Средство для чистки зубов

Средство для чистки зубов

Реферат

 

Пероральная композиция, такая как средство для чистки зубов, средство для полоскания рта, лозенджис или жевательная резинка содержит полифосфатное предотвращающее образование конкрементов средство, такое как тетращелочнометаллический пирофосфат и совместимое с ним антибактериальное предотвращающее образование зубного налета средства. Предотвращающим образование зубного налета средством является по существу нерастворимое в воде некатионное антибактериальное средство, такое как 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир (триклозан). Предотвращающее образование зубного налета действие композиции оптимизируются за счет присутствия агента, усиливающего действие антибактериального средства путем усиления поступления и удерживания антибактериального средства на внутриротовых поверхностях. 3 табл.

Изобретение относится к антибактериальной, предотвращающей образование зубного налета и конкрементов пероральной (оральной) композиции. Более конкретно изобретение относится к оральной композиции, содержащей полифосфатное, предотвращающее образование конкрементов (т.е. зубного камня) средства и совместное антибактериальное средство, эффективное с точки зрения предотвращения образования зубного налета, эффективность которого оптимизируется присутствием агента, усиливающего действие антибактериального средства путем усиления поступления и удерживания антибактериального средства на внутриротовых поверхностях.

В патентах США N 4627977 на имя Gabbar с сотр. 4515772 на мся Parran сотр. и 4323551 на имя Parran описаны оральные композиции, включающие различные полифосфатные соединения. В патенте на имя Gabbar с сотр. для ингибирования образования кокрементов применяют линейную молекулярно обезвоженную полифосфатную соль в сочетании с источником фторид-ионов и линейным синтетическим поликарбоксилатом. В находящейся в одновременном рассмотрении заявке на Европейский патент 89 200 710.5, предотвращающую образование конкрементов эффективность оптимизируют с помощью пониженного количества линейной молекулярно обезвоженной полифосфатной соли в сочетании с источником фторид-ионов и повышенного количества синтетического линейного полимерного поликарбоксилата.

В патентах на имя Parran с сотр. и на имя Parran применяют водорастворимый дищелочнометаллический пирофосфат как таковой в смеси с тетращелочнометаллическим пирофосфатом.

Пероральные композиции, ингибирующие образование конкрементов на поверхности зубов, в высшей степени желательны, поскольку зубной камень является одним из факторов, вызывающих периодонтит. То есть снижение образования зубного камня служит гниение полости рта.

Зубной налет является предшественником зубного камня. Но в отличие от зубного камня зубной налет может образоваться на любой части поверхности зуба, в том числе у края десны. То есть, помимо того, что невидим зубной налет ответственен за возникновение гингивита.

Таким образом, крайне желательно включать в пероральные композиции, содержащие предотвращающее образование конкрементов средство, антимикробные средства, для которых известная способность снижать образование зубного налета. Такой подход в самом деле описан в патенте США N 4022550 на имя Vinson c сотр. в котором соединение, дающее ионы цинка, в качестве предотвращающего образования конкрементов средства смешивают с антибактериальным средством, эффективно замедляющим рост бактерий зубного налета. Приведен целый ряд антибактериальных средств вместе с соединениями цинка, в том числе катионные материалы, такие как гуаниды и четвертичные аммониевые соединения, а также некатионные соединения, такие как галоидированные салициланилиды и галоидированные гидроксидифениловые эфиры.

До настоящего времени катионные антибактериальные вещества, такие как хлоргексидин, бензтонийхлорид и цетилпиридинийхлорид являлись объектами усиленных исследований в качестве антибактериальных предотвращающих образование зубного налета средств. Однако, несмотря на их применение в сочетании с цинковыми предотвращающими образование конкрементов средствами они неэффективны при их использовании с анионными веществами, такими как полифосфатные предотвращающими образование конкрементов средствами. Такая неэффективность может считаться крайне неожиданной, поскольку полифосфаты относятся к хелатообразующим агентам, а хелатный эффект, как было установлено, повышает эффективность катионных антибактериальных средств (см. например, "Дезинфекция, стерилизация и консервация", 2-е изд. BLack, 1977, стр. 915 и "Ингибирование и разрушение микробных клеток", Hugo, 1971, стр. 215). Действительно, четвертичное аммониевое соединение присутствует в предотвращающем образование зубного налета средстве для полоскания рта, содержащем пирофосфат, патента США N 4322551 на имя Parran, и в качестве предотвращающего образование зубного налета средства предложен бисбигуанид в предотвращающей образование конкрементов пероральной композиции патента США N 4525772 на имя Parran с сотр.

