Производные пиридина или их соли, способ их получения, гербицидная композиция и способ уничтожения сорняков

Производные пиридина или их соли, способ их получения, гербицидная композиция и способ уничтожения сорняков

Реферат

 

Сущность: новые производные пиридина общей ф-лы l и его соли, способ их получения, и гербицидную композицию, содержащую их в качестве эффективных ингредиентов, а также способ уничтожения сорняков. Пиридиновые производные или их соли оказывают гербицидное действие в отношении однолетних и многолетних сорняков, произрастающих на рисовых полях и на нагорных землях, при очень низких дозах, являются безопасными для риса, пшеницы, хлопка и кукурузы и могут быть пригодными для применения в качестве гербицидов на полях, на которых культивируются эти растения. 4 с. и 6 з.п. ф-лы, 14 табл. Структура соединения ф-лы l

Изобретение относится к новым производным пиридина и их солям, к способу получения их гербицидной композиции, содержащей указанное производное в качестве эффективного ингредиента, и к способу уничтожения сорняков.

До настоящего времени известны были производные пиридинкарбоновой кислоты, обладающие гербицидной активностью, производное 3-(4,6-диметоксипироимидин-2-ил) оксипиколиновой кислоты (японская патентная публикация, не прошедшая экспертизу, N 84/1989), производное пиримидилоксипиколиновой кислоты и производное пиримидилоксиизоникотиновой кислоты (не прошедшая экспертизу японская патентная публикация N 121 973/1990 и 149 567/1990).

Однако в этих ссылках не описываются производные никотиновой кислоты, имеющие заместитель, содержащий гетероциклическое кольцо в 2-положении, как в соединении настоящего изобретения.

До настоящего времени было разработано много гербицидов, и внесен вклад в сохранение (экономию) энергии на сельскохозяйственные операции и в улучшение эффективности производства. Однако при их практическом использовании такие гербициды имеют различные проблемы. Например, ввиду проблем, связанных с экологией, необходим гербицид, достигающий гербицидного эффекта, особенно при низкой дозе. В частности, желаемый гербицид должен проявлять гербицидное действие по уничтожению многолетних сорняков таких, как сорго алепское (Sorgum halepense) и осока пурпурная (Cyperus rotundus), которые широко распространены на сельскохозяйственных угодьях по всему миру и с трудом поддаются уничтожению. Кроме того, в связи с управлением и ведением сельского хозяйства особенно желателен гербицид, обладающий удовлетворительной селективностью и безопасностью по отношению к культурным растениям.

До настоящего времени все известные соединения, описанные в приведенных выше источниках, не всегда оказывали удовлетворительное гербицидное действие.

Настоящие изобретатели провели обширные исследования с производными никотиновой кислоты с целью разработки соединения, обладающего удовлетворительной гербицидной активностью, и в результате обнаружили, что пиридиновые производные настоящего изобретения, которые представляют собой производные никотиновой кислоты, имеющие в 2-положении заместитель, содержащий гетероциклическое кольцо, обладают превосходной гербицидной активностью по уничтожению однолетних и многолетних сорняков, включая травянистые сорняки, осоковые сорняки и широколистные сорняки, при обработке водой на рисовых полях и при обработке почвы или листвы на нагорных полях, а также проявляют удовлетворительную безопасность в отношении культурных растений, включая рис, пшеницу и аналогичные. Настоящее изобретение было достигнуто на основе данного открытия.

Производное пиридина настоящего изобретения определяется общей формулы (I) (1) где R представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкокси группу, алкоксиалкокси, ацилоксиалкокси группу, бензилокси группу, которая может быть замещенной, триметилсилилэтокси группу, алкилсульфониламино, алкилтио, фенокси группу, которая может быть замещена, тиофенокси группу, которая может быть замещенной, или имидозолильную группу; R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, алкокси группу, атом галогена, алкиламино, диалкиламино, галоидалкокси или алкильную группу; X представляет атом галогена, галоген-замещенную алкильную группу, ациламино группу, алкильную группу, циклоалкильную, галоидалалкильную, алкенилокси группу, алкинилокси группу, алкоксикарбонильную группу, алкокси, алкиламино, диалкиламино группу, фенильную группу, замещенную фенильную группу, бензилокси группу, которая может быть замещенной, бензилтио группу, которая может быть замещенной, бензильную группу, которая может быть замещенной, фенокси группу, которая может быть замещенной, тиофенокси группу, которая может быть замещенной, алкоксииминоалкильную, ацильную группу, алкилтио группу, ариламино группу, которая может быть замещенной, или группу, имеющую формулу W представляет атом кислорода, атом серы, NH группу или группу формулы > NCOB (где В представляет атом водорода или алкокси группу); Z представляет метиновую группу или атом азота; и n представляет 0 или целое число от 1 до 3, и Х может быть сочетанием различных групп, когда n составляет, по крайней мере, 2.

