Способ получения производных 6-ал\инопенициллановой кислоты или их солей

Способ получения производных 6-ал\инопенициллановой кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

204439

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента М

Кл. 12q, 6/01

1 р, 4 Ol

Заявлено 24Х1.1964 (№ 908057/23-4) 1 с присоединением заявки М

МПК С 07с

С 07d

УДК 789.61: 66(088.8) Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 02.XII.1967. Бюллетень М 24

Дата опубликования описания 6.11.1968

Авторы изобретения

Иностранцы

Петер Бауманн, Маркус Циммерманн, Франц Хефлигер и Андре Ганье (Швейцария) Иностранная фирма «И. Р. Гейги А. Г.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6-АМИНОПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

-0 — С-СООН

Яз

Данное изобретение может найти применение в области получения физиологически активных соединений.

Предложен способ получения производ;1ых

6-аминопенициллановой кислоты или их солей общей формулы ;. 2 8 ттс -- 3 — С вЂ” COXhCH — CE ( б1 сн

СНз

1т 2. -

", 1б CO — N — НССООН

СБ где RI — водород, алифатический радикал, содержащий до 4 углеродных атомов, циклоалифатичсский радикал, содержащий до 6 углсродных атомов или моноциклическнй ароматический радикал;

R2 — водород или алкил, содержащий до

4 углеродных атомов, который мо>кет быть связан с Rl в двухвалентный алифатичсский радикал, содержащий от 2 до 8 углеродных ато;Iîв, заключающийся в том, что 6-аминоi:ñIIèöèëëàIIoâóþ кислоту или ее соль вводят в реакцию с соединением общей формулы где Rl и К. имеют указанные выше значения, и полученную кислоту отделяют или превращают в соль известными способами.

В качестве таких соединений особенно пригодны галоидангидриды, предпочтительно хлор- и бромангидриды, ангидриды и смешанные ангидриды в присутствии акцепторовкислоты, свободные кислоты в присутствии веществ, связывающих воду, а также азиды и реакционно способные сложные эфиры, как, например, и-нитрофениловый эфир. В качестве акцепторов кислоты особенно пригодны бикарбонат и карбонат натрия или калия или едкий натр н едкое ка,зи B Bo+Ilo-opI éIII Ieol oII среде, а также третичные органические основания, как-то: триэтилами11 или пирндин в органических растворителях, например дноксанс, тетрагидрофуране, ацетоне или хлороформе; в качестве веществ, связывающих воду, можно применять, например, дициклОге1 силкарбодиимид. Под смешанными ангидридал1И кислот, имеющих общую формулу II, подразумеваются, с одной стороны, например, смеси с низшими алкановыми кислотами, в особенности с уксусной кислотой, а с другой стороны. смеси ангидридов с полуэфнрами угольной кислоты, например, продукты, полученные реакцией кислот, имеющих общую формулу 11, с бензиловым эфиром хлормуравьи30 нон кислоты, а также с наранитробензиловым, 20 1439

55 бО

65 изобутиловым, этиловым или аллиловым эфирами хлормуравьиной кислоты.

Выделение продуктов реакции из ьодно-органических реакционных сред осуществляют, например, подкислепием íà холоду,; экстрак6- B q I I .7 B > I H I O IJ e I J J I kk H.7 7 B k1 0 B O l I смсшивающимся с водой органически,! растворителем.

Пример 1. сс-Адамантил-1-окснуксусной кислоты. а) 16 г (75 !!оль) 1-бромадамапгапа, 80 мл бутилового эфира гликолевой кислоты и !О.!!.г коллидина кипятят с обратным холодилыгиком в течение 15 час. После отгонки избытка эфира гликолевой кислоты при 86 С/16 мм продукт реакции растворяют в 500 л!.г эфира, промывают 500 !!.г воды, затем 500 м г О,о и. соляной кислоты и 500 м г воды, сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток неочищенный бутиловый эфир а- (адамаптил-1-оксн)-уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в 500 м.г этанола с раствором

25 г едкого патра в 50 льг воды в течение

12 час. Этанол отгоняют, остаток смешивают с 500 л1,г воды, прибавляют активировапный уголь и диатомит, кипятят нскоторос время, фильтруют и охлаждают до 0 - С. Ф!1льтрат подкисляют концентрированной со IHIIQII кислотой, фильтруют, осадок про»ыва!от водой и получают 13 г неочищенной кислоты, т. пл.