Ввиду неожиданной несовместимости катионных антибактериальных средств с полифосфатами, присутствующими в качестве предотвращающих образование конкрементов средств, трудно ожидать эффективности и от других антибактериальных средств.

К преимуществу настоящего изобретения относится то, что определенные антибактериальные средства эффективны в предотвращающих образование конкрементов пероральных композициях, содержащих линейную молекулярно обезвоженную полифосфатную соль, источник фторид-ионов и вышеозначенное антибактериальное средств, предназначенное для ингибирования образования зубного налета.

Еще одно преимущество настоящего изобретения заключается в том, что дается композиция, эффективная с точки зрения понижения образования конкрементов и оптимизации предотвращения образования зубного налета.

И еще одно преимущество изобретения заключается в том, что дается предотвращающая образование конкрементов и зубного налета пероральная композиция, эффективная с точки зрения снижения вероятности возникновения гингивита.

Дополнительные преимущества изобретения станут очевидны при рассмотрении нижеследующего описания.

В соответствии с некоторыми его аспектами изобретение относится к пероральной композиции, содержащей перорально-приемлемый носитель, эффективно предотвращающее образование конкрементов количество материала, включающего 0,1 -3 мас. по меньшей мере одну линейную молекулярно обезвоженную полифосфатную соль в качестве предотвращающего образование конкрементов средства, эффективно предотвращающего образование зубного налета количества по существу нерастворимого в воде некатионного антибактериального средства и желательно до 4 мас. агента, усиливающего действие антибактериального средства, который усиливает поступление и удерживание антибактериального средства на внутриротовых поверхностях, где, как правило, отношение по массе полифосфат-иона к усиливающему действие антибактериального средства агенту находится в интервале от более чем 0,72:1 до менее 4:1, например от 1:1 до 3,5: 1, особенно от 1,6:1 до 2,7:1, предпочтительно от 1,7:1 до 2,3:1 и наиболее предпочтительно от 1,9:1 до 2:1. К примеру, в случае применения 2% тетранатрийпирофосфата (ТНАФ) (образует 1,3% пирофосфат-иона) с 2,5% агента, усиливающего действие антибактериального средства, этим обеспечивается в высшей степени желательное отношение по массе компонентов в 1,9:1.