Изобретение относится к производным пиридина и его солям.

Кроме того, изобретение относится также к способу получения производных пиридина, к гербицидной композиции, содержащей в качестве эффективного ингредиента производное пиридина или его соль, и к способу уничтожения сорняков.

В общей формуле (l) примеры алкокси группы R включают (1-7)С-алкокси группу с прямой или разветвленной цепью, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси группа, изобутокси группа, втор.-бутокси, трет-бутокси группа, н-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, трет-пентилокси, н-гексилокси, 2,2-диметилпропильная группа, 2-метилбутокси группа, 2-этилбутокси, 3,з3-диметилбутокси группа и 1,3,3-триметилбутокси группа.

Примерами алкокси группы R¹ и R² являются группы, определенные в приведенной выше алкокси группе R. Примеры атома галогена включают хлор, бром, фтор и йод. Примеры алкиламино группы включают алкиламино группу с прямой или разветвленной (1-3) С цепью, такую, как метиламино, этиламино, н-пропиламино и изопропиламино группа. Примеры диалкиламино группы включают (1-3) С диалкиламино группу с прямой или разветвленной цепью, такую, как диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино группа, ди-н-пропиламино и диизопропиламино группа. Примеры галоидалкокси группы включают (1-7) С галоидалкокси группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую часть или всю алкокси группу, замещенную упомянутыми выше атомами галогена, такую, как трифторметокси группа и хлорметокси группа. Примеры алкильной группы включают (1-7) С алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую, как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная группа, втор-бутильная, трет-бутильная, н-пентильная, изопентильная, втор-пентильная, трет-пентильная группа, н-гексильная, 2,2-диметилпропильная группа, 2-метилбутильная группа, 2-бутилбутильная, 3,3-диметилбутильная группа и 1,3,3-триметилбутильная группа.

Примерами атома галогена, алкиламино группы и диалкиламино группы Х являются такие, как определены при определении упомянутых выше атомов галогена, алкиламино группы, и диалкиламино группы R¹ и R². Примеры галоид-замещенной алкильной группы включают галоидзамещенную алкильную группу, имеющую часть группы или всю (1-3) С алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, замещенную упомянутыми выше атомами галогена такую, как дифторметильная группа, хлорметильная и трибромометильная группа. Примерами алкильной группы являются такие, как определены при обозначении упомянутой выше алкильной группы R¹ и R². Примерами алкокси группы являются такие, как определены при характеристике упомянутой выше алкокси группы R¹ и R².

Примерами галоидалкокси группы являются группы, определенные выше при описании вышеупомянутой галоидалкокси группы R¹ и R².

Примеры циклоалкильной группы включают (3-7) С циклоалкильную группу, такую, как циклопропильная группа, циклопентильная и циклогексильная группа.

Примеры алкенилокси и алкинилокси групп включают (2-8) С алкенилокси и алкинилокси группы.

Примеры замещенной фенильной группы включают замещенную фенильную группу, причем часть или вся фенильная группа является замещенной упомянутым выше галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, алкиламино, диалкиламино, галоид-замещенным алкилом, галоидалкокси, нитро, гидрокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкокси, алкилтиоалкокси, бензилокси, циано, фенокси, замещенным фенокси, алкилтио, алкоксиалькильной или этинильной группой, такую как п-хлорфенильную группу и 3-толильную группу.

Примеры предпочтительных соединений включают соединение общей формулы (l), в которой R представляет гидроксильную группу, метокси, этокси, бензилокси, этоксиметокси группу, пивалоилоксиметокси или триметилсилилэтокси группу; R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, атом хлора, метильную, метокси группу, диметиламино группу или галоид-замещенную метокси группу; Х представляет атом водорода, атом хлора, атом брома, метильную группу, галоген-замещенную метильную группу, фенильную группу, галогензамещенную фенильную группу, метил-замещенную фенильную группу, метокси-замещенную фенильную группу или моно- или ди-метиламино группу; W представляет атом кислорода, серы, NH группу, или ациламино группу; Z представляет собой метиновую группу или атом азота; и n представляет 9 или целое число 1-3.

