Производные нитрометана и фармацевтическая композиция на их основе

Производные нитрометана и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Использование: в медицине для лечения некоторых периферических осложнений диабета и галактозамии. Сущность изобретения: соединения формулы I, их щелочные соли и содержащая эти соединения фармацевтическая композиция, обладающие способностью ингибировать альдоредуктазу. Соединение I: Q-SO₂-CH₂-NO₂, Q - незамещенный или замещенный хлором или метоксигруппой нафтил, или фенил, замещенный 1,2 или 3 заместителями, выбранный из группы: водород, галоген, циано-, гидрокси-, карбокси-, амино-, C₁-C₆-алканоил, C₁-C₆-алканоиламино, С₁-C₆-алкил-, С₃-C₆-алкенилокси, фтор- C₁-C₆-алкил, С₁-C₆-алкокси-, фтор-C₁-C₄-алкокси-, гидрокси-C₁-C₆-алкил, карбамоил-, C₁-C₆-диалкилкарбамоил-, C₁-C₆-диалкилсульфамоил-, С₁-C₆-алкоксикарбонил-, C₁-C₄-алкилендиокси-, С₁-C₆-алкилтио-, С₁-C₆-алкилcульфонил-, C₁-C₆-алкилсульфонил-, хлорфенил-, бензамидо-, бензилоксиили феноксигруппа; или Q-фенил, замещенный 4 галогенами или 5 C₁-C₆-алкилгруппами, или Q - фенантрил, за исключением, когда Q - незамещенный фенил, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-метил-, 4-ацетиламидо- или 2-карбоксифенил. 2 с. и 6 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым производным нитрометана и фармацевтическим композициям, которые их содержат, являющееся ингибитором фермента альдозоредуктазы, и состав которых позволяет использовать их, например, для лечения некоторых периферических осложнений диабета и галактозамии. Описан также способ лечения одного или большего числа таких периферических осложнений с использованием производного нитрометана. Кроме того, изобретение касается новых нитрометановых производных, процессов получения этих новых производных и изготовления лекарственных средств, содержащих любой из указанных производных нитрометана.

Известны тетрациклические спироконденсированные производные гидантоина и содержащие их фармацевтические композиции, обладающие способностью ингибировать альдозоредуктазу (1).

Фермент альдозоредуктаза обеспечивает каталитическое превращение альдоз, например глюкозы и галактозы, в соответствующие альдитолы, такие как соответственно сорбитол и галактиол, у теплокровных животных и человека. Альдитолы обладают ограниченной способностью проникать через клеточные мембраны и, однажды образовавшись, выводятся только в процессе дальнейшего обмена. В результате, альдитолы накапливаются в тех клетках, где они образуются, и вызывают повышение внутреннего осмотического давления, которое, в свою очередь, может оказаться достаточным, чтобы нарушить или ухудшить функцию самих клеток. Кроме того, повышенное содержание альдитолов может приводить к нарушению концентрации продуктов их превращения, вызывая ухудшение или расстройство клеточной функции. Фермент альдозоредуктаза характеризуется относительно низким сродством и обычно эффективен только в присутствии довольно высоких концентраций альдозы. Такие высокие концентрации создаются при клинических симптомах диабета (избыточная продукция глюкозы) или галактоземии (избыточная продукция галактозы). В связи с этим ингибиторы альдозоредуктазной активности могут оказаться полезными для задержки или предотвращения развития такого периферического действия диабета или галактоземии, которое частично обусловлено накоплением сорбитола или галактитола соответственно в таких тканях как нервная, глазная и почечная. Эти периферические эффекты включают, например, стек желтого пятна, катаракту, ретинопатию, нейропатию и ухудшение нервной проводимости. Хотя уже открыто и испытано в клинике большое количество ингибиторов альдозоредуктазы, сохраняется потребность в альтернативных соединениях этого рода. Настоящее изобретение частично обусловлено этой потребностью и основано на открытии нами неожиданного ингибирующего действия некоторых производных нитрометана в отношении альдозoредуктазной активности.