Типичные примеры антибактериальных средств, которые особенно желательны с точки зрения эффективности для предотвращения образования зубного налета, безопасности и приготовления составов, включают: Галоидированные дифениловые эфиры 2', 4,4'-трихлор-2-гидроксидифениловый эфир (триклозан), 2,2'-дигидрокси-5,5'-дибромдифениловый эфир, Галоидированные салициланилиды 4', 5-диромсалициланилид, 3,4',5-трибромсалициланилид, 2,3,3',5-тетрахлорсалициланилид, 3,3,3'5-тетрахлорсалициланилид, 3,5-дибром-3'-трифторметилсалициланилид (фоторофен), 5-н-октаноил-3'-трифторметилсалициланилид, 3,5-дибром-4'-трифторметилсалициланилид, Эфиры бензойной кислоты метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, этиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, бутиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, Галоидированные карбанилиды 3,4,4'-трихлоркарбанилид, 3-трифторметил-4,4'-дихлоркарбанилид, 3,3,4'-трихлоркарбанилид, фенольные соединения (в том числе фенол и его гомологи, моно- и полиалкилфенолы, замещенные в ароматическом ядре галоидом (например, Е, Сl, В,) фенолы, резорцин и катехин и их производные, а также биофенольные соединения). Такие фенольные соединения, между прочим, включают: Фенол и его гомологи фенол, 2-метилфенол, 3-метилфенол, 4-метилфенол, 4-этилфенол, 2,4-диметилфенол, 2,5-диметилфенол, 3,4-диметилфенол, 2,6-диметилфенол, 4-н-пропилфенол, 4-н-бутилфенол, 4-н-амилфенол, 4-трет-амилфенол, 4-н-гексилфенол, 4-н-гептилфенол, 2-метокси-4-(2-пропенил)фенол) (эвгенол), 2-изопропил-5-метилфенол (тимол), Моно- и полиалкил-, аралкилгалоидфенолы метил-п-хлорфенол, этил-п-хлорфенол, н-пропил-п-хлорфенол, н-бутил-п-хлорфенол, н-амил-п-хлорфенол, фтор-амил-п-хлорфенол, н-гексил-п-хлорфенол, циклогекси-п-хлорфенол, н-гептил-п-хлорфенол, н-октил-п-хлорфенол, о-хлорфенол, метил-о-хлорфенол, этил-о-хлорфенол, н-пропил-о-хлорфенол, н-бутил-о-хлорфенол, н-амил-о-хлорфенол, трет-амил-о-хлорфенол, н-гексил-о-хлорфенол, н-гептил-о-хлорфенол, п-хлорфенол, о-фензил-п-хлорфенол, о-бензил-м-метил-п-хлорфенол, о-бензил-м,м-диметил-п-хлорфенол, о-фенэтил-п-хлорфенол, о-фенэтил-м-метил-п-хлорфенол, 3-метил-п-хлорфенол, 3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-этил-3-метил-п-хлорфенол, 6-н-пропил-3-метил-п-хлорфенол, 6-изопропил-3-метил-п-хлорфенол, 2-этил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-втор-бутил-3-метил-п-хлорфенол, 2-изопропил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-диэтилметил-3-метил-п-хлорфенол, 6-изопропил-2-этил-3-метил-п-хлорфенол, 2-втор-амил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 2-диэтилметил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-втор-октил-3-метил-п-хлорфенол, п-бромфенол, метил-п-бромфенол, этил-п-бромфенол, н-пропил-п-бромфенол, н-бутил-п-бромфенол, н-амил-п-бромфенол, фтор-амил-п-бромфенол, н-гексил-п-бромфенол, циклогексил-п-бромфенол, о-бромфенол, о-бромфенол, трет-амил-о-бромфенол, н-гексил-о-бромфенол, н-пропил-м,м-диметил-о-бромфенол, 4-хлор-2-метилфенол, 2-фенилфенол, 4-хлор-3-метилфенол, 4-хлор-3,5-диметилфенол, 2,4-дихлор-3,5-диметилфенол, 3,4,5,6-тетрабром-2-метилфенол, 5-метил-2-пентилфенол, 4-изопропил-3-метилфенол, 5-хлор-2-гидроксифенилметан, Резорцин и его производные резорцин, метилрезорцин, этилрезорцин, н-пропилрезорцин, н-бутилрезорцин, н-амилрезорцин, н-гексилрезорцин, н-гептилрезорцин, н-октилрезорцин, н-нонилрезорцин, фенилрезорцин, бензилрезорцин, фенилэтилрезорцин, фенилпропилрезорцин, и-хлорбензилрезорцин, 5-хлор-2,4-дигидроксидифенилметан, 4'-хлор-2,4-дигидроксифенилметан, 5-бром-2,4-дигидроксифенилметан, 4'-бром-2,4-дигидроксифенилметан, Бисфенольные соединения Бисфенол А, 2,2'-метиленбис(4-хлорфенол), 2,2'-метиленбис(3,4,6-трихлорфенол) (гексахлорфенол), 2,2'-метиленбис (4-хлор-6-бромфенол), бис(2-гидрокси-3,5-дихлорфенил)сульфид, бис(2-гидрокси-5-хлорбензил)сульфид.

Антибактериальное средство присутствует в пероральной композиции в эффективном для предотвращения образования зубного налета количестве, обычно 0,01 -5 мас% предпочтительно 0,03 -1 мас. и очень предпочтительно 0,25 - 0,5 мас. и наиболее предпочтительно 0,25 0,35 мас. Антибактериальное средство по существу нерастворимо в воде, т.е. его растворимость в воде при 25 C менее 1 мас. а может быть даже меньше 0,1% При наличии ионизируемых групп растворимость определяют при значениях рН, при которых ионизация не происходит.

К рекомендуемым галоидированным дифениловым эфирам относится триклозан. К рекомендуемым фенольным соединениям относятся фенол, 2,2'-метиленбис(4-хлор-6-бромфенол), тимол и эвгенол. Наиболее рекомендуемым антибактериальным предотвращающим образование зубного налета средством является триклозан. Триклозан описан в уже упоминавшемся патенте США N 4022880 в качестве антибактериального средства в сочетании с предотвращающим образованием конкрементов средством, дающим ионы цинка, а также в описании патента ФРГ N 3532860 в сочетании с соединением меди. Триклозан также в качестве предотвращающего образование зубного налета средства в составе для чистки зубов, содержащем слоистую жидкокристаллическую поверхностно-активную фазу с расстоянием между слоями менее 6 нм, которое также может включать цинковую соль (см. опубликованную заявку на европейский патент N 0161898 на имя Lane с сотр.), и в составе для чистки зубов, содержащем тригидрат цитрата цинка (см. опубликованную заявку на европейский патент N 0161899 на имя Saxbon).