Соединение настоящего изобретения общей формулы (I) может быть получено, например, с помощью следующих способов получения, но настоящее изобретение не ограничивается этими способами.

Способ получения 1.

Реакционная схема 1 (где L представляет атом галогена, алкилсульфонильную, бензилсульфонильную группу, которая может быть замещенной, алкилсульфонатную группу, галоидалкилсульфонатную группу и бензилсульфонатную группу, которая может быть замещенной; и W, X, n, R, R¹, R² и Z имеют значения, определенные выше).

Соединение общей формулы (I) может быть получено с помощью реакции соединения формулы (А) с соединением формулы (В) в присутствии основания, в количестве, по крайней мере, эквивалентном, в соответствующем растворителе, при температуре в пределах от комнатной до точки кипения растворителя в течение периода от 0,5 до 24 ч.

Примеры оснований включают щелочные металлы такие, как металлический литий, металлический натрий и калий; органические литиевые реагенты такие, как н-бутиллитий и литийдиизопропиламид (ЛДА); гидрированные щелочные металлы и гидрированные щелочно-земельные металлы такие, как гидрированный натрий, гидрированный калий и гидрированный кальций; алкоголяты щелочных металлов такие, как трет-бутилат калия. карбонаты щелочных металлов такие, как карбонат натрия и карбонат калия; и гидроокиси щелочных металлов такие, как гидроокись натрия и гидроокись калия.

Примеры растворителей включают растворители углеводородного типа такие, как гексан, бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводородные растворители такие, как дихлорметан и хлороформ; растворители типа простых эфиров такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; сложноэфирные растворители такие, как метилацетат и этилацетата; растворители типа кетонов такие, как ацетон и метилэтилкетон; апротонные полярные растворители такие, как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид; и ацетонитрил и проч.

Соединение формулы (А) может быть получено в соответствии с методами, описанными в "Journal of Medicinal Chemistry" (том. 6, стр. 294, 1963; том 7. стр. 17, 1964), "Berichte" (74В, стр. I III, 1941), "Liebigs Ann. Chem" (371, 1979) и аналогичных, а могут также получаться с помощью следующих способов.

Реакционная схема 2-1 Реакционная схема 2-2 Реакционная схема 2-3 (где R³, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу, алкиламино группу, диалкиламино группу, фенильную группу или замещенную фенильную группу; и R⁶ представляет алкильную группу).

Соединение формулы (IV) может быть получено с помощью нагревания соединения формулы (II) и ацетального соединения формулы (III) в присутствии или отсутствии неорганического или органического основания в течение периода времени от 0,1 до 10 ч в соответствующем растворителе, включающем спиты такие, как метанол и этанол, простые эфиры такие, как тетрагидрофуран, апротонные полярные растворители такие, как N, N -диметилформамид или ацетонитрил ("Archix der Pharmazie" том 318, стр. 481, 1985).

Соединение формулы (V) может быть получено с помощью дальнейшей реакции полученного выше соединения формулы (IV) при комнатной температуре в течение периода от 1 ч до 7 дней, в кислоте, такой как полифосфорная кислота, водный галоидоводород, серная кислота и уксусная кислота.

Соединение формулы (VI) также может быть получено с помощью взаимодействия соединения формулы (IV) с бромистоводородным или хлористоводородным газом в инертном растворителе таком, как дихлорэтан и толуол или уксусная кислота, при температуре в пределах от 0^oC до точки кипения растворителя, предпочтительно при температуре от 10 до 50^oC.

Кроме того, соединение формулы (VII) может получаться с помощью реакции полученного выше соединения формулы (VI) с тиомочевиной при 50 120^oC в течение 0,5-10 ч, в присутствии воды и минеральной кислоты такой, как соляная кислота и серная кислота, обработки получающегося продукта щелочным материалом таким, как гидроокись натрия и гидроокись калия, а затем подкисления получающегося продукта кислотой такой, как соляная кислота (смотри не прошедшую экспертизу японскую патентную публикацию N 275 562/1989).

Полученный таким образом продукт содержит небольшое количество сульфида и дисульфида в дополнение к целевому тиольному соединению.

Способ получения 2.

