Производные декагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли

Производные декагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли

Реферат

 

Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность: производные декагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли общей ф-лы I, где X - COOH , РО₃(R)₂ или R' - замещенный 5-тетразолил, один ив Y или Z - COOH или COR'', а другой из Y и Z - H, R'- (C₁-С₄)алкил или H, R''- (С₁ -С₆)алкокси или Н. Соединения обладают активностью блокировать возбуждающие аминокислотные рецепторы. Структура соединения ф-лы I приведена в описании. 3 з. п. ф-лы, 1 табл.

В настоящем изобретении предлагаются соединения, которые являются антагонистами возбуждающих аминокислотных рецепторов.

Было показано, что ряд физиологических функций подвержены влиянию избыточной стимуляции возбуждающей аминокислотной нейротрансмиссии. Соединения, которые обладают способностью блокировать возбуждающие аминокислотные рецепторы, могут лечить ряд расстройств у млекопитающих, которые включают нейрологические расстройства, такие как конвульсивные расстройства, например эпилепсию, припадки, тревогу, церебральную ишемию, мускульные спазмы, и нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцхаймера и болезнь Хантингтона.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы где X представляет собой: один из Y и Z представляет и другой из Y и Z является водородом, каждый R³ независимо является С₁-С₁₆ алкокси, фенилзамещенным С₁-С₄ алкокси или группой, образующей оральный сложный эфир, каждый R₄ независимо является водородом, C₁-C₁₆ алкилом, фенил замещенным С₁-С₄ алкилом или фенилом, или к их фармацевтически приемлемым солям.

В вышеуказанной формуле термин "C₁-C₁₆ алкил" представляет прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от 1 до 16 атомов углерода. Типичные С₁-С₁₆ алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, 2-метилпентил, н-октил, децил, ундецил, гексадецил и другие. Термин " С₁- С₁₆ алкил" и "С₁-С₄ алкил". Термин "С₁11-С₁₆ алкокси" может быть представлен (С₁-С₁₆ алкил)-0- и включает в этот термин "С₁-С₄ алкокси".

Термин "фенил замещенный С₁-С₄ алкил" представляет С₁-С₄ алкильную группу, несущую фенильную группу, такую как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4- фенилбутил, 2-метил-2-фенилпропил и другие.

Термин "группа, образующая оральный сложный эфир", как используется здесь, представляет заместитель, который при присоединении к группе карбоновой кислоты образует функцию сложного эфира, пригодную для введения млекопитающих, которым необходимо лечение. Примерами таких групп, образующих оральный сложный эфир, являются С₁-С₄ алкокси, бензилокси, бензилокси, замещенный в фенильном кольце галогеном, С₁-С₄ алкилом или С₁-С₄ алкокси, С₁-С₅ алканоилоксиметил, или C₁-C₅ алканоилоксиметил, замещенный в оксометиле С₁-С₄ алкилом или С₄-С₇ циклоалкилом.

Хотя все соединения настоящего соединения считаются антагонистами возбуждающих аминокислотных рецепторов, имеются определенные соединения по изобретению, которые являются предпочтительными для такого использования. Предпочтительно место соединения в кольце-цис, Y означает -COON, Z означает водород, и X означает -СОСH, 5-тетразолил или фосфонил, т.е. соединения формулы I, где X означает СООН, 5-тетразолил или фосфонил.

Другие предпочтительные аспекты настоящего изобретения будут отмечены ниже. Соединения настоящего изобретения имеют четыре асимметрических атома углерода, представленных замещенным атомом углерода, соседним с группой NН в кольце, атомом углерода, где присоединена группа X-CH₂- и двумя мостиковыми атомами углерода. Как таковые соединения могут существовать как диастереоизомеры, причем каждый из них может существовать как рацемическая смесь таких изомеров или как индивидуальный оптический изомер. Соответственно соединения настоящего изобретения будут включать не только рацематы, но также их соответствующие оптические активные изомеры.