120 †1 С.

После перекристаллизации из циклогексана получают 11 г (72% от теории) а-(адамантил-1-окси) -уксусной кислоты в виде белых кристаллов с т. пл. 129 — 132 С. б) 0,97 г а-(адамантил-1-окси)-уксусной кислоты и 0,7 мл триэтиламина растворяют в

12 !!л диоксана и 10 м21 ацетона и охлаждают до 0,5 С. К раствору добавляют по каплям

0,63 !!л изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, растворенного в 5,!гл диоксана; перемешивают в течение 15 мпн при 0 С и отфильтровывают хлоргидрат триэтиламина. K фильтрату, охлажденному до 0 С, добавляют раствор 1,16 г 86,12/,-пой 6-аминопенициллановой кислоты в 10 л! г воды и 1 !!л! триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в тсчение 60 !!ин при 20 С.Затем добавляют 10мл воды, содержавшей 1 Г оикарбоната натрия, и дважды промывают по 25 л!л эфира. К смеси

I1pHoBB IHk0T 20 льг !е7 и.7изоб 7 нлкстона, Ilo;I,кисляют 10 н. серной кисло"î " дo p .: 2.1. При псрсмешивании большая часть продукта рса!ции переходит в виде свободной кислоты в огапический слой. Слои разделяют и водный слой дважды экстрагнруют по 5 мл:.;ст1лизо6vTHлкст0на. Экстракты 067c H.I i!0!, Iipo.;ihlIJBIOT 5 л!.г BOJhi ii CV IIIBT С»;1ь JBTO.",I

Раствор Встряхиваlот с 3%-вы 1 р11стBopo бпкарбоната натрия;o рtl вод!!ого лоя 6Л7,0. Слои разделяют и органический слой встряхивают с 5 .!!.г воды. Обьединенныс водные растворы промывают 25 л.! эф; ра «. отГО! Iяlот эфир ВО Вра цаlОIHсмсл исl!ар"! С.1c..

Полученный прозра.п!ь!й, о i Iki 6:cöâñò;I;:H!".

50 раствор натриевой соли (адамантпл-1-окси)мстилпенициллина упаривают при низкой температуре в глубоком вакууме или сушат сублимацией. Продукт — белый объемистый порошок в концентрации менее 0,01 !гг/.!!л тормозит рост Staphl/lococcus aureus NCTC 7447 (ational Colection о/ /уре Cultures Национальная коллекция тип:;чных культур, Лнглия) при испытании в агаровой среде.

Пример 2. а) 1,14 г а-(адамантил-1-окси) -пропионовой кислоты (10%-ный избыток

Но отношению к 6-аминопенициллановой кислоте, получение аналоги шо описанному в при»ере 1, т. пл. 110 — 112=С; из бензина) растворяют в 5 !!.г хлористого THQIIH;IB H кипятят с обратным холодильником в течение 30 мггя.

Избыток хлористого тионила отгоняют в вакуу»е, остаток растворяют в бензоле и упаривают. Остаток сушат в течение 1 час в глубоком вакууме, и полученный хлорангидрид кислоты применяют без дополнительной очистки для последующих реакций. б) 1,16 г 86,1%-пой 6-аминопенициллановой кислоты растворяют в 25 мл воды, содержавшей 3 г бикарбоната натрия, и охла кдают до

0 — 5 С. К раствору добавляют по каплям полученный выше хлорангидрид кислоты в 20 ми ацетона. После добавления всего ангидрида (10 !!ин) удаляют ледяную баню и реакционную смесь перемешивают в течение 60 мггк при 20 С. Раствор экстрагируют эфиром

2р 10,!!.г, затем прибавляют 20 !!.г метилизобутилкетона. Добавлением по каплям 10 н.