Реакционная схема 3 (где L, X, n, R, R¹, R², Z и W имеют значения, определенные выше).

Соединение формулы (I) также может быть получено с помощью реакции соединения формулы (С) с соединением формулы (Д) в присутствии основания, взятого в количестве, равном, по крайней мере, эквивалентному количеству, в соответствующем растворителе в течение 0,5-24 ч, при температуре в интервале от комнатной температуры до точки кипения растворителя. Используемые основание и растворитель могут быть теми же, что в способе получения 1.

Способ получения 3.

Реакционная схема 4 (где R² представляет алкильную группу или триметилсилилэтильную группу; X, n, W, Z, R¹ и R² имеют значения, определенные выше).

Соединение формулы (F) может получаться с помощью реакции соединения формулы (Е) в присутствии основания, в количестве, равном, по крайней мере, эквивалентному количеству), в соответствующем растворителе таком, как вода или растворитель, содержащий воду, в течение 0,5-24 ч при температуре от комнатной до точки кипения растворителя, а затем подкисления полученного в результате продукта.

Примеры основания включают гидроокиси щелочного металла, такие, как гидроокись натрия и гидроокись калия; карбонаты щелочных металлов такие, как карбонат натрия и карбонат калия, и кислые карбонаты щелочных металлов такие, как бикарбонат натрия и бикарбонат калия. В случае триметилсилилэтилового эфира примеры используемого основания включают фтористый тетрабутиламмоний и фторид калия.

Примеры растворителя включают растворители углеводородного типа, такие, как гексан; растворители типа галоидированных углеводородов такие, как дихлорметан и хлороформ; спиртовые растворители, такие, как метанол, этанол и 2-пропанол; растворители типа простых эфиров такие, как этиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; растворители типа кетонов такие, как ацетон и метилэтилкетон; апротонные полярные растворители такие, как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид; и ацетонитрил или аналогичные.

Способ получения 4.

Реакционная схема 5 (где М⁺ представляет 1 эквивалентное количество щелочного металла, щелочно-земельного металла, аммониевого или органического аммониевого иона; и X, n, W, Z, R¹ и R² имеют значения, определенные выше).

Соединение формулы (G) может быть получено с помощью взаимодействия соединения формулы (F) с эквивалентным количеством основания в соответствующем растворителе в течение 0,5-24 ч при температуре в интервале от комнатной температуры до точки кипения растворителя.

Примеры основания включают гидрированные щелочные металлы, такие, как гидрид натрия и гидрид калия, алкоголяты щелочного металла такие, как метилат натрия и этилат натрия; гидроокиси щелочных металлов и гидроокиси щелочно-земельных металлов такие, как гидроокись натрия, гидроокись калия и гидроокись кальция; карбонаты щелочных металлов и карбонаты щелочно-земельных металлов такие, как карбонат натрия и карбонат кальция; бикарбонаты щелочных металлов такие, как бикарбонат натрия и бикарбонат калия; и органические амины такие, как аммиак и изопропиламин.

Примеры растворителей включают растворитель типа углеводородов такие, как бензол, толуол и ксилол, галоидированные углеводородные растворители такие, как дихлорметан и хлороформ; pастворители типа спиртов такие, как метанол, этанол и 2-пропанол; растворители типа простых эфиров такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; апротонные полярные растворители, такие, как N,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид; и ацетонитрил, воду или аналогичные.

Способ получения 5.

Реакционная схема 6 (где Q представляет атом галогена, циано группу, имидазолильную группу или замещенную амидинокси группу; и R, R¹, R², X, n, W и Z имеют значения, определенные выше).

Промежуточное соединение формулы (Н) для получения соединения настоящего изобретения формулы (I) может быть получено с помощью реакции соединения формулы (F) с агентом конденсации в количестве равном, по крайней мере, эквивалентному количеству, в соответствующем растворителе в течение 0,5-24 ч, при температуре в интервале от -10^oC до точки кипения растворителя. Промежуточное соединение, полученное таким образом, может отделяться, а может и не отделяться, и соединение формулы (I) может получаться по реакции промежуточного соединения с соединением формулы (J) и основанием, по крайней мере, в эквивалентном количестве, в соответствующем растворителе, в течение 0,5-24 ч, при температуре в интервале от -10^oC до точки кипения растворителя.