Как указано выше, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, определенных формулой I. Эти соли могут существовать в сочетании с кислотной или основной частью молекулы и могут существовать в виде аддитивных солей кислот, первичных, вторичных, третичных или четвертичных аммониевых или щелочного металла или щелочно-земельного металла солей. Кислоты, которые используют обычно для образования таких солей, включают неорганические кислоты такие, как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная и фосфорная кислоты, а также органические кислоты, такие как паратолуолсульфо кислота, метансульфо кислота, оксадиноваяпарабромфенилсульфо кислота, карбоновая, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислоты и сходные с ними неорганические и органические кислоты. Таким образом, такие фармацевтические приемлемые соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, соли аммония, вторичный кислый фосфат, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, литийбромиды, иодиды, ацетаты, соли магния, пропионаты, соли тетраметиламмония, деканоаты, каприлаты, акрилаты, форматы, изобутираты, капраты, гептонаты, соли калия, пропиолаты, оксалаты, соли триметиламмония, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутен-1,4-диоаты, соли натрия, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, соли метиламмония, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, соли кальция, В-гидроксибутираты, глюколаты, малеаты, татраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты и другие соли.

Соединения настоящего изобретения могут содержать одно или два тетразольных кольца. Тетразол как известно существует в таутомерных структурах. Тетразол, имеющий двойную связь у атома азота в положении I и R заместитель у N-2-атома азота правильно называется 2H-тетразол и представлен следующей структурой: Это соединение имеет соответствующую таутомерную форму, где R заместитель находится у N-1 с двойной связью у атома азота в положении 4. Эти соединения имеют частично название 1Н-тетразолы и обладают следующей частичной структурой: Смеси двух таутомеров называются далее как 1(2)Н-тетразолы. Настоящее изобретение включает как индивидуальные таутомерные формы, так и комбинации двух таутомеров.

В настоящем изобретении предлагается также способ получения соединений формулы I.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены известными специалистам в данной области техники способами. Предпочтительно, гидрокси замещенный 3-карбалкокси-1, 2,3,4-тетрагидроизохинолин блокируют у азота, находящегося в кольце, стандартным блокирующим реагентом и восстанавливают до соответствующей системы с полностью насыщенным бициклическим кольцом или гидрокси замещенный 1-карбалкокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин восстанавливают до соответствующей системы с полностью насыщенным бициклическим кольцом, затем блокируют у азота в кольце стандартным блокирующим реагентом. Блокированное гидрокси соединение окисляют до кетона, который затем подвергают взаимодействию с реагентом Виттинга для введения на кольцо группы предшественника. Восстановление этой функциональности и дальнейшая трансформация приводит к соединениям формулы I. Эта реакция может быть представлена при помощи следующей схемы, которая является иллюстративной для соединений формулы I, где означает водород.

Схема 1 Гидрокси замещенную карбоновую кислоту тетрагидрохинолина II (R₅=R₆= водород) переводят в соответствующее производное сложного эфира II (R₅=С₁-С₄ алкил, R₆= H) в соответствии со стандартами условии этерификации. Эти промежуточные соединения затем защищают блокирующей группой, предпочтительно C₁-С₆ алкоксикарбонильной группой, с получением защищенного вдвойне промежуточного соединения II, где R₅ означает С₁-С₄ алкил и R₆ означает COO (C₁-С₆ алкил). Этот материал гидрогенируют в присутствии катализатора такого, как окись платины или родия на окиси алюминия и подходящего растворителя. Подходящие растворители включают спирты, такие как этанол и особенно метанол. Реакция завершается после примерно 1-24 часов, если ее проводят при температуре в пределах примерно от 20^oС до примерно 100^oС. Получаемый продукт III (R₇ означает С₁-С₄ алкил) легко выделяют фильтрацией реакционной смеси через диатомовую землю и концентрацией фильтрата под вакуумом. Полученный остаток может быть далее очищен, если нужно, но предпочтительно используется непосредственно в следующей реакции.

Гидрокси промежуточное соединение III, полученное таким образом, затем окисляют с получением соответствующего кетона IV. Эту трансформацию можно осуществить использованием любого из ряда многих окисляющих агентов, таких как хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния или оксалилхлорид и диметилсульфоксид. Следует отметить, что окисляющий агент и условия, которые применяются, должны быть достаточными для перевода вторичного спирта в кетон без окисления других функциональных групп системы с бициклическим кольцом.