Предлагаемая новая фармацевтическая композиция включает в качестве активного ингредиента нитрометан формулы I со структурой Q SO₂CH₂NO₂, где Q ароматическая система из 6, 10 или 14 атомов с 1,2 или 3 заместителями, независимо выбранным из водорода, галогено-, циано-, нитро-, окси-, карбокси-, амино-, алкиламино-, или диалкиламиногруппировок, содержащих до 6 углеродных атомов; (1-6С) алканоиламино-, (1-6С) алканоил-, (1-6С) алкил-, (2-6С) алкенил-, (3-6С) алкенилокси-, фторо (1-4С) алкил-, (1-6С) алкокси-, фторо (1-4С) алкокси-, окси (1-6С) алкил-, (1-4С) алкокси-, (1-4С) алкил-, карбонил-, алкил- или диалкилсульфамоильных группировок, содержащих до 7 углеродных атомов; сульфамоил-, алкил- или диалкилсульфамоильных группировок, содержащих до 7 углеродных атомов; сульфамоил-, алкил- или диалкилсульфамоильных группировок, содержащих до 6 углеродных атомов; (1-6С) алкоксикарбонил-, (1-4С) алкилендиокси-, (1-6С) алканосульфонамидо-, (1-6С) алкил, S(O)_n (где n равно 0, 1 или 2), фенил-, фенокси-, бензилокси-, бензилокси-, карбонил-, бензамидо-, и бензолсульфонамидных группировок (бензольное кольцо последних шести группировок альтернативно может содержать галогено-, (1-4С) алкил- или (1-4С) алкокси заместители, или Q содержат 4 или 5 заместителей, независимо выдранных из галогено-, циано-, (1-6С) алкилили (1-6С) алкоксигруппировок, за исключением соединений, в которых Q представлена 2 карбоксифенилом; или нетоксичную соль указанного нитрометана формулы I; вместе с растворителем или носителем для фармацевтических препаратов.

В настоящем описании термином "алкил" определяются алкильные группировки с прямой и разветвленной цепью, однако, указания на отдельные алкильные группы, например "пропил", относится только к формам с прямой ("нормальной") цепью. Изомеры с разветвленной цепью, например, "изопропил", указываются отдельно. Аналогичный подход используется в случаях других групповых названий.

Следует иметь ввиду, что некоторые из вышеуказанных соединений могут существовать в оптически активной или рацемической формах благодаря наличию одного или нескольких заместителей, содержащих асимметрично замещенный атом. Поэтому описание активного ингредиента в настоящем изобретении включает любую такую оптически активную или рацемическую форму, которая обладает свойством ингибировать активность альдозоредуктазы. Синтез оптически активной формы может быть осуществлен хорошо известными стандартными методами органической химии, например, из оптически активного исходного материала или посредством преобразования рацемической формы. Сходным образом, ингибирующее действие на альдозоредуктазную активность оценивается в стандартных лабораторных тестах, описанных ниже.

Особую ценность в качестве ароматической системы представляют карбоциклические ароматические системы типа фенильной, нефтильной, фенантрильной или антрильной, из которых предпочтительны фенильная и нафтильная.