Примеры агента конденсации включают тионилхлорид, дихлорангидрид щавелевой кислоты, сложный эфир хлоркаpбоновой (хлоругольной) кислоты, карбонилдиимидазол, сложный эфир цианофосфорной кислоты, карбодиимид и аналогичные. Примерами основания и растворителя, которые используются в процессе, являются такие, как определены при описании способа получения 1.

Способ получения 6.

Реакционная схема 7 (где R⁸ представляет алкильную группу, алкоксиалкильную группу, ацилоксиалкильную группу или бензильную группу, которая может быть замещенной; R¹, R², L, W, X, n и Z имеют значения, определенные выше).

Соединение формулы (I) может быть получено с помощью взаимодействия соединения формулы (F) с соединением формулы (К) в присутствии основания в, по крайней мере, эквивалентном количестве, в подходящем растворителе, в течение 0,5-24 ч, при температуре в интервале от -10^oC до точки кипения растворителя. Примерами используемых основания и растворителя являются тем, что определены при описании способа получения 1.

Далее в описании способ получения соединения настоящего изобретения поясняется более конкретно с помощью примеров.

Пример получения 1. Синтез метил 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-4-фенилникотината (соединение 18).

50,0 г (0,22 моля) метил 2-гидрокси-4-фенилникотината и 200 мл дихлорметана взвешивались и добавлялись по каплям к 50,0 г (0,24 моля) трифторметансульфонового ангидрида при температуре около -20^oC. После добавления по каплям полученная в результате смесь дополнительно перемешивалась при температуре от -20 до -10^oC в течение 30 мин, и после этого температуре давали возможность достичь комнатной температуры. Реакционная смесь затем выливалась в воду и экстрагировалась 300 мл-ми дихлорметана, и органический слой затем промывался водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. После сушки растворитель отгонялся, давая 50,0 г желтой вязкой жидкости метил 2-метансульфонил-4-фенилникотината (выход 64%).

После этого взвешивались и нагревались при 80^oC в течение 30 мин 25,0 г (0,16 моля) 4,6-диметокси-2-гидмроксипиримидина, 25,0 г (0,18 моля) карбоната калия и 200 мл диметилсульфоксида. После охлаждения полученной в результате смеси до комнатной температуры к ней добавлялось 50,0 г (0,14 моля) вышеупомянутого синтезированного сульфоната и полученная в результате смесь реагировала при 90^oC в течение 2 ч. Реакционная смесь выливалась в воду и экстрагировалась 300 мл этилацетата. После этого органический слой промывался водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, и сушился безводным сульфатом натрия. Растворитель затем отгонялся, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке с получением 3,6 г упомянутого продукта.

Выход: 4,5% Т.пл. 111-115^oC.

Пример получения 2. Синтез 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-4-фенилникотиновой кислоты (соединение 7).

2,6 г (0,07 моля) метил 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-4-фенилникотината и 50 мл диметилсульфоксида взвешивались и к ним добавлялся по каплям водный раствор 2Н гидроокиси натрия в количестве 4,6 мл (0,009 моля) при 60^oC. Полученная после капельного добавления смесь далее перемешивалась в течение 30 мин при 60^oC. Полученная в результате смесь выливалась в воду и промывалась дважды этилацетатом. Водный слой затем доводился до рН 2 водным раствором 10% соляной кислоты и осажденные кристаллы отфильтровывались. Полученные таким образом кристаллы промывались водой и затем сушились. Высушенные кристаллы перекристаллизовывались этилацетатом, при этом получались 1,1 г белых кристаллов.

Выход: 44% Т.пл. 165-169^oC.

Пример получения 3. Синтез метил-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-6-метилникотината (соединение 11).

5,0 г (0,003 моля) метил 2-гидрокси-6-метилникотината, 5,0 г (0,03 моля) карбоната калия, 5,7 г (0,03 моля) 2-хлор-4,6-диметоксипиримидина и 50 мл диметилформамида взвешивались, и подвергались реакции при 100^oC в течение 4 ч. Реакционная смесь затем выливалась в воду и экстрагировалась 100 мл этилацетата. Органический слой затем промывался водой, и насыщенным водным раствором хлористого натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель отгонялся, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке, давая 0,73 г целевого продукта.

Выход: 8,0% Т.пл. 99-103^oC.

Пример получения 4. Cинтез 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-4,6-диметилникотината калия (соединение 2).