Промежуточное соединение IV затем подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулы (СН₃СН₂O)₂ ROCH₂X₁, где Х₁ означает СООR₇, СN или RO(OR⁴)₂.

Эту реакцию обычно осуществляют путем обработки подходящего диэтилфосфоната сильным основанием, таким как гидрид натрия, с получением натриевой соли фосфоната, которая затем взаимодействует в нереактивном растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, с соединением IV с получением метиленового производного формулы V. Эту реакцию обычно проводят между О^oС и температурой дефлегмации реакционной смеси. Когда используют небольшой избыток аниона фосфоната, реакция обычно завершается после нагревания в течение примерно 6 часов при температуре дефлегмации смеси. Промежуточное соединение V затем восстанавливают с получением соответствующего насыщенного аналога. Предпочтительным способом осуществления этой трансформации является каталитическое гидрогенирование, предпочтительно в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, и инертного растворителя, такого как этанол.

Полученное промежуточное соединение VI можно затем трансформировать в соединение по изобретению путем деблокирования как кислотной, так и азотной функциональностей, а также путем превращения функциональной группы X₁ в функциональную группу X. Одним многофункциональным промежуточным соединением является циано производное (X₁=-CN), которое можно использовать для получения многих других соединений настоящего изобретения.

Например, циано производное VI (X₁=-СN) можно превратить в тетразольное промежуточное соединение и затем в соединение по изобретению в соответствии со следующим способом. Исходное циановое соединение взаимодействует с азидом трибутилолова /также известное как азидо трибутилстаннан/. Эту реакцию проводят при температуре примерно от 50 до 120^oС, предпочтительно при примерно 80^oС в течение примерно от 12 до 120 часов. Продукт можно выделить, но предпочтительно его непосредственно гидролизовать в соединение по изобретению при помощи стандартного кислотного или основного гидролиза. Реакцию проводят при температуре в пределах примерно от 50 до 150^oС в течение примерно 2 часов до 24 часов и продукт выделяют. Продукт можно затем очистить при помощи стандартной методики, такой как кристаллизация с простым растворителем таким как вода, ацетон или этанол, или при помощи хроматографии над твердыми подложками такими как силикагель, ионнообменные смолы или стандартные абсорбенты. При помощи этой реакции, если использовать последующую кислотную обработку, можно не только эффективно превращать нитрильное промежуточное соединение в нужный тетразол, но и также эффективно удалять блокирующие группы R₆ и R₇.

С другой стороны соответствующую кислоту настоящего изобретения /УП, X -СОСH/ можно получить из того же нитрильного промежуточного соединения просто нагреванием нитрила c кислотой, предпочтительно при температуре нагревания с обратным холодильником раcтвoра. Вновь эта обработка эффективно гидролизует не только нитрил в кислоту, но и также деблокирует группы R₆ и R₇ с получением конечного соединения настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения, где X, У или Z имеют значения, отличные от заместителя свободной карбоновой кислоты получают при помощи методики, хорошо известной специалисту в данной области техники. Соединения, где X, У или Z имеют значения С/=0/R³ и R³ означает C₁-С₁₆ алкокси или фенил замещенный С₁-С₄ алкокси, получают путем этерификации свободной карбоновой кислоты подходящим спиртом R³H в присутствии хлористоводородного газа. Соединения, где Х, У или Z имеют значения -C/=0/R³ и R³ является группой, образующей оральный сложный эфир, получают при помощи стандартного алкилирования или ацилирования. Соединения, где Х, У или Z имеют значения -C/=0/NHC/=О/R³, получают при помощи реакции производного свободной карбоновой кислоты промежуточного соединения, которое блокировано R⁶, как указано выше, /или выделено как продукт частичного гидролиза при конверсии VI в VII или VII, которое превращено в N R⁶ блокированное промежуточное соединение таким же способом, как описано выше/, с подходящим замещенным амином NH/R⁴/₂, сульфонамином NН₂ S0₂R⁴ или ациламином NH₂C/=0/R³ в присутствии реагента сочетания и общего органического растворителя.