В качестве наиболее приемлемых альтернативных заместителей, которые могут быть включены в систему Q можно указать следующие: галогенные: фторированные, хлорированные, бромированные и йодированные, алкиламиновые или диалкиламиновые, содержащие до 6 углеродных атомов, метиламиновые, этиламиновые, пропиламиновые, бутиламиновые, диметиламиновые, диэтиламиновые и (метил) (пропил)аминовые, (1-6С) алканоиламиновые: (1-4C) алканоиламиновые, например, формамидные, ацетамидные или пропионамидные, бензамидные, содержащие следующие альтернативные заместители: фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси- или этоксигруппы, (1-6С) алканоиловые: формиловые и (2-4С) алканоиловые, например, ацетил, пропионил и бутирил, (1-6С) алкильные: (1-4C) алкильные, например, этил, пропил, изопропил, бутил, SlC-бутил и t-бутил, (2-6С) алкениловые: (2-4C) алкениловые, например, винил, аллил, 1-пропенил и 2-метил -2-пропенил, (3-6С) оксиалкениловые: аллилокси-, 2-метил-2-пропенилоксии 3-метил-3-бутенилоксигруппы, фтор- (1-4С) алкильные: трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, (1-6С) оксиалкильные: (1-4C) алкилокси-группировки, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и t-бутоксигруппы, фтор-(1-4С) оксиалкильные: трифторметокси-2,2,2-трифторэтокси- и пентафторэтоксигруппы, фенильные, фенокси-, бензилокси- или бензилоксикарбонильные группировки, содержащие такие альтернативные заместители, как фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси- или этоксигруппы, окси-(1-6С) алкильные: окси- (1-4С) алкилы, например оксиметил, 1-оксиэтил, 2-оксиэтил и 3-оксипропил, (1-4C) алкокси (1-4С) алкильные: метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил и 3-метоксипропил, (1-6С) алкоксикарбонильные: (1-4C) алкоксикарбонильные, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил и t-бутоксикарбонил, (1-4C) алкилендиокси заместители: метилендиокси-, этилендиокси- и изопропилидендиоксигруппы, связанные со смежными атомами ароматической системы 0, (1-6C) алканосульфонамидные: (1-4C) алкансульфонамидные, например, метансульфонамид, этансульфонамид и бутансульфонамид, бензолсульфонамидные, содержащие альтернативные заместители в виде фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси- или этоксигрупп, алкильные или диалкилкарбамоильные, содержащие до 6 углеродных атомов: N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил и N,N-дипропилкарбамоил, алкильные или диалкилсульфамоильные, содержащие до 6 углеродных атомов: N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-бутилсульфамоил, N,N-диметилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, (1-6C) алкил, S(O)_n (1-4C) алкил, S(O)_n, например, метилтио- и этилтиогруппы, метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил и этилсульфонил.

Обычно Q представляет собой фенильную или нафтильную систему, альтернативно содержащую до 3 заместителей.

Некоторые из нитрометановых производных уже известны. Например, производные формулы I, в которых Q представлена фенилом или 4-метилфенилом, описаны в патенте США N 4053633 в качестве промежуточных продуктов при получении соответствующих дибромонитрометановых производных, обладающих противобактериальной активностью. Сходным образом, производные формулы I, в которых Q представлена фенилом, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-метил или 4-ацетамидфенилами, описаны Келли и соавторами Kelly et al. I.Neterocyclic chemishy, 1977, 14, 1415-1416) как не имеющие практической ценности. В качестве промежуточных продуктов описаны производные формулы I, в которых Q представляет собой 4-винилфенил, 2-карбоксифенил и 4-бромофенил, соответственно в I.Polymer Sciencl, Polymer, Chem Ed. 1985, 23 (7), 1963-1972, chemical abstracts, vol. 59, Abstract No 6341 g, I.Proct. Chem. 1920, 101, 136-137. Однако до настоящего изобретения оставалось неизвестным, обладает ли какой-либо из этих производных нитрометана свойством ингибировать активность альдозородуктазы.

Особую группу производных нитрометана, ингибирующих альдозоредуктазу, составляют соединения формулы II со структурой X, O, SO₂, CH₂, NO₂ в которой Q бензол, а Х водород или метил, фтор, хлор, бром или ацетамидный заместитель в положении 4 системы Q, и нетоксичные соли этих соединений. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, в которых активный ингредиент представлен одним из таких соединений формулы II или его нетоксичной солью, вместе с растворителем или носителем, приемлемым для фармацевтического использования. Изобретение касается также метода лечения и предупреждения одного или более периферических осложнений диабета или галактоземии посредством введения эффективной дозы соединения формулы I или II или их нетоксичной соли. Дополнительным признаком изобретения является использование одного из вышеуказанных соединений формулы I или II или его нетоксичной соли для получения нового лекарственного средства с целью использования при лечении или предупреждении одного или более периферических осложнений диабета или галактоземии.

Известные соединения формулы II, представляющие наибольший интерес в качестве ингибиторов альдозоредуктазы в настоящем изобретении, включают, например, (фенилсульфонил) нитрометан, (4-бромофенилсульфонил) нитрометан и (4-метилфенилсульфонил) нитрометан и нетоксичные соли этих соединений.

Описываемые композиции могут выпускаться в виде разнообразных лекарственных форм. Например, они могут применяться для перорального введения (таблетки, лепешки, твердые или мягкие капсулы, водные или масляные суспензии, эмульсии, диспергируемые порошки или гранулы, сиропы или вытяжки), для топического применения (например, кремы, мази, гели, водные или масляные растворы или суспензии) или для парентерального введения (например, в виде стерильных растворов, водных или масляных, для внутривенных, подкожных, внутримышечных или внутрисосудистых инъекций, а также в виде свечей для ректального применения).