1,5 г (0,005 моля) 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-4,6-диметилникотиновой кислоты, 0,49 г (0,005 моля) бикарбоната калия, 10 мл ацетона и 10 мл воды взвешивались и перемешивались при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 50^oC в течение 20 мин. Растворитель отгонялся при пониженном давлении, и к остатку добавлялось 10 мл этилацетата. Кристаллы, выпавшие таким образом в осадок, отфильтровывались и сушились, давая 1,6 г целевого продукта.

Выход: 95% точка плавления: 188-195^oC.

Пример получения 5. Синтез 4-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-2-фенил-6-метилникотиновой кислоты (соединение 4).

2,0 г (0,004 моля) 2-триметилсилилэтил-4-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-2-фенил-6-метилникотината растворялось в 30 мл тетрагидрофурана, и к смеси добавлялось 12 мл 1 моль водного раствора фторида тетрабутиламмония. Полученная в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении одной ночи. Реакционная смесь затем выливалась в 200 мл воды, и к смеси добавлялось 1,5 мл концентрированной соляной кислоты. Полученная в результате реакционная смесь экстрагировалась этилацетатом, и промывалась водой. Полученная в результате реакционная смесь затем сушилась сульфатом магния, и растворитель отгонялся, давая 0,9 г целевого продукта.

Выход. 60% точка плавления: 277-284^oC.

Пример получения 6. Синтез метил 4-(4-хлорфенил)-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илтио) никотината (соединение 93).

73,9 г (0,24 моля) 2-бром-4-(4-хлорфенил)никотиновой кислоты и 22,0 г (0,29 моля) тиомочевины взвешивались, и к ним добавлялось 100 мл 5% HCl водного раствора и 150 мл уксусной кислоты. Полученная смесь перемешивалась при 100^oC в течение 2 ч и выливалась в воду. После этого к полученной в результате смеси добавлялось 400 мл 50% водного раствора гидроокиси натрия, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь затем подкислялась 20% водным раствором HCl, и осажденные таким образом кристаллы отфильтровывались и промывались водой. Промытые кристаллы затем сушились, давая сырые кристаллы 2-меркапто-4-(4-хлорфенил) никотиновой кислоты.

Полученные таким образом сырые или неочищенные кристаллы, 66,0 г (0,30 моля) 4,6-диметокси-2-метилсульфонилпиримидина и 104,0 г (0,75 моля) карбоната калия взвешивались, и к смеси добавлялось 500 мл диметилсульфоксида. Полученная смесь перемешивалась при 80^oC в течение 2 ч. После того, как температуре давали возможность достичь комнатной температуры, к реакционной смеси добавлялось 68,0 г (0,48 моля) метилиодида, и полученная реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 м. Реакционная смесь затем выливалась в воду и экстрагировалась 1 л этилацетата. После промывки водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия смесь сушилась безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель отгонялся, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (проявляющей растворитель: смесь этилацетат/гексан 1/4), давая 19,0 белых кристаллов целевого продукта.

Выход: 19,2% точка плавления: 138-141,5^oC.

Пример получения 7. Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илтио)никотиновой кислоты (соединение 94).

Бралась навеска 16,8 г (0,040 моля) метил 4-(4-хлорфенил)-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илтио)никотината и 150 мл диметилсульфоксида, и к смеси добавлялось 35 мл (0,070 моля) 2 норм. водного раствора гидроокиси натрия по каплям при 60^oC. После добавления по каплям реакционная смесь перемешивалась при 60^oC в течение 30 минт. Смесь затем выливалась в воду и промывалась два раза этилацетатом. Полученный таким образом водный слой подкислялся 10% водным раствором соляной кислоты и экстрагировался 500 мл этилацетата. После промывки водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия он сушился безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель отгонялся, и оставшиеся кристаллы промывались метанолом и изопропиловым эфиром, давая 11,5 г белых кристаллов целевого продукта.

Выход: 70,8% точка плавления: 219-223^oC.

Пример получения 8. Синтез пивалоилоксиметил 4-(4-фторфенил)-2-(4,6-диметоксипиримидин2-илтио)никотината (соединение 106).

0,70 г (0,0019 моля) 4-(4-фторфенил)-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илтио)никотиновой кислоты и 0,50 г (0,0036 моля) карбоната калия отвешивались, и к ним добавлялось 10 мл диметилформамида. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого к полученной смеси добавлялось 0,34 г (0,0022 моля) хлорметилпивалата, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем выливалась в воду и экстрагировалась 50 мл этилацетата. После промывки водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия смесь сушилась над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель отгонялся, и остаток очищался с помощью силикагельной хроматографии (проявляющий растворитель: смесь этилацетат/гексан=1/4), давая 0,81 г желтоватого густого сиропообразного целевого продукта.