Подходящие агенты сочетания -C/= 0/0-/фенил/, -C/=0/N/R⁴/₂, -C/=0/NНS O₂R⁴ или включают карбодиимиды такие, док NN'- дициклогексилкарбодиимид, и NN" диизопропилкарбодиимид или NN'-диэтилкарбодиимид, имидазолы такие, как карбонилдиимидазол; а также реагенты такие, как N-этокси-карбонил-2-этокси1,2-дигидрохинолин /ЕЕDQ/. Полученное соединение затем деблокируют от группы R₆ как описано выше. Соединения, где X, Y или Z являются тетразолом иди замещенным тетразолом могут быть также получены путем гидролиза циана промежуточного соединения, полученного как описано выше, в соответствующее производное карбоновой кислоты, которое затем обрабатывают аммиаком в присутствии агента сочетания, как описано выше с получением соответствующего первичного карбоксамида. Карбоксамид дегидратируют до соответствующего карбонитрила после обработки фенилфосфиноилдихлоридом или трифенилфосфиндибромидом в присутствии тритичного амина такого, как триэтиламин или пиридин. Полученное соединение переводят в тетразольное промежуточное соединение при помощи азида трибутилолова в условиях, описанных ранее. Нужное соединение затем получают как описано ранее.

Соединения настоящего изобретения, где R⁴ заместитель на тетразольном кольце является другим, чем водород, могут быть получены известными способами, или способами-аналогами. Обычно, при алкилировании незамещенного исходного материала подходящим галоидным реагентом R⁴-Сl, R⁴-Br, или R⁴-l, получают нужное соединение по изобретению или промежуточное соединение, которое можно модифицировать в соединение по изобретению, как здесь описано. Если при реакции алкилирования применяют основание, присоединение сначала происходит на тетразольном кольце, если другие свободные атомы азота незамещены. Проведение реакции в отсутствии основания приводит к периферийному присоединению у атома азота пиперидина. Любой свободный атом азота можно также блокировать перед реакцией и затем деблокировать в соответствии со стандартными условиями с применением стандартных блокирующих реагентов. Конечно, ди- и тризамещение тем же заместителем требует просто использования нужного молярного избытка реагента для каждого нужного заместителя конечного соединения. Специалистам в области органического синтеза будет ясно, что определенный вид замещения в случае, когда X и/или Y или Z являются оба тетразолом, можно регулировать применением блокирующих агентов или введением и функционализацией одной тетразолильной группы, перед тем, как ввести другую тетразолильную группу.

Предыдущее описание синтеза соединений настоящего изобретения дает возможность получить предпочтительные изомеры с цис-связью в кольце. Диастереомеры легко отделяются от смеси путем использования стандартной хроматографии, например, используя силикагель или адсорбенты окиси алюминия или фракционную кристаллизацию. Выделенный диастереомер может быть превращен в другой диастереомер путем обработки основанием таким, как третичный амин или алкоксид щелочного металла в соответствующем спирте. Хотя разделение или превращение можно проводить с любым производным по следующей ниже схеме синтеза, предпочтительно такое разделение или превращение проводить с блокированным кетонным производным как описано выше.

Изомеры с транс структурой кольца можно получить следующим способом. Соединение 11 блокируется у фенольного гидрокси в виде метилового эфира путем обработки таким, как карбонат натрия или калия, и метелиодидом в растворителе таком, как ацетон или ДМФ Сложный эфир затем гидролизуют основанием таким, как гидроокись натрия или калия в воде и/или этаноле с получением кислоты VIII. После обработки кислоты литием, натрием или калием в жидком аммиаке с или без добавления растворителя такого,как этанол, тбутанол, эфир или тетрагидрофуран с последующей обработкой водной кислотой, получают кислоту IX. Восстановление IX так же как для VIII приведет к кетону XI, имеющему трансстроение кольца. Разделение и интерконверсию аксиальных и эквиториальных изомеров сложного эфира следует проводить как для IV. Конверсию кетона XI в соответствующие продукты VII, имеющие транс-соединение в кольце, следует проводить также как описано для конверсии IV в VII.

Фармацевтически приемлемые соли по изобретению получают путем взаимодействия соединения настоящего изобретения с эквимолярным количеством или избытком солеобразующего реагента. Реагенты обычно собирают в общий растворитель, такой как диэтиловый эфир, бензол, этанол или вода и соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение примерно одного часа до 10 дней, и ее можно выделить фильтрацией.