Линейные молекулярно обезвоженные полифосфатные слои, применяемые в настоящем изобретении, хорошо известны. Как правило, они применяются в виде полностью или частично нейтрализованных водорастворимых щелочнометаллических (например, калиевых, но предпочтительно натриевых) или аммониевых солей или любых их смесей. Представительные примеры включают гексаметафосфат натрия, триполифосфат натрия, динатрийкислоту, тринатриймонокислоту и тетранатрийпирофосфаты, соответствующие калиевые соли и т. п. Линейным полифосфатам отвечает формула (NaPO₃)_n, где n 2 125. В настоящем изобретении полифосфаты применяют в пероральных композициях в примерных количествах по массе 1 3% обычно 1 2,5% более обычно 1,5 2% При n, равном по меньшей мере 3 формуле (NaPO₃)_n, полифосфат по своему характеру представляет стеклообразное вещество.

К особенно желательным предотвращающим образование конкрементов средствам относятся тетращелочнометаллические пирофосфаты, в том числе и их смеси, например тетранатрийпирофосфат, тетракалийпирофосфат и их смеси. Таким образом, пероральная композиция может содержать полифосфатное предотвращающее образование конкрементов средство, которое по существу свободно от тетранатрийпирофосфата или по существу свободно от сочетания тетракалийпирофосфата с тетранатрийпирофосфата, где отношение калийпирофосфата к натрийпирофосфату 3: 1 или более 3:1. Предотвращающее образование конкрементов средство, содержащее около 2% на массу перорального средства тетранатрийпирофосфата, особенно эффективно.

Усиливающий действие антибактериального средства агент (УАА), который усиливает поступление и удерживание антибактериального средства на внутриротовых поверхностях, применяют в количествах, эффективных с точки зрения такого усилия, в интервале концентрации на пероральную композицию 0,5 - 4% предпочтительно 0,1 3% более предпочтительно 0,5 2,5 мас.

УАА может быть простым соединением, предпочтительно полимеризуемым мономером, более предпочтительно полимером, причем последний термин является чисто родовым, включающим, например, олигомеры, гомополимеры, графт-сополимеры, сшитые полимеры, сополимеры и т.п. УАА может быть природным или синтетическим и не растворим в воде или предпочтительно растворим в воде (слюне) или способен к набуханию) гидратируемым, способным образовывать гидрогель). Средний молекулярный вес УАА 100 1000000, предпочтительно 1000 - 1000000, более предпочтительно 2000 или 25000 250000 или 500000.

УАА обычно имеет по меньшей мере одну усиливающую поступление группу, которая предпочтительно является кислотной группой, такой как сульфоновая, фосфоновая или более предпочтительно фосфоновая или карбоновая или их соль, например щелочнометаллическая или аммониевая соль, и по меньшей мере одну органическую усиливающую удерживание группу, предпочтительно ряд как усиливающих поступление, так и усиливающих удерживание групп, причем последним предпочтительно отвечает формула -(Х)_n-R, где Х О, N, S, SO, SO₂, P, PO, Si и т. п. R представляет гидрофобный алкил, алкенил, ацил, арил, алкарил, аралкил, гетероцикл или их инертно-замещенные производные и n 0 или n 1. Вышеприведенный термин "инертно-замещенные производные" включает такой тип заместителей y, R, которые обычно негидрофильны и не оказывают заметного влияния на целевые функции УАА по усилению поступления и удерживания антибактериального средства на внутриротовых поверхностях, и такие заместители включают галоид, например Сl, Br, J, карбонил и т. п. Иллюстрацией таких усиливающих удерживание групп служит нижеследующая таблица.

В настоящем изобретении усиливающая поступление группа группа, связывающая или соединяющая субстативно, адгезивно, когезивно или иным другим путем УАА (несущий антибактерильное средство) с внутриротовыми (т.е. зубами и деснами) поверхностями с "доставкой" в результате антибактериального средства к этим поверхностям. Органические усиливающие удерживание группы, как правило, гидрофобные соединяют или каким-то иным путем связывают антибактериальное средство с УАА и тем самым промотируют удерживание антибактериальное средство с УАА и косвенно на внутриротовых поверхностях. В некоторых случаях присоединение антибактериального средства происходит путем физического захвата его УАА, особенно если представляет собой сшиты полимер, строение которого само по себе создает повышенное число участков для такого захвата. Наличие в сшитом полимере высокомолекулярного более гидрофобного сшивающего фрагмента еще сильнее промотирует физический захват антибактериального средства и его присоединением или включением в полимерный УАА.

