Производные бензимидазола или их аддитивные соли с органическими или минеральными кислотами, или с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Производные бензимидазола или их аддитивные соли с органическими или минеральными кислотами, или с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Использование: в качестве лекарств. Сущность изобретения: производные бензимидазола, где R - алкил, алкенил, R_1B, R_2B, R_3B, R_4B и R_5B - водород, R_2B и R_5B - водород, R_1B и R_3B - один водород, а другой - СО₂R₇ и -R₁, R₇ - водород, алкил или алкенил, R₁ - водород, гидроксид алкилированный карбоксил, радикал , где R_a и R_b - водород, алкил или алкенил. Способ получения I взаимодействием, II c III, с получением IV и снятием защитных групп. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием по отношению к ангиотензину II, содержащая в качестве активного начала I в эффективном количестве. Структура формул I-IV приведена в тексте описания. 3 с. п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение касается новых производных бензимидазола, способа их получения, новых полученных промежуточных соединений, их применения в качестве лекарств и их содержащих фармацевтических составов.

Данное изобретение имеет целью продукты формулы (I_B): где R прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с 3 или 4 атомами углерода; R_1B, R_2B, R_3B и R_5B такие, что: либо R_1B, R_2В, R_3B и R_5B одинаковые и представляют атом водорода, либо R_2B и R_5B такие, что один атом водорода и другой атом водорода или же радикал -CH₂-O-R₁₀, где R₁₀ атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал, алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода, или же радикал где R_c и R одинаковые или различные определенные ниже значения для R_a, и R_b и R_1B и R_3B такие, что когда один водород и другой выбирается среди радикалов -OR₆, -CO₂R₇ и -R₁₁, радикалов, в которых: R₆ и R₇ одинаковые или различные атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал алкил, или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода, R>₁₁ выбирается в группе, образованной: a) радикалами алкил с не больше, чем 4 атома углерода, могущими быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди: атомов галогена, могущих быть ацилированными радикалами гидроксил, прямолинейных или разветвленных радикалов алкилокси или алкенилокси с не больше, чем 5 атомов углерода, радикалов арил, могущих быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикала гидрокси, трифторметил, циано, нитро, амино, радикалов алкокси с не больше, чем 4 атомами углерода, фенил, бензил, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси и тетразолил, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир радикала карбокси; радикала: где R_a и R_b одинаковые или различные выбираются среди атомов водорода, радикалов алкил или алкенил с 1-4 атомами углерода и арила, причем все эти радикалы могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, или радикала гидроксид, трифторметил, циано, нитро, амино, радикалов алкокси с не больше, чем 4 атомами углерода, фенил, бензил, свободных, превращенных в соль или в сложный эфир радикала карбокси, б) прямолинейными или разветвленными радикалами алкенил с 2-5 атомами углерода, в) радикалами ацил с 2-7 атомами углерода и радикалом формил, г) радикалом: где R_a и R_b имеют указанное выше значение, либо один из R_1B, R_2B, R_3B и R_5B атом водорода, и другие выбираются среди радикалов -CH₂-O-R₁₀, -OR₆, -CO₂R₇, -R₁₁ и радикала где R₆, R₇, R₁₀, R₁₁, R_c и R_d имеют указанное выше значение, R_4B свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси или радикал тетразолил, или радикал -(CH₂)_m-SO₂-X-R₁₂, где m целое число от 0 до 4 и, либо (X-R₁₂)-NH₂, либо Х простая связь, или радикалы -NH-, -NH-CO-NH, или -NH-CO- и R₁₂ радикал алкил, алкенил или арил, причем эти радикалы могут быть замещенными, данные продукты формулы (I_B) находятся во всех возможных изомерных видах рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также как и аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами и минеральные и органические основания данных продуктов формулы (I_B).

В частности, данное изобретение имеет целью продукты формулы (I_B), такой как она определена выше, где: где R радикал бутил или бутен-1-ил, R_2B и R_5B такие, что один из R_2B и R_5B атом водорода и другой радикал где R_c и R_d одинаковые или различные выбираются среди атомов водорода, радикалов алкил или алкенил с 1-4 атомами углерода и фенил, причем все эти радикалы могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикала гидроксил, трифторметил, циано, нитро, амино, радикалов алкокси с не более, чем 4 атома углерода, фенил, бензил, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир радикала карбокси и тетразолил, R_1B радикал алкил с не больше, чем 4 атомами углерода, могущего быть замещенным одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикала гидроксил, радикалов метокси, этокси, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир радикала карбокси, амино, моно- или диалкиламино и самого радикала фенил, могущего быть замещенным одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикалов метокси, трифторметил, циано, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир радикала карбокси и тетразолила, R_3B выбирается среди радикалов OR₆ и CO₂R₇, где R₆ и R₇ атом водорода или радикал алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода, R_4B свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси или радикал тетразолил, или радикал -(CH₂)_p-SO₂-X_d-R₁₂, где p - значения 0-1, X_d радикалы -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO- или простая связь и R_12d радикал метил, этил, пропил, винил, аллил, фенил, бензил, пиридил, пиридилметил, пиридилэтил, нитропиридил, пиримидил, тетразолил, диазолил, пиперидинил, алкилпиперидинил, тиазолил, алкилтиазолил, тетрагидрофуранил, метилтетрагидрофуранил; амино или карбамоил, могущие быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди радикалов -(СН₂)_p-SO₂-Z_c-R_14c, таких, как они определены выше, и радикалов алкил и алкенил с не больше, чем 4 атомами углерода, и могущими быть замещенными; причем все эти радикалы могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикала гидроксил, алкил и алкенил, алкокси с не больше, чем 4 атомами углерода, трифторметил, циано, свободного, превращенного в соль или сложный эфир радикала карбокси; причем эти продукты формулы (I_B) находятся во всех возможных изомерных видах рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также как и их аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами и минеральные или органические основания этих продуктов формулы (I_B).

Особенно, в частности, данