаимодействия 1-нафтола, ЭХГ и водного раствора гидроксида натрия в два этапа при указанных выше условиях обеспечивает сокращение образования побочных продуктов, в частности динафтоксипропанола и продуктов полимеризации ЭХГ, увеличивая выход 1-нафтилглицидола и соответственно конечного продукта. Добавление к реакционной смеси воды в количестве 90-110 мас. в расчете на реакционную смесь для образования гетерофазной системы способствует выведению образующегося в процессе реакции хлорида натрия из реакционной смеси в водную фазу. Это, в свою очередь, способствует сокращению образования побочных продуктов, поскольку присутствие хлорида натрия в реакционной среде интенсифицирует протекание побочных реакций. На стадии гидрохлорирования 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2- -пропанола использование в качестве растворителя изопропилового спирта в совокупности с обработкой концентрированной соляной кислотой при 10-15oС и pН 3,5-6,0 позволяет исключить стадию выделения и очистки 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола и сократить расход соляной кислоты практически до эквивалентного количества. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. В реакционный сосуд, снабженный обратным холодильником, мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 92,5 г (1 моль) ЭХГ и 144,17 г (1 моль) 1-нафтола. В капельную воронку помещают 95,23 г (1 моль) 42%-ного водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревают до 30oС и добавляют к ней из капельной воронки 0,7 мл 42%-ного водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь выдерживают при 30oС в течение 30 мин. Затем добавляют 238 мл дистиллированной воды, поднимают температуру до 60oС и при интенсивном перемешивании в течение 30 мин добавляют из капельной воронки оставшееся количество водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь выдерживают при 60oС в течение 60 мин, после чего переносят ее в делительную воронку, где расслаивают ее в течение 45 мин. Органический слой отделяют, охлаждают до 35oС и помещают в капельную воронку, установленную на реакционном сосуде с обратным холодильником, в который загружают 177,3 г (3 моля) изопропиламина. Органическую фазу (175 мл) из капельной воронки дозируют в реакционный сосуд, поддерживая равномерное кипение реакционной смеси, после чего выдерживают реакционную смесь в течение 2 ч при температуре 50oС. По окончании реакции непрореагировавший изопропиламин отгоняют при температуре до 75oС и атмосферном давлении. Кубовый остаток (240 мл) растворяют в 1400 мл изопропилового спирта в стакане, снабженном мешалкой, термометром, капельной воронкой и стандартной парой электродов для измерения pH. Раствор охлаждают до 15oС. Из капельной воронки медленно добавляют 85 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании до достижения значения pН 5,0. После этого реакционную смесь выдерживают 1 ч при перемешивании при 16oС. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают изопропиловым спиртом. Получают 330 г влажного анаприлина-сырца. Выход анаприлина-сырца после сушки составляет 62,7% (185,47 г). Результаты представлены в таблице. Примеры 2-17. В условиях примера 1 получают анаприлин-сырец при изменении отдельных параметров. Результаты приведены в таблице.Формула изобретения
Способ получения гидрохлорида 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола, включающий взаимодействие эквимолярных количеств эпихлоргидрина, 1-нафтола и водного гидроксида натрия при повышенной температуре, обработку изопропиламином, отгонку избытка изопропиламина, обработку остатка соляной кислотой в среде изопропилового спирта и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что гидроксид натрия добавляют в реакционную массу в два приема: первоначально 1-3 мас. от его общего количества при 25-30oС в течение 15-30 мин с последующим добавлением воды в количестве 90-110 мас. в расчете на реакционную массу и затем оставшийся гидроксид натрия при 60-65°С в течение 30-60 мин расслаивают реакционную массу с отделением органического слоя, который обрабатывают изопропиламином, а обработку остатка соляной кислотой ведут до pН 3,5-5,0.