Гидроксизамещенные промежуточные соединения, соответствующие формуле 11, применяемые в качестве исходных материалов в синтезе соединений настоящего изобретения, известны и могут быть получены способом, хорошо известным специалистам в данной области техники.

Следующие примеры далее иллюстрируют соединения настоящего изобретения и способы их синтеза. Примеры не являются ограничением объема притязаний настоящего изобретения.

Пример 1 Декагидро-6-/1/2/Н-тетразол-5-илметил/-3-изохинолинкарбоновая кислота.

А. Получение гидрохлорида 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-З-изохинолинкарбоновой кислоты.

К смеси 100,0 r 3-гидроксифенилаланина в 820 мл 5% соляной кислоты добавляют 78 мл формальдегида /37% в воде/. Реакционную смесь нагревают при 90-95^oС / внешняя температура бани/ в течение 45 минут. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Добавляют 500 мл этанола и смесь вновь концентрируют в вакууме, с получением 115 г промежуточного соединения, указанного в названии в виде белого твердого вещества, которое используют без очистки на следующей стадии.

В. Получение гидрохлорида этил 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолин карбоксилата.

В смесь 115 г кислоты из примера 1А выше в 2,0 л этанола пропускают пузырьки хлористого водорода в течение 10 минут. Подачу газа прекращают и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают и концентрируют под вакуумом с получением 130 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, которое используют без дальнейшей очистки.

С. Получение этил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-метокси-карбонил-З-изохинолинкарбоксилата.

130 г сложного эфира из примера 1В выше суспендируют в 850 мл метиленхлорида. К этой смеси добавляют 192 мл диизопропилэтиламина. Раствор охлаждают до 0^oC при помощи ледяной бани и добавляют по каплям 42,6 мл метилхлорформата. Через 30 минут перемешивания при 0^oС добавляют 60 мл диизопропилэтиламина и смесь перемешивают еще в течение 30 минут. Добавляют один литр 30% -ного водного кислого сернокислого натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и один раз диэтиловым эфиром. Все органические слои соединяют вместе и промывают один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают при помощи препаративной ЖХВД с получением масла. После растирания с эфиром получают 86,2 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании. Часть этого материала перекристаллизовывают из 2:1 этилацетата/гексана с получением очищенного материала с точкой плавления 124-127^oC.

D. Получение этил декагидро-6-гидрокси-2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилата.

Смесь 85,8 г тетрагидроизохинолина примера 1С выше в 900 мл абсолютного этанола гидрогенируют при 100^oC в течение ночи в присутствии 22 г 5% родия на окиси алюминия при 2000 фунт/дюйм². Реакционную смесь фильтруют через Целит /Celite/ и концентрируют под вауумом. Добавляют эфир и смесь фильтруют через Целит, затем концентрируют под вакуумом, с получением 87,9 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, которое используют без очистки.

Е. Получение этил декагидро-6-оксо-2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилата.

Смесь 146,1 г хлорхромата пиридиния, 146,1 г сит в виде порошка 4 и 1000 мл метиленхлорида перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Раствор 87,9 г этил декагидро-6-гидрокси-2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилата в 30 мл метиленхлорида добавляют по каплям в 200 мл дихлорметана и реакционую смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. К смеси добавляют диэтиловый эфир (1400 мл) и смесь затем фильтруют через набивку из Целита и силикагелы. Фильтрат концентрируют под вакуумом, вновь растворяют в диэтиловом эфире и вновь фильтруют через Целит и силикагель. После концентрации фильтрата получают 78,4 г нужного продукта, указанного в названии в виде 28:72 смеси эквиториальных/ аксиальных изомеров сложного эфира. Остаток растворяют в 600 мл этанола и добавляют 1,11 г гидрида натрия, растворенного в 60 мл этанола и смесь нагревают при 80^oС в течение 2,25 часов. Смесь охлаждают и концентрируют под вакуумом. К остатку добавляют 700 мл 1:1 дихлорметан/эфир и этот раствор промывают 300 мл 10% водного бисульфата натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток фильтруют через силикагель 40% этилацетатом в гексане и фильтрат концентрируют под вакуумом с получением масла. После кристаллизации из смеси эфир/гексан получают 32,3 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, т. пл. 79- 80^oС, это соединение было определено при помощи газовой хроматографии. При помощи ¹Н ЯМР и рентгеновской кристаллографии этот кетон был определен как этил 1а-R^*-3-R^*-4а-R^*-дека гидро-6-оксо-2-метокси-карбонил-3-изохинолинкарбоксилат. Считают, что эта стереохимия приводит к каждому из конечных продуктов.