Описываемые композиции могут быть получены обычными методами с использованием обычных, хорошо известных индифферентных фармацевтических компонентов. Так, композиции, предназначенные для перорального введения, могут, в частности, содержать один или более краситель, вкусовую или ароматическую добавку и/или консервант.

Пригодный для фармацевтического применения индифферентный компонент для такой лекарственной формы, как таблетки, может представлять собой, например, жидкий разбавитель типа лактозы, углекислый натрий, фосфорнокислый или углекислый кальций, гранулирующие или измельчающие добавки типа кукурузного крахмала или альгиновой кислоты; также связывающие вещества, как желатина и крахмала; смазывающие добавки в виде стеарата магния, стеариновой кислоты или талька; такие консерванты, как этил- или пропил-p-оксибензоат, и антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту). Таблетки могут выпускаться в оболочке или без нее для того, чтобы регулировать скорость из разложения и последующего всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, или для того, чтобы повысить их устойчивость или улучшить внешний вид. В обоих случаях используются обычные, хорошо известные вещества и методы для изготовления оболочек.

Композиции для перорального применения могут выпускаться в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с неактивным твердым разбавителем, например, углекислым кальцием, фосфорнокислым кальцием или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии обычно содержат активный ингредиент в форме мелкого порошка в комбинации с одним или несколькими суспендирующими веществами, например карбоксиметилцеллюлозой натрия, метилцеллюлозой натрия, оксипропилметилцеллюлозой натрия, альгинатом натрия, поливинил-пирролидином, трагакантом или гуммиарабиком; с диспергирующими или смачивающими веществами, например, лецитином или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (в частности, с полиоксиэтиленстеаратом) или продуктами конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью (в частности, с гептадекаэтиленоксицетанолом), или продуктами конденсации этиленоксида с частичными эфирами производными жирных кислот и гекситол ангидридов, такими как полиэтилен сорбитан. Водные суспензии могут содержать также один или более консервантов (например, этил или пропил-p-оксибензоат), антиоксидантов (например, аскорбиновую кислоту), красителей, вкусовых и/или ароматических добавок (например, сахарозу, сахарин или аспартам).

Масляные суспензии могут быть изготовлены посредством суспендирования активного ингредиента в растительном масле (таком, как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное или кокосовое масло) или минеральном масле (например, жидкий парафин). Масляные суспензии могут содержаться также сгущающее вещество, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для улучшения вкуса препарата могут добавляться ароматические вещества или соединения, повышающие его сладость, подобные вышеупомянутым.

Диспергируемые порошки и гранулированные препараты, пригодные для изготовления водных суспензий добавлением воды, обычно содержат активный ингредиент в комбинации с диспергирующим или смачивающим компонентами, суспендирующими соединениями и одним или несколькими консервантами. Выше приведены примеры подходящих диспергирующих, смачивающих и суспендирующих соединений. Эти препараты могут включать также индифферентные добавки типа ароматических, сладких или красящих веществ.

Описываемые фармацевтические композиции могут изготавливаться также в форме водно-масляных эмульсий. В качестве масляной фазы могут использоваться растительные масла, такие как оливковое или арахисовое, или минеральные масла, например, жидкий парафин, или любые смеси этих масел. В качестве эмульгирующих агентов пригодны, в частности, такие природные камеди, как гуммиарабик или трагакант, такие природные фосфатиды, как соя, лецитин, эфиры или частичные эфиры производные жирных кислот и гекситол ангидридов (например, сорбитан моноолеат) или продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом (такие, как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат). Эмульсии могут содержать также сахаристые и ароматические вещества и консерванты.

Сиропы и вытяжки могут изготавливаться с использованием подслащивающих соединений, таких как глицерин, пропиленгликоль, сорбитол, аспартам или сахароза. Кроме того, они могут содержать смягчающие, консервирующие, ароматизирующие и/или красящие вещества.

Еще одной формой фармацевтических композиций может быть стерильная водная или масляная суспензия для инъекций, приготовляемая известными способами с применением соответствующих диспергирующих, смачивающих и суспендирующих веществ, о которых говорилось выше. Стерильный препарат для инъекций может также иметь форму стерильного раствора или суспензии для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе для парентерального введения, например, раствора в 1,3-бутандиоле.