Выход: 88,0% показатель преломления (n²_D⁰): 1,5615.

Пример получения 9. Синтез метил-4-(4-изопропоксифенил)-2(4,6-диметилпиримидин-2-илтио)никотината (cоединение 180).

20,0 г (0,059 моля) 2-бром-4-(4-изопропоксифенил)никотиновой кислоты и 5,5 г (0,072 моля) тиомочевины отвешивались, и к ним добавлялось 40 мл 5% водного раствора HCl и 60 мл уксусной кислоты. Полученная в результате смесь перемешивалась при 100^oC в течение 2 ч. После выливания реакционной смеси в воду к ней добавлялось 200 мл 50% водного раствора гидроокиси натрия, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь подкислялась 20% HCl для осаждения кристаллов, и выпавшие в осадок кристаллы промывались водой, затем сушились. После этого бралась навеска синтезированных выше неочищенных кристаллов тиосалициловой кислоты, 11,1 г (0,060 моля) 4,6-диметил-2-метилсульфонилпиримидина и 25,0 г (0,18 моля) карбоната калия, и к смеси добавлялось 200 мл диметилсульфоксида, и полученная в результате смесь перемешивалась при 80^oC в течение 2 ч. После позволения температуре достичь комнатной температуры в реакционной смеси добавлялось 16,8 г (0,12 моля) метилиодида, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционная смесь затем выливалась в воду и экстрагировалась 500 мл этилацетата. После промывки водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия смесь сушилась безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель отгонялся, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (проявляющий растворитель: смесь этилацетат>гексан 1/2), давая 6,5 г светло-желтоватого густого сиропообразного целевого продукта.

Выход: 26,7% показатель преломления (n²_D⁰):1,5965 Пример получения 10. 4-(4-хлорфенил)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-илтио)никотинат натрия (соединение 307).

0,50 г (0,0012 моля) 4-(4-хлорфенил)-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илтио)никотиновой кислоты и 7 мл этанола взвешивались, и к ним при комнатной температуре добавлялось 0,30 г (0,0016 моля) метанольного раствора 28% метилата натрия по каплям. После добавления по каплям смесь дополнительно перемешивалась при комнатной температуре в течение 20 мин. Выпавшие таким образом в осадок кристаллы отфильтровывались и промывались этанолом и сушились, давая 0,46 г белого порошка целевого продукта.

Выход: 86,0% Точка плавления: 244-247^oC.

Пример получения 11. Синтез 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илтио)никотиновой кислоты (соединение 52).

4,0 г (0,026 моля) 2-меркаптоникотиновой кислоты, 5,7 г (0,026 моля) 4,6-диметокси-2-метилсульфонилпиримидина и 7,2 г (0,052 моля) карбоната калия взвешивались, и добавлялось 70 мл диметилформамида, и смесь перемешивалась при 80^oC в течение 2 ч. Полученная в результате смесь выливалась в воду, и промывалась 100 мл-ми этилацетата. Водный сой затем подкислялся 10%-ным водным раствором HCl для осаждения кристаллов. Выпавшие таким образом в осадок кристаллы отфильтровывались и промывались и сушились. Кристаллы затем перекристаллизовывались из метанола, давая 5,3 г светло-желтоватых кристаллов целевого продукта.

Выход: 70,1% точка плавления: 165-168^oC.

Пример получения 12. Синтез этокси метил 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-4- фенилниконата (соединение 86).

0,50 г (0,0014 моля) 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-4-фенилникотиновой кислоты и 0,24 г (0,0017 моля) карбоната калия взвешивались и к ним добавлялось 10 мл диметилформамида, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого к смеси добавлялось дополнительно 0,14 г (0,0015 моля) этоксиметилхлорида, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь затем выливалась в воду, и экстрагировалась 50 мл этилацетата. Экстрагированный материал промывался водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, и сушился безводным сульфатом натрия. После фильтрования, растворитель отгонялся и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (проявляющий растворитель этилацета/гексан 1/4), давая 0,54 г светло-желтоватого густого сиропообразного целевого продукта.