Получение этил декагидро-6-/циано-метилен/-2-метокси -карбонил-3-изохинолинкарбоксилата.

Гидрид натрия (2,25 г 60% дисперсии в масле) промывают трижды гексаном и суспендируют в 45 мл сухого тетрагидрофурана. При перемешивании добавляют по каплям 10,0 г диэтил цианометилфосфоната и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 30 минут. К фосфонатному аниону добавляют 11,5 г этил декагидро-6-оксо-2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилата в 60 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и 50 мл воды и 50 мл диэтилового эфира добавляют. Слои разделяют и водный слой экстрагируют два раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают при помощи препаративной ТХВД с получением 12,1 г промежуточного соединения, указанного в подназвании.

G. Получение этил декагидро-6-циано-метил-2-метоксикарбонилизохинолинкарбоксилата.

Смесь 12,1 г промежуточного соединения из примера 1F выше и 85 мл абсолютного этанола гидрогенеруют в течение ночи при комнатной температуре в присутствии 2,5 г 5% палладия на угле. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток собирают в диэтиловом эфире и фильтруют через Целит и Целит промывают дважды дихлорметаном, затем концентрируют под вакуумом. Остаток очищают при помощи препаративной ТХВД с получением 9,8 г нужного продукта.

Н. Получение декагидро-6-/1-/2-/H-тетразол-5-илметил-/-3-изохинолинкарбоновой кислоты.

Смесь 9,6 г нитрильного промежуточного соединения из примера 1G выше растворяют в 20,7 г азида трибутилолова и смесь нагревают при 80^oC в атмосфере азота. Через 3 дня нагревания дополнительно добавляют 2 г азида трибутилолова и нагревание продолжают еще в течение одного дня. Смесь охлаждают, растворяют в 200 мл эфира и затем пропускают пузырьки газа НСl в раствор в течение 10 минут. Смесь концентрируют под вакуумом, растворяют в 250 мл ацетонитрила и экстрагируют пять раз 200 мл каждого из гексана. Ацетонитриловый слой концентрируют под вакуумом, затем добавляют 500 мл 6 н. соляной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают экстрагируют три раза 100 мл каждого из эфиров, затем водный слой концентрируют под вакуумом. Соединение растворяют в минимальном количестве воды и помещают в колонку со смолой Довекс 50X8-100, элюируя водой и 10% пиридином/водой. Нужные фракции собирают и концентрируют под вакуумом. Остаток суспендируют в ацетоне, нагревают с обратным холодильником в течение часа, фильтруют и твердое вещество промывают ацетоном и диэтиловым эфиром. После сушки в течение ночи при 60^oС под вакуумом, получают 7,0 г нужного продукта, как указано в названии, т.пл. 200-202^oC. Для продукта проводят элементарный анализ с 0,7 мол воды и 0,2 мол ацетона.

Анализ для C₁₂H₁₉N₅O₂0,25 H₂О 0,2 ацетон /С₃Н₆О/: Вычисл. С 52,28; Н 7,52; N 24,19 Найдено: С 52,09; Н 7,55; N 24,20 Пример 2 3-карбоксидекагидро-6-изохинолинуксусная кислота гидрохлорид.

Смесь 3,02 г нитрильного промежуточного соединения из примера 1G выше и 100 мл 6 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и смесь концентрируют под вакуумом. Ацетон добавляют и раствор концентрируют под вакуумом. Полученное твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и твердое вещество промывают ацетоном и диэтиловым эфиром с получением 2,51 г нужного продукта, указанного в названии, т.пл. 263-267^oC. Для продукта был проведен элементарный анализ с 1,2 мол хлорида аммония.