Свечи могут быть изготовлены посредством перемешивания активного ингредиента с подходящим, не вызывающим раздражения инертным соединением, которое при комнатной температуре остается твердым, а при ректальной температуре становится жидким, иными словами плавится в прямой кишке, освобождая активный ингредиент. В качестве индифферентных материалов для этой цели используются, в частности, масло из какао-бобов и полиэтиленгликоли.

Лекарственные формы для топического применения, такие как кремы, мази, гели, водные или масляные растворы и суспензии, как правило, можно получать смешиванием активного ингредиента с обычными, пригодными для топического нанесения наполнителями или растворителями и с помощью хорошо известных методов. Главные средства для топического применения обычно выпускаются в форме мазей, гелей или стерильных растворов с рН в диапазоне от 7,0 до 7,6, в соответствии с требованиями к офтальмологическим препаратам.

Содержание активного ингредиента при комбинации с одним или несколькими индифферентными веществами для получения данной дозировки лекарственного средства по необходимости изменяется в зависимости от индивидуальных особенностей больного и способа введения препарата. Например, лекарственная форма, предназначенная для перорального введения людям, обычно содержит от 0,5 до 2 г активного вещества в сочетании с необходимым и практически оправданным количеством индифферентного наполнителя, которое может колебаться примерно от 5 до почти 98% общего веса композиции. Отдельные дозировки могут содержать примерно 1-500 мг активного ингредиента.

К числу пригодных нетоксичных солей относятся, например, пригодные для фармацевтического применения соли щелочных металлов (таких, как калий и натрий) щелочноземельных металлов (таких, как кальций и магний), соли аммония и алюминия и соли с органическими основаниями, служащие источниками физиологически приемлемых катионов, например, соли, содержащие метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин и морфолин. Кроме того, для получения активных ингредиентов, имеющих достаточно выраженную основную реакцию (например, для ингредиентов, содержащих алкиламино- или диалкиламиногруппы) пригодны такие используемые в фармации и физиологичные кислотосодержащие нетоксичные соли, которые имеют в своем составе галиды водорода, серную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту и малеиновую кислоту.

Большинство производных нитрометана формулы I новые соединения. Еще одним признаком изобретения является новое вещество соединения формулы I или его нетоксичная соль, как в описанных выше активных ингредиентах предлагаемых композиций, исключая, однако, такие соединения, в которых система Q представляет собой незамещенный фенил или фенил с 4-фторо-, 4-хлоро-, 4-бромо-, 4-метил-, 4-винил-, 4-ацетамидной или 2-карбоксигруппировками, а также соответствующие соли щелочных металлов.

Приведенное определение состава Q и альтернативных заместителей охватывает все вышеуказанные структуры с оговоренными исключениями.

Одна группа описываемых новых соединений, представляющая особый интерес, включает соединения формулы III, которые приводятся ниже и в которых Х¹ представлен галогеновой, (1-6С)алкильной, (1-6С) алкокси- (3-6С) алкенилокси-, окси-, циано-, окси(1-6С) алкил- или фторо- (1-4С) алкильной группировками; X² водород или один из X¹ заместителей; а X³ водород или один из заместителей Q, которые подпадают под вышеприведенное определение активных ингредиентов настоящего изобретения, при условии что ни X², ни Х³ не являются водородами, если X¹ представлен 4 фторо, 4-хлоро-, 4-бромо-, 4-метил- или 2-карбоксигруппировками; вместе с их нетоксичными солями.

Следующие группы предлагаемых новых соединений включают соединения формулы I, в которых Q представлена: а) нафтилом, б) фепантрилом или в) антрилом, причем в каждой группе Q либо не содержит заместителей, либо имеет до 3 заместителей из числа указанных выше для X¹, X² и X³; вместе с их нетоксичными солями.

Среди X¹ предпочтительны галогеновая и (1-6С) алкильная группировки (особенно фтор, хлор и метил). Среди X² предпочтительны, в частности, водород и (1-6С) алкил (особенно водород и метил). Среди X³ предпочтительны, в частности, водород, галоген и (1-6С) алкил (особенно водород, фтор, хлор и метил).