Рекомендуется, чтобы УАА представлял собой анионный полимер, состоящий из цепи или скелета, включающих повторяющиеся звенья, каждое из которых имеет предпочтительно по меньшей мере один атом углерода и предпочтительно по меньшей мере одну непосредственно или косвенно отходящую одновалентную усиливающую поступление группу и по меньшей мере одну непосредственно или косвенно отходящую усиливающую удерживание группу геминально, вицинально или, что менее предпочтительно, каким-то иным путем связанные с атомами, предпочтительно атомами углерода цепи. В меньшей мере рекомендуется, чтобы полимер содержал усиливающие поступление группы и/или усиливающие удерживание группы, и/или другие двухвалентные атомы или группы в виде связей в полимерной цепи вместо или дополнительно к атомам углерода или в качестве сшивающих фрагментов.

Необходимо подчеркнуть, чтобы любой УАА, приведенный в виде примера или иллюстрации, не имеющий как усиливающих поступление, так и усиливающих удержание групп, может и предпочтительно должен быть химически модифицирован известными способами с получением рекомендуемого УАА, имеющего оба типа групп, предпочтительно целый ряд таких групп, в случае рекомендуемых полимерных УАА желательно для оптимизации субстативности и поступления антибактериального средства к внутриротовым поверхностям, чтобы повторяющие поступление группы в количестве по меньшей мере 10% предпочтительно по меньшей мере 50% более предпочтительно по меньшей мере 80% и вплоть до 95% или 100 мас% на полимер.

В соответствии с рекомендуемым воплощением изобретения УАА представляет собой полимер, состоящий из повторяющихся звеньев, в которых к одному или нескольким атомам углерода полимерной цепи присоединено одна или несколько усиливающих поступление групп фосфоновой кислоты. Примером такого УАА является поли) (винилфосфоновая кислота, содержащая звенья формулы: которая, однако, не имеет усиливающих удерживание групп. Группы последнего типа присутствуют, однако, в поли(1-фосфонопропене), содержащем звенья формулы Для применения в настоящем изобретении в качестве УАА, содержащем фосфоновую кислоту, рекомендуется поли(бета-стиролфосфорная кислота), содержащая звенья формулы где Ph ненил, в которой усиливающая поступление фосфоновая группа и усиливающая удерживание фенильная группа связаны с вицинальными атомами углерода цепи, или сополимер бетастиролфосфоновой кислоты с винилфосфонилхлоридом, в котором звенья формулы III перемежаются или неупорядоченно связаны со звеньями формулы I, или поли(альфа-стиролфосфоновая кислота), содержащая звенья формулы: в которой группы, усиливающие поступление и удерживание, геминально связаны с цепью.

Такие полимеры стиролфософновой кислоты и ее сополимеры с другими инертными мономерами с этиленовой ненасыщенностью обычно имеют молекулярный вес в интервале 2000 30000, предпочтительно 2500 10000. "Инертные" мономеры не влияют существенно на целевое значение любого сополимера, применяемого в изобретении в качестве УАА.

Другие содержащие группу фосфоновой кислоты полимеры включают, например, фосфонированный этилен со звеньями формулы -/(CH₂)₁₄CHPO₃H₂/ (V) где может быть, например, целым числом или принимать значения, обеспечивающие полимеру молекулярный вес около 3000, поли(бутен-4,4-дифосфонат)натрия со звеньями формулы поли(аллилбис)фосфоноэтиламин) со звеньями формулы Другие фосфонированные полимеры, например, поли(аллилфосфоноацетат), фосфонированный полиметакрилат и т. д. а также геминальные дифосфонатные полимеры, описанные в опубликованном европейском патенте N 0321233, могут быть использованы в настоящем изобретении при условии, разумеется, что они содержат или модифицированы, чтобы содержать вышеозначенные органические усиливающие удерживание группы.

В одном из аспектов настоящего изобретения пероральная композиция содержит перорально приемлемый носитель, агент, эффективный с точки зрения усиления антибактериального средства, со средним молекулярным весом 1000 - 1000000, который содержит, по меньшей мере, одну функциональную группу, усиливающую поступление антибактериального средства и, по меньшей мере, одну органическую группу, усиливающую удерживание антибактериального средства, причем такой агент с указанными группами по существу не содержит водорастворимую щелочнометаллическую или аммониевую синтетическую анионную линейную полимерную поликарбоксилатную соль с молекулярным весом 1000 -1000000, композиция также содержит полифосфатное предотвращающее образование конкрементов средство, такое как смесь калиевых и натриевых солей, соотношение калия к натрию в композиции меньше 3:1, например, от 0,37 до 1,04 1.