Анализ для C₁₂H₁₉N0₄НСl1,2 NН₄Сl: Вычисл. С 42,15; Н 7,31; N 9,01; Сl 22,81 Найдено: С 42,20; Н 7,46; N 9,14; Cl 22,67.

Пример 3 Декагидро-6-/фосфонометил/-3-изохинолинкарбоновая кислота А. Получение этил декагидро-6-/диэтил-фосфонометилен/- -2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилат.

К суспензии 2,4 г 60% гидрида натрия в масле предварительно промытой гексаном в 50 мл тетрагидрофурана добавляют 17,3 г тетраэтиловый эфир метилдифосфиновой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 15 минут добавляют 12,0 г кетона из примера 1Е выше в виде раствора в 35 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 200 мл диэтилового эфира и органический раствор промывают дважды водой. Объединенные водные слои промывают диэтиловым эфиром. Все органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и фильтруют. После концентрации под вакуумом остаток очищают при помощи жидкостной хроматографии высокого давления над силикагелем. После объединения и концентрации нужных фракций получают 14,4 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании.

В. Получение этил декагидро-6-/диэтил-фосфонометил/- -2-метоксикарбонил-З-изохинолинкарбоксилат.

14,4 г промежуточного соединения из примера 3А выше гидрогенируют, следуя методике примера 1G c получением 11,3 г указанного в названии промежуточного соединения в виде прозрачного бесцветного масла.

С. Получение декагидро-6-/фосфонометил/-3-изохинолинкарбоновой кислоты.

11,3 г промежуточного соединения из примера 3В выше нагревают с обратным холодильником в течение ночи в 100 мл 6 н. соляной кислоты. Смесь охлаждают и концентрируют под вакуумом. К остатку дважды добавляют ацетон и удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в примерно 5 мл воды и обрабатывают примерно 3,8 мл окиси пропилена при 50^oС в течение 30 минут. После концентрации под вакуумом, этанол добавляют и смесь нагревают с обратным холодильником. Образуется белое твердое вещество, которое после охлаждения выделяют фильтрацией. Остаток промывают этанолом, ацетоном и диэтиловым эфиром. Твердое вещество растирают с ацетоном, фильтруют, промывают ацетоном и эфиром и сушат с получением 7,2 г указанного в названии продукта, т.пл. 208-211^oС. Элементарный анализ соответствовал продукту, который имел 1/2 моля воды и 1/4 моля ацетона.

Анализ для C₁₁H₂₀N0₅P0,5 Н₂О0,25 C₃H₆O: Вычислено: С 46,92; Н 7,54; N 4,66 Найдено: С 46,84; H 7,36; N 4,39.

Пример 4 Полугидрат гидрохлорид декагидро-6-/фосфонометил/-1 -изохинолинкарбоновая кислота.

А. Получение этил -6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-т-бутоксикарбонил-1- изохинолинкарбоксилата.

Смесь 36,5 г 3-/2-аминоэтил /фенолгидробромида и 23,1 г гидрата глиоксиловой кислоты в 500 мл 5% соляной кислоты перемешивают в течение 6,5 часов при 80^oС. Раствор концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в 1,2 л этанола, который затем насыщают газом НСl в течение 10 минут. Смесь нагревают 4 с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают и концентрируют под вакуумом. Полученное твердое вещество растворяют в 400 мл метиленхлорида и 29 мл основания Ханига с последующим добавлением четырех 7,5 мл порций ди-т-бутил-дикарбоната в течение одного часа. После примерно 46 минут добавляют дополнительно 6 мл основания Хавига. Смесь промывают 500 мл 10% раствора бисульфата натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют один раз метиленхлоридом и один раз диэтиловым эфиром. Органические слои собирают, сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением красного масла. После жидкостной хроматографии высокого давления остатка получают 33,6 г промежуточного соединения, указанного в подназвании, которое используют без дальнейшей очистки.

В. Получение гидрохлорида этил 6-гидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-1-изохинолинкарбоксилата. 33,5 г промежуточного соединения из примера 4А выше растворяют в смеси 200 мл метиленхлорида и 200 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов и затем концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в примерно 300 мл этанола, который предварительно насыщен хлористоводородным газом. После концентрации под вакуумом материал суспендируют в диэтиловом эфире и фильтруют. Полученное твердое вещество выделяют фильтрацией и сушат с получением 25,8 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, т.пл. 216-218^oС.