Предлагаемые новые соединения описаны в приводимых примерах. Наиболее интересные из них охарактеризованы в примерах 1, 2, 6, 7, 9, 19, 20, 30, 46, 50 и последующих, где они, вместе с их нетоксичными солями, представлены в качестве дополнительного признака изобретения.

Предлагаемые новые соединения можно получать обычными методами органической химии, уже используемыми для производства сходных по структуре соединений, например, с помощью одного или нескольких способов, описанных в обзоре Зейлстра с соавторами (Zcilstra et al. Rec. Frav. Chim. Pays Bas, 1974, 93, 11-14).

Эти способы включены в число признаков изобретения и иллюстрируются нижеследующими процедурами, в которых Q и альтернативные заместителя подпадают под ранее приведенные определения.

а) Реакция сульфинатов (IV) щелочных металлов формулы QSO₂^-M⁺, где M⁺ катион щелочного металла (например, натрия или калия), с нитрометаном и йодом в присутствии (1-6С) алкоксида щелочного металла, например калий t бутоксида или метоксида натрия.

Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии подходящего полярного растворителя, например, диметилформамида (оптимальный случай) или N-метил-2-пирролидона и в диапазоне температур от -30 до 20^o C, обычно при 0^o C. Как правило, в реакционную смесь добавляют избыточное количество нитрометана.

Сульфинаты щелочных металлов могут быть получены из соответствующих сульфиновых кислот формулы QSO₂H посредством их реакции с гидроксидом или (1-6С) алкоксидом соответствующего щелочного металла, например, с метоксидами или этоксидами натрия или калия. В свою очередь, сульфиновые кислоты можно получить из соответствующих сульфонил хлоридов формулы QSO₂Cl с помощью восстановления обычным способом, с использованием сульфита натрия или цинкового порошка и воды. Сульфонил - хлориды обычно получать сульфонированием соответствующего соединения структуры Q H, которое приводит к сульфоновой кислоте формулы QSO₃ H, переводимой затем в сульфонил-хлорид, например, посредством реакции с пентахлоридом фосфора.

б) Реакция сульфона (V) строения QSO₂ CH₃ с (1-5С) алкил-нитратом, например, с этил, пропил-, изопропил- или амилнитратом, в присутствии сильного основания.

Наиболее подходящим сильным основанием может служить, например, (1-6С) алкан щелочного металла, в частности бутиловый литий.

Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии подходящего растворителя или разбавителя, например, такого эфира, как тетрагидрофуран или t-бутилметиловый эфир, при температуре от -80 до 10^o C.

Необходимые сульфоны формулы (V) могут быть приготовлены с помощью известных стандартных методов, например, окислением соответствующего метилтиосоединения (VI) строения QSCH₃ в условиях, сходных с описанными ниже для способа в).

в) Окисление тиоэфира (IV) формулы.

Для этой цели пригодны окисляющие соединения, широко используемые для превращения тиогруппы в сульфонильную группу, которые совместимы с другими чувствительными функциональными группировками, которые могут присутствовать в качестве заместителей Q. Так, например, можно использовать перекись водорода, органический период (в частности, пербензойную кислоту) или тетраацетат свинца. При альтернативном способе находят применение перйодаты щелочных металлов (например, метаперйодат натрия), их персульфаты (например, моноперсульфат калия) или перманганаты (например, перманганат калия), а также газообразный кислород в присутствии таких катализаторов, как платина. Окисление предпочтительно осуществляется в подходящем удобном для работы растворителе или разбавителе для такого типа реакций, например, в уксусной или пропионовой кислотах, и при температуре от 0 до 80^oC.

В отдельных случаях соответствующие сульфоксидные производные тиоэфира формулы VII можно получать в качестве изобабильных производных соединений. Описываемые процесс включает такие окисление такого сульфоксидного интермедиата до сульфона с формулой I, в частности, посредством реакции с перманганатом щелочного металла (например, с перманганатом калия), в таком растворителе, как уксусная кислота, при температуре от 20 до 80^o C.