Согласно другому рекомендуемому воплощению изобретения УАА содержит синтетический анионный полимерный алликарбоксилат, являющийся также и ингибитором фермента щелочной фосфотазы. Синтетические анионные полимерные поликарбоксилаты и их комплексы с различными катионными бактерицидами, цинком и магнием ранее описаны как таковые в качестве предотвращающих образование средств, например, в патенте США N 3429963 на имя Shedlovsky, патенте США N 4152420 на имя Gabbar, патенте США N 3956480 на имя Pichter c сотр. патенте США N 4138477 на имя Gannar, патенте США N 4183914 на имя Gabbar с сотрудн. Однако только в описании, соответствующем патенту США N 4627977, указано на применение такого поликарбоксилата для ингибирования гидролиза слюной пирофосфатного предотвращающего образования конкрементов средства в сочетании с соединением, дающим источник фторидионов. Необходимо указать, что синтетические анионные полимерные поликарбоксилаты, описанные в вышеперечисленных патентах, если они содержат или модифицированы, чтобы иметь усиливающее удерживание группы, применимы в композициях и способах изобретения в качестве УАА, и описания этих патентов при таком подходе включены в настоящее в качестве ссылок.

Такие синтетические анионные полимерные поликарбоксилаты часто применяют в виде свободных кислот или предпочтительно в виде частично или более предпочтительно полностью нейтрализованных водорастворимых или набухаемых в воде (гидратируемых, гель-образующих) щелочнометаллических (например, калиевых, по предпочтительно натриевых) или аммониевых солей. Рекомендуются сополимеры (от 1:4 до 4:1) малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с другим полимеризуемым мономером с этиленовой ненасыщенностью, предпочтительно сополимер метилвиниловый эфир-малеиновый ангидрид с молекулярным весом (МВ) 30000 1000000. Такие сополимеры выпускаются фирмой ГАФ Корпорейшн под фирменным названием Гантрез, например: Гантрез А N 139 (МВ 5000000), Гантрез 119 (МВ 250000), но особенно Гантрез S-97 для фармацевтических целей (МВ 70000).

Другие применимые в изобретении в качестве УАА полимерные поликарбоксилаты, содержащие или модифицированные, чтобы содержать, усиливающие удерживание группы, включают поликарбоксилаты, описанные в вышецитированном патенте США N 3956480, такие как сополимеры (1:1) малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, причем последние производятся, например, фирмой Монсанто под обозначением ЕМА N 1103 (МВ 10000) и ЕМА С асе 61, а также сополимеры (1:1) акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном.

Дополнительные применимые полимерные поликарбоксилаты описаны в вышецитированных патентах США N 4138477 и 34183914, и они содержат или модифицированы, чтобы содержать усиливающие удерживание группы, в том числе сополимеры малеинового ангидрида со стиролом, изобутиленом или этилвиниловым эфиром, полиакриловую, полиитаконовую и полималеиновую кислоты, а также сульфоакриловые олигомеры с МВ ниже 1000, поставляемые под фирменным названием Унироял NP-2.

В целом применимы полимеризуемые карбоновые кислоты с этиленовой или олефиновой ненасыщенностью и усиливающей удерживание группой, содержащие активированную углерод-углеродную олефиновую двойную связь и, по меньшей мере, один карбоксил, т. е. кислоты, содержащие олефиновую двойную связь, легко реализуемую при полимеризации вследствие ее присутствия в молекуле мономера либо в альфа-бета-положении по отношению к карбоксилу, либо в виде части концевого метилена. Примеры таких кислот включают акриловую, метакриловую, этакриловую, альфа-хлоракриловую, кротоновую, бета-акрилоксипропионовую, сорбиновую, альфа-хлорсорбиновую, коричную, бета-стиролакриловую, суконовую, итаконовую, цитраконовую, мезаконовую, глутаконовую, аконитовую, альфа-венилакриловую, 2-бензилакриловую, 2-циклогексилакриловую, ангеловую, умбелловую, фумаровую, малеиновую кислоты и ангидриды. Другие различные олефиновые мономеры, сополимеризуемые с вышеперечисленными карбоксильными мономерами, включают винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и т.п. Сополимеры обычно содержат карбоксильные группы в виде солей в количестве, достаточном для придания сополимеру водорастворимости.