BOjJIIhIII C.70k! JO рН 2,1. Осажденная при этом свободная кислота а- (адамантил-1-окси) -этилпенициллина переходит в органический слой. Слои разде ляют и водный слой дважды экстрагируют по

5 !!.г метилизобутилкетона. Метилизобутилкетоновые растворы объединяют и промывают

5 .;:.г воды. Получают щелочную соль и-(адамантил-1-OKCH) 3TH711eHHIJH.7 IHHB TBK 2Ke, KBK это описано в примере 1. Этот продукт в концентрации 0,1 л!г/!!л тормозит рост Staphylococcus aureus NCTC 7447 при испытании в агаровой среде, Пенициллин, полученный из оптичсски активной кислоты т. пл. 95 †1 С, (а)0 46,8 (с 1,58; этанол), имеет свойства, 26 аналогичные продукту, полученному из рацсмата.

При мер 3. а) Из 1,29 г а-(адамантнл-1окси) -р-»стилмасляной кислоты (10%-ный избыток по отношению к 6-аминопенициллановой кислоте, получение аналогично примеру

1, а, т. пл. 96 — 98 С), получают хлорангидрид кислоты тем гке способом, что и в примере 2. б) 1,16 г 86,1%-ной 6-аминопенициллановой кислоты суспендируют в 30 !1,г безводного хлороформа и 2 .!!.! триэтн IB»и1а и перемси1:HBIoT в тс !сине 30 !!ггн. Раствор фи7ьтру!от, ф,u7ьтрат охлаждают до 0 С, добавляют в т:-!

Сн!!с 5 !!ггн по каплям хлорангидрид кислоты, растворенный в 10 льг хлороформа, и перемешивают в течение 1 !ac при 20 С.

206439 в прнмспорошок йодо»c> 85 — 90 „;. (aureus

Smith С

5001

Aureus

geugy R

5002 5003

aureus яе. 1 g y

cacti s

NC1 C

8340

iLIтамм Staphylococcus

Aureus

geugy S

aureus де ду

„1 — 10

0,1 — 1

0,1 концентрация в мг/мл

Прозрачный светло-желтый раствор упаривают во вращающемся испарителе (температура водяной бани 25 С и остаток переносят в

30 мл воды и 50 мл метилизобутилкетона.

Смесь подкисляют 10 н. серной кислотой при персмешивании до рН 2,1 и разделяют слои.

ВоднbIÉ с. iой экстрагирgioT 5 мл оутилкетона, встряхивают с 3%-ным ра"твором карбоната натрия н получают на риевую соль а-(адамантил-1-окси)-изобутилВ инфракрасном спектре (бромистый калий) этого вещества наблюдается интенсивная полоса при 5,65 лк, характерная для лактамового кольца.

Если вместо 1,29 г рацемической а-(адамантил-1-окси) +метилмасляной кислоты взять по разному количеству каждого из антиподов, получают оптически чистые а-(адамантил-1окси) -изобутилпенициллины.

Пример 4. N-этилпиперидиновую соль а-(адамантил - 1-окси) - изобутилпепициллина можно получать, например, следующим образом: 300 мг натриевой соли а-(адамантил-1окси)-изобутилпенициллина растворяют в

10 л л воды и прибавляют 40 л л эфира. Смесь охлаждают на льду и подкисляют при перемешивании до рН 2,1. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 5 л л эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают дважды по 3 лл воды и сушат сульфатом натрия.

Раствор охлаждают до температуры от — 15 до — 20 С и добавляют раствор 70 мг Х-этилпиперидина в 3 мл эфира. N-этилпнперидиновую соль отделяют центрифугированием от маточного раствора и растворяют в диоксане. Диоксан отгоняют при низкой температуре в глубоком вакууме и получают белый гигроскопичный порошок. Во время испытаний в пробирке этот продукт обнаружил такую же активность, как соответствующая натриевая соль (см. пример 3).