Исходные тиоэфиры формулы VII могут быть получены обычными методами органической химии, например из натриевой или калиевой соли соответствующего тиофенола (VIII) формулы путем ее превращения в соответствующую тиоуксусную кислоту (IX) формулы QSCH₂CO₂H или ее (1-4С) алкильного эфира, например, метилового или этилового, в реакции с хлоро- и бромоуксусной кислотами или с их (1-4С) алкильными эфирами в присутствии соответствующего основания. Затем осуществляют реакцию кислоты (IX) или ее (1-4С) алкильного эфира с (1-5С) алкильным нитратом и (1-6С) алканом щелочного металла, например, пропил-нитратом или бутил литием, в условиях, сходных с описанными выше для реакции б). В результате получают соль щелочного металла соответствующей 2-нитроуксусной кислоты (XI) формулы QSCH(NO₂)CO₂H или ее (1-4С) алкильного эфира. Кислоты формулы XI нестабильны и легко подвергаются декарбоксилированию, а окисление соли щелочного металла кислоты с формулой XI позволяет выделить тиоэфир формулы VII. Эфир кислоты с формулой XI с помощью, например, водного основания можно гидролизовать до кислоты формулы XI, а затем подкислением получить тиоэфир формулы VII. Эфиры кислот с формулой XI могут также легко быть получены в реакции соответствующего (1-4C) алкил - нитроацетат с требуемым сульфенилхлоридом (формулы VIII, H замещен хлором) в присутствии такого, например, основания как фтористый калий.

Следует иметь в виду, что в описываемых соединениях формулы I система Q может иметь большое число реактивных заместителей. В связи с этим может возникнуть необходимость защиты одного или нескольких таких активных заместителей. С этой целью на определенной стадии до начала одной из вышеописанных реакций (а) (в) обычным способом вводится соответствующая защитная группа, которая удаляется на завершающей стадии процесса. Так, например, защита оксигруппировки может быть осуществлена, в частности, с помощью ацильной (ацетильной или бензоильной), t-бутильной, аллильной или бензильной защитных групп; аминозаместитель может быть защищен, например, с помощью ацильной (ацетильной или бензоильной) защитной группы; кетоновый заместитель может быть защищен с помощью его кеталя (например, его кеталя с 1,2 этандиолом); а карбоксильной заместитель может быть защищен, например, в форме его (1-4С) алкильного (особенно метилового, этилового или t-бутилового) или бензильного эфиров. Необходимые для этого защитные группы и методы защиты и снятия ее с активных заместителей подробно описаны в стандартных руководствах по органической химии. Настоящее изобретение относится к разработке одной из реакций: (а), (б) или (в), для получения нового соединения формулы I, соответствующего вышеприведенному определению, отличающихся тем, что в качестве исходного материала используют соединения соответственно формул IV, V и VII, в которых один или более реактивных заместителей, присутствующих как заместители в системе Q (например, в виде окси-, амино-, кетоновых или карбоксильных групп), предварительно защищают соответствующими защитными группировками и удаляют их на завершающей стадии.

Кроме того, следует иметь в виду, что многие заместители в системе Q могут быть получены из других заместителей в соединениях формулы I, которые, в свою очередь, получают с помощью вышеописанных реакций (а), (б) и (в), на основании хорошо известных стандартных процедур взаимопревращения функциональных группировок. Такие процедуры включают, например: 1) реакцию аминогруппы с ацилирующим агентом в частности, с хлоридом алканойной кислоты, смешанным ангидридом алканойной кислоты или алкилом или бензилом хлороформата в присутствии такого основания, как триэтиламин, при комнатной температуре; 2) гидролиз элааноиламиногруппы посредством реакции с сильным основанием или кислотой в соответствующем растворителе, например, (1-4С) алканоле при температуре от 35 до 80^oC, 3) конденсация карбоксильной группы (или соответствующего карбонил-хлорида или бромида с подходящим алканолом, бензиловым спиртом или амином в присутствии соответствующего конденсирующего агента (обычно, в присутствии карбодиимида, если используется свободная карбоксильная группа, и в присутствии такого основания, как триэтиламин, если используются карбонил-хлорид или бромид), при комнатной температуре.