В настоящем изобретении также применимы так называемые карбоксивиниловые полимеры, описанные в качестве компонентов зубных паст в патенте США N 3980767 на имя Choron с сотр. патенте США N 3935306 на имя Ronerts с сотр. патенте США B 3919409 на имя Perla с сотр. патенте США N 3911904 yf bvz Harrions и патента США N 37121604 на имя C0lodney с сотр. Эти полимеры выпускаются фирмой В. В. Гудрич под фирменными наименованиями Карбапол 934, 940 и 941, и они представляют собой коллоидный водорастворимый полимер полиакриловой кислоты, сшитый 0,75 2% полиаллилсахарозы или полиаллипентаэритрата в качестве сшивающего средства, такая сшитая структура и поперечные связи обеспечивают целевое усиление удерживание за счет гидрофобности и/или физического захвата антибактериального средства и т. п. В какой-то степени аналогичен поликарбофил, представляющий собой полиакриловую кислоту, сшитую менее, чем 2% дивинилгликоля, более низкие количества, молекулярный вес и/или гидрофобность которого в качестве сшивающего средства не обеспечивают или обеспечивают лишь незначительное усилие удерживания. Примером более эффективного усиливающего удерживание сшивающего средства является 2,5-диметил-1,5-гексадиен.

Синтетический анионный полимерный поликарбоксилатный компонент наиболее часто представляет собой углеводород с возможными галоидными или кислородсодержащими заместителями и связями, представленными к примеру сложноэфирными, простыми эфирными или ОН группами, и в случае его присутствия этот компонент применяют в настоящих композициях в примерных количествах до 4 мас. (обычно по меньшей мере 0,05%).

УАА могут также включать природные анионные полимерные поликарбоксилаты, содержащие усиливающие удерживание группы. Карбоксиметилцеллюлоза и другие связующие средства, смолы и пленкообразующие вещества, не имеющие вышеуказанных усиливающих поступление и/или усиливающих удерживание групп, не эффективны в качестве УАА.

В качестве иллюстрации УАА, содержащих в виде усиливающих поступление фосфиновую и/или сульфоновую кислоту, могут быть упомянуты полимеры и сополимеры, содержащие звенья или фрагменты, образованные при полимеризации вилил- или алкилфосфиновой и/или сульфоновой кислот, замещенных, как необходимо у 1 или 2 (или 3) атома углерода усиливающей удержание группой, например, группой вышеприведенной формулы: -(Х)_n-R. Могут быть использованы смеси таких мономеров и их сополимеры с одним или несколькими инертными полимеризуемыми мономерами с этиленовой ненасыщенностью типа, описанных выше в приложении к применяемым синтетическим анионным полимерным поликарбоксилатам. Как будет отмечено, в этих и других полимерных УАА, применимых в настоящем изобретении, обычно только одна кислотная усиливающая поступление группа связана с любым данным атомом углерода и другим атомом скелета полимера или его ответвления. Полисилоксаны, содержащие или модифицированные, чтобы содержать, отходящие усиливающие поступление и усиливающие удерживание группы, могут быть также использованы в настоящем изобретении в качестве УАА. В качестве УАА в настоящем изобретении применимы иономеры, содержащие или модифицированные, чтобы содержать, усиливающие поступление и усиливающие удерживание группы. Иономеры описаны на стр. 546 - 573 Энциклопедии химической технологии Карка Отмера, третье издание, дополнительный том, Джон Вили и сыновья, Инк. 1984, которая вводится в настоящее описание в качестве ссылки. Кроме того, в настоящем изобретении в качества УАА применимы при условии, что они содержат или модифицированы, чтобы содержать усиливающие удерживание группы полиэфиры, полиуретаны, искусственные или природные полиамиды, в том числе белки и белковые соединения, такие как коллаген, поли(аргенин) и другие полимеризованные аминокислоты.

При получении перорального препарата первоначальным растворением полифосфата и антибактериального средства в увлажнителе и поверхностно-активном веществе с последующим добавлением к ним постепенно УАА, особенно поликарбоксилата раствор становится прозрачным и может быть охарактеризован как "микроэмульсия". С увеличением количества поликарбоксилата таким образом, что полный пероральный препарат содержит по меньшей мере 2,2 мас. поликарбоксилата, раствор мутнеет и может быть охарактеризован как "макроэмульсия". В композициях типа "макроэмульсии" предотвращающее образование зубного налета действие антибактериального средства, видимо, оптимально.

Целевое отношение по массе водонерастворимого некатионного антибактериального средства к предотвращающему образование конкрементов полифосфатному средству от более чем 0,72:1 до менее 4:1, например от 1:1 до 3,5:1, особенно от 1,6:1 до 2,7:1.

Для оптимизации эффективности против образования конкрементов пероральной композиции желательно присутствие ингибиторов ферментивного гидролиза полифосфата. Такие ингибиторы применяют в количестве, достаточном, чтобы источник фторид-ионов поставлял 25 -5000 ч/млн фторид-ионы и содержал до 3% или более синтетического анионного полимерного поликарбоксилата с молекулярным весом 1000 1000000, предпочтительно 300000 500000.