Пример 5. 1-Фенилпропил-(2)-аммонненую соль и- (адамантил-1-окси) -изобутилпеннциллина можно легко получить в чистом виде следующим способом.

300 мг натриевой соли и-(адамантил-1-окси)-пенициллина растворяют в 3 мл воды и охлаждают на ледяной бане. Добавляют по каплям раствор 115 i!e х чоргидрата 1-фенилпропил-(2)-амина в 3 л.л воды. Сразу образуется хлопьевидный белый осадок, который выдслгпот центрифугированием нли быстрым отсасыванием маточного раствора, растворяют в абсолютном бензоле и раствор сушат сублнманией. Белый порошок, образующийся нрн пенициллина так, как это описано ре 2. Продукт — белый аморфный обладает согласно микроанализу и рическому титрованию чистотой в

При испытании в агаровой среде этот продукт показал следующие минимальные задерживающие концентрации против Staphylococcus (R — высокая сопротивляемость, r — слабая сопротивляемость, G — чувствительность к пенициллину С): этом с почти количественным выходом, обладает умеренной растворимостью в воде, но легко растворяется в органических растворителях. Этот продукт отличается такой жеэффективностью (и ри опытах в пробирке), как и соответствующая натрневая соль (см. пример 3).

20 П р и мер 6. Способом, аналогичным процессам, описанным в примерах 1 — 3, можно из соответствующих исходных веществ получать следующие пенициллины: и-(адамантил-1-окси) -пропилпенициллин

25 а-(адамантил - 1- окси) - изопропилпенпцнллин а-(адамантил-1-окси)-амилпенициллин а-(адамантил-1-окси)-изоамнлпеннцнллнн а - (адаман-ил-1-окси) — цикзопентнлметил30 пенициллин а-(адамантил-1-окси)-бензилпеннцнллин а-(адамантил-1-оксн) - втор-бутилпеннциллин с.-(адамантнл-1-окси)-бутнлпеннциллин

35 а — (адамантил-1-окси) - парахлорбензнлпсницнллпн, а также

1-(адамантил-1-оксн) - циклонентил-1-пенициллин.

В инфракрасном спектре всех этих соедине40 ний наблюдастся интенсивная полоса при

5,62 — 6,65 мк (бромнстый калий).

Для всех полученных пенициллинов минимальная концентрация, тормозящая рост

Staphylococcus nur eus МСТС 7447, составляет, 45 прн испытаниях в пробирке, около 0,1 /. r.i или меньше.

Пpåäмст нзооретення

Способ получения производных 6-амннопе50 Hèöènnàíîâîè кислоты илн иx солей общей формулы б, 55

j- ", С С(АК4 Н СН ! НЗ 1 р сО N — Сн т.

СООН

206439

Составитель

Редактор М. Старосельская Техред A. A. 1(амышникова 1(орректоры: E. Ф. Полиокова

i Д, lунаева.

Заказ 4587,9 Тир а гк 535 Подписное

ЦНИИПИ 1(омитета по делам изобретеннш i открытий при Совете Министров СССР.т1осква, Центр, Ilj» Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 где RI -- водород, алифатич"-ский радикал, содержащий до 4 зглсродиых атомов, циклоалифатичсский радикал, содержащий до 6 углеродны.; атомов или моноциклический аромат1.ческий радикал;

1(2 — водород или алкил, содср»:агний до

4 углеродных атомов, который мо»<е 1 быть Та«»<с связан с ii1 11 двухвалентный алифатический радикал, содержащий от 2 до 8 углсрод11ых атомов, от.1иитои1сйс.1 тем, что

6-аминопенициллановуlо кислоту или ес соль подвергают взаимодейс-.вию с соединением оои;ей формулы

10 где Rl и R2 имеют указанные выше значения, и полученную ilpII 3To il кислоту отделяют или переводят в coль 1звсстными сlзосооа1ми.