4) реакция бромо- или йодогруппы с литирующим соединением, таким как бутиловый литий, после которой осуществляется реакция с двуокисью углерода при температуре -70-0^oС, 5) восстановление формамидной группы до метиламиногруппы с помощью соответствующего восстановителя например, борана, особенно в комплексе с метил-сульфидом в диапазоне температур от 0 до 25^oС, 6) восстановление карбоксильной группы до оксиметильной группы с помощью соответствующего восстановителя (например, борана, особенно в комплексе с метил-сульфидом) при температуре от 10 до 40^oС, 7) дегидрирование карбамоильной группы до цианогруппы с помощью соответствующего дегидрирующего соединения (например, фосфорил-хлорида) в диапазоне температур от 60 до 110^oС, 8) окисление алкилтиогруппы до алкилсульфинильной и/или алкилсульфонильной групп до алкилсульфонильной групп с помощью соответствующего окислителя (например, моноперсульфата калия для преобразования алкилтиогруппы в алкилсульфинильную группу или перманганата калия в случае преобразования алкилтиогруппы или алкилсульфинильной группы в алкилсульфонильную группу) и в условиях, описанных выше для реакции (в), 9) окисление оксиалкильной группы до соответствующей кетогруппы с помощью подходящего окислителя (такого, как, например хлорохромат пиридин) при комнатной температуре, 10) восстановительное алкилирование аминогруппы до соответствующих алкиламино- или диалкиламиногрупп посредством реакции с соответствующей алкановой кислотой и борогидридом натрия при температуре 20-80^oС.

Большинство этих взаимопревращений иллюстрируются приведенными примерами и составляет признак настоящего изобретения.

Далее, при необходимости получения нетоксичной соли, может быть осуществлена реакция соединения формулы I с соответствующим основанием, содержащим нетоксичный катион. Если Q содержит подходящую основную группу (например, алкиламино- или диалкиламиногруппу), нетоксичную кислую соль можно получить с помощью реакции соответствующей кислоты с нетоксичным анионом.

Выше указывалось, что соединения формулы I ингибируют активность альдозоредуктазы. Поэтому эти соединения представляют интерес с точки зрения терапии заболеваний и патологических состояний, которое вызываются избыточной продукцией таких соединений, как сорбитол, образующихся в организме в результате процесса, катализируемого этим ферментом.

Способность ингибировать альдозоредуктазу in vivo может быть оценена с помощью следующего стандартного лабораторного теста. Посредством введения стрептозотоцина у крыс вызывает диабет, о наличии которого судят по развитию тяжелой глюкозурии. Затем этим животным ежедневно, на протяжении одного, двух или пяти дней вводят испытуемое соединение. Через 2-6 часов после последней инъекции крыс забивают. После обработки тканей хрусталика и/или седалищного нерва стандартными методами определяют остаточное содержание в каждой из них сорбитола, после его преобразования в политриметилсилиловые производные для газожидкостной хроматографии. Ингибирующее действие на альдозоредуктазную активность in vivo оценивается путем сопоставления остаточного содержания сорбитола в тканях крыс с экспериментальным диабетом, получавших испытываемое соединение, и у контрольных крыс со стрептозотоциновым диабетом и без него.

Способность ингибировать альдозоредуктазу может также оцениваться in vitro. С этой целью из хрусталика глаза крупного рогатого скота известным методом получают частично очищенную альдозоредуктазу. С помощью стандартной спектрофотометрической методики определяют ингибирующее действие испытываемого соединения (в процентах) на способность фермента катализировать восстановление in vitro альдозы до полигидрированных спиртов и особенно на его способность восстанавливать глюкозу до сорбитола.

В качестве иллюстрации ингибирующего действия соединений формулы I на активность альдозоредуктазы можно привести действие соединения, описываемого в примере 1, которое по данным вышеописанного теста in vitro характеризуется величиной IC₅₀ 3,2 x 10^-7 М. Хотя активность соединений формулы I неизбежно испытывает некоторые индивидуальные колебания в зависимости от их химической структуры, в целом эти соединения в вышеописанном тесте in vivo обладают выраженным ингибирующим действием в дозах 100 мг/кг или значительно ниже (обычно при пероральном введении) без явных признаков токсичности. Величины IC₅₀ этих соединений при тестировании in vitro составляют 10^-5 М или менее.

Первоначально соединения формулы I вводятся теплокровным животным системно (обычно перорально) в суточных дозах от 1 до 40 мг/кг для получения терапевтического или профилактического эффекта, опосредованного через ингибирование активности альдозоредуктазы. Общая суточная доза для человека составляет 15 800 кг, приче