Источники фторид-ионов или поставляющие фтор компоненты в качестве ингибиторов ферментов кислотной фосфатазы и пиросфатазы хорошо известны как антикариезные средства. Такие соединения могут быть слабо растворимы в воде или быть полностью в ней нерастворимы. Соединения характеризуются способностью выделять фторид-ионы в воде и неспособностью вступать в нежелательные реакции с другими соединениями перорального препарата. К числу таких веществ относятся неорганические соли плавиковой кислоты, такие как растворимые щелочнометаллические и щелочноземельные соли, например фторид натрия, фторид калия, фторид аммония, фторид кальция, фторид меди, такой, как фторид меди (1), фторид цинка, фторид бария, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторцирконат натрия, фторцирконат аммония, монофторфосфат натрия, моно- и дифторфосфат алюминия, фторированный натрийкальцийпирофосфат. Рекомендуются фториды щелочного металла и олова, такие как фториды натрия и олова (П), натриймонофторфосфат (МФФ) и их смеси.

Количество поставляющего фтор соединения в определенной степени зависит от типа соединения, его растворимости и типа перорального препарата, но это должно быть нетоксичное количество, как правило, 0,005 3% на препарат. В препарате для чистки зубов, например зубном геле, зубной пасте (включая зубной крем), зубном порошке или зубных таблетках количество такого соединения, выделяющее до 5000 ч/млн Г-ионов по массе, следует считать удовлетворительным. Могут быть использованы любые приемлемые минимальные количества такого соединения, но рекомендуется применять его в количествах, достаточных для выделения соединения 300 2000 ч/млн, более предпочтительно 800 1500 ч/млн фторид-ионов.

Обычно в случае фторидов щелочных металлов этот компонент присутствует в количестве до 2 мас. в пересчете на массу препарата, предпочтительно в интервале 0,05 1% В случае монофторфосфата натрия соединение может присутствовать в количестве 0,1 3% более типично около 0,76% В пероральных препаратах, таких как средства для полоскания рта, лозенджис и жевательная резинка, поставляющее фтор соединение обычно присутствует в количестве, достаточном для выделения до 500 ч/млн по массе фторид-иона. Обычно присутствует 0,005 1 мас. такого соединения.

В определенных, особенно рекомендуемых формах изобретения, пероральная композиция по своему характеру может быть жидкой, такой как средство для промывания или ополаскивания рта. В таком препарате носителем обычно является водно-спиртовая смесь, желательно включающая увлажнитель, охарактеризованный ниже. Обычно отношение по массе воды к спирту составляет интервал от 1: 1 до 20:1, предпочтительно от 3:1 до 10:1 и более предпочтительно от 4:1 до 6:1. Общее количество водно-спиртовой смеси в препарате такого типа обычно в интервале 70 99,9 мас. на препарат. Обычно применяют этанол или изопропанол, из которых этанол предпочтителен.

Значение рН в таком жидком и других препаратах, как правило, составляет интервал 4,5 9, обычно 5,5 -8. Рекомендуемые значения рН 6 8. Стоит отметить, что композиции изобретения могут применяться при пероральных значениях рН ниже 5 без существенного декальцинирования или иного повреждения зубной эмали. Значение рН может регулироваться добавлением кислоты (например, лимонной или бензойной кислоты) или основания (например, гидроксида натрия) или буфера (например, цитрата, бензоата, карбоната или бикарбоната натрия, динатрийгидрофосфата, натрийгидрофосфата и т. п.).

В определенных других целевых формах настоящего изобретения пероральная композиция может быть по своему характеру твердой или пастообразной такой, как зубной порошок, зубные таблетки или средство для чистки зубов такое, как зубная паста (зубной крем) или средство для чистки зубов в виде геля. Носитель таких твердых или пастообразных препаратов обычно включает приемлемый для зубов полирующий материал. Примеры полирующих материалов включают водонерастворимый метафосфат натрия, метафосфат калия, трикальцийфосфат, обезвоженный фосфат кальция, безводный дикальцийфосфат, пирофосфат кальция, ортофосфат магния, тримагнийфосфат, карбонат кальция, гидратированную окись алюминия, прокаленную окись алюминия, силикат алюминия, силикат циркония, окись кремния, бентонит и их смеси. Другие приемлемые полирующие материалы включают частицы термоактивных смол, описанных в патенте США N 3070510, выданном 15 декабря 1962 г. таких как меламин-, фенол- и мочевино-формальдегидных смол, а также сшитых полиэпоксидов и полиэфиров. Рекомендуемые полирующие материалы включают кристаллическую окись кремния с