Выход: 93,1% показатель преломления (n²_D⁰): 1,5701.

Пример получения 13. Синтез 4-(3-хлорфенил)-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илтио-)-N- метилсульфонилникотинамида (cоединение 301).

3,0 г (0,0074 моля) 4-(3-хлорфенил)-2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илтио)никотиновой кислоты взвешивалось и к ней добавлялось 30 мл диметилформамида. После этого, к смеси, при перемешивании, постепенно добавлялось 1,50 г (0,0093 моля) карбонилдиимидазола, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 24 ч. 1,80 г (0,0019 моля) метансульфонамида и 0,60 г (0,0015 моля) 60% гидрида натрия взвешивалось, и к ним добавлялось 30 мл диметилформамида, и смесь перемешивалась при 80^oC в течение 2 ч. После этого, к ней добавлялся приготовленный ранее диметилформамидный раствор карбонилимидазола никотиновой кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивалась при 80^oC в течение 2 ч. Реакционная смесь затем выливалась в воду и промывалась 50 мл этилацетата. После этого водный слой подкислялся 10% водным раствором HCl и экстрагировался 100 мл этилацетата. Экстрагированный материал промывался водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, и сушился безводным сульфатом натрия. После фильтрования, растворитель отгонялся, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан 1/1), давая 3,0 г светло-желтоватого стеклообразного целевого продукта.

Выход: 81.3% Точка плавления: 54-58^oC.

Пример получения 14.

Синтез бензил 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-иламино)никотината (соединение 398).

2,3 г (0,01 моля) бензил 2-аминоникотината, 2,2 г (0,01 моля) 4,6-диметокси-2-метилсульфонилпиримидина и 0,4 г (0,01 моля) 60% гидрида натрия взвешивалось и к ним добавлялось 10 мл диметилформамида, и смесь перемешивалась при 100^oC в течение 2 ч. Смесь затем выливалась в воду и экстрагировалась 100 мл этилацетата. Экстрагированный материал затем промывался водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, и сушился безводным сульфатом натрия. После фильтрования, растворитель отгонялся, и остаток перекристаллизовывался с использованием этанола, давая 1,6 г желто-коричневатого порошка целевого продукта.

Выход: 43,0% Точка плавления: 128-131^oC.

Ниже примеры получения промежуточных продуктов соединения настоящего изобретения иллюстрируются как ссылочные примеры.

Ссылочный пример 1. Синтез 1-циано-1-метоксикарбонил-4-(N,N-диметиламино)-2-(4-метоксифенил)-1,3-бутадиена.

85,0 г (0,44 моля) 1-циано-1-метоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-1-пропилена и 1,1-диметокситриметиламин (0,66 моля) взвешивалось, и к ним добавлялось 200 мл метанола, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 30 мин при перемешивании. Реакционная смесь охлаждалась ледяной водой для осаждения кристаллов, которые затем отфильтровывались. Кристаллы, полученные таким образом, промывались три раза 100 мл метанола и сушились, давая 103,6 г зеленовато-желтого целевого продукта.

Выход: 81,4% Точка плавления: 175-178^oC.

Ссылочный пример 2. Синтез метил-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)никотината.

117,0 г (0,54 моля) 1-циано-1-метоксикарбонил-4-(N,N-диметиламино)-2-(4-метилфенил)-1,3-бутадиена добавлялось к 250 мл концентрированной серной кислоты при температуре ниже 20^oC при перемешивании, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционная смесь выливалась в 1 л ледяной воды, и осажденный материал отфильтровывался. Фильтрат доводился до рН 6 водным раствором гидроокиси натрия для осаждения целевого продукта, который затем отфильтровывался. Осажденный таким образом материал промывался водой и метанолом, и сушился, давая 74,9 г белых кристаллов целевого продукта.

Выход 60,9% точка плавления: 222-224^oC.

Ссылочный пример 3. Синтез метил-2-бром-4-(4-хлорфенил)никотината.

80,0 г (0,28 моля) 1-циано-1-метоксикарбонил-4-(N,N-диметиламино)-2-(4-хлорфенил)-1,3-бутадиена взвешивалось, и к ним добавлялось 100 мл уксусной кислоты, и к смеси затем постепенно по каплям добавлялся при комнатной температуре и при перемешивании уксусно-кислый раствор 25% НВ. После добавления по каплям полученная в результате смесь перемешивалась при комнат