С. Получение гидрохлорида этил декагидро-6-гидрокси-1-изохинолинкарбоксилата.

Промежуточное соединение из примера 4В выше /21,7 г/ гидрогенируют в 370 мл 6:1 этанол/уксусной кислоты при 60^oС 10,8 г 5% радия на угле. После примерно 16 часов добавляют дополнительно 10,8 г катализатора и гидрогенирование продолжают еще в течение 21 часа. Реакционную смесь фильтруют и затем фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток вновь гидрогенируют при тех же условиях в присутствии 21,6 г катализатора. Через 4 дня реакционную смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 13,0 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, которое используют на следующей стадии без очистки.

D. Получение этил декагидро-6-гидрокси-2-бутоксикарбонил-1-изохинолин карбоксилата. 13,0 г гидрохлорида амина из примера 4С выше суспендируют в 150 мл метиленхлорида. Добавляют основание Ханига /12,68 г/ с последующим добавлением 12,7 г ди-т-бутил дикарбоната. После перемешивания в течение 60 минут смесь промывают 10% раствором бисульфата натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и один раз диэтиловым эфиром. Органический слой объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 16,4 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании.

В. Получение этил декагидро-6-оксо-2-т-бутоксикарбонил1-изохинолинкарбоксилата.

Следуя методике примера 1Е выше, спирт из примера 4 обрабатывают 23,7 г хлорхромата пиридиния с получением после препаративной ТХВД 5,4 нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании. Материал растворяют в 130 мл этанола и обрабатывают 1,65 мл раствора 600 мг 60% гидрида натрия в 15 мл этанола /для уравнивания аксиальных и эквитриальных изомеров сложного эфира/. Через час при нагревании с обратным холодильником смесь концентрируют под вакуумом, растворяют в 200 мл дихлорметана и промывают 100 мл 10% водного бисульфата натрия. Водный слой экстрагируют 100 мл эфира, затем объединенные органические экстракты промывают 100 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом. После хроматографии над силикагелем получают 2,5 г указанного в названии продукта в виде эквиториального изомера.

F. Получение этил декагидро-6-/диэтилфосфонометилен/ -2-т-бутоксикарбонил-1-изохинолинкарбоксилата.

Следуя методике получения примера 3А выше, 2,0 г этил декагидро-6-оксо-2-т-бутоксикарбонил-1-изохинолинкарбоксилата обрабатывают 2,6 г тетраэтилового сложного эфира метилендифосфиновой кислоты с получением 2,57 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании.

G. Получение этил декагидро-6-/диэтил-фосфонометил/-2-бутокси карбонил-1-изохинолинкарбоксилата.

Метиленовое производное примера 4F выше /2,36 г/ гидрогенируют следуя методике примера 1G c получением 2,13 г промежуточного соединения, указанного в названии.

H. Получение полугидрата гидрохлорида декагидро6-/фосфоно-метил/-1-изохинолинкарбоновой кислоты.

Указанный в названии продукт получают с 76% выходом из 1,8 г промежуточного сложного эфира из примера 4G, следуя методике примера 3С, т.пл. 231-232^oC.

Анализ для C₁₁H₂₀NO₅Р0,85 НС1H₂O: Вычислено: С 40,50; Н 7,06; N 4,29; Сl 9,24 Найдено: С 40,61; Н 7,02; N 4,45; Сl 9,23 Пример 5. Декагидро-6-/тетразол-5-илметил/-1-изохинолинкарбоновая кислота.

Указанный в названии продукт получают с 55% общим выходом, начиная с 2,47 г этил декагидро-6-оксо-2-т-бутоксикарбонил-1-изохинолинкарбоксилата, следуя методике примеров 1F,1G, и 1H.

Анализ для C₁₂N₁₉N₅O₂0,75 H₂O0,10 С₃Н₆0/ацетон/: Вычислено: С 51,90; Н 7,47; N 24,60 Найдено: С 51,99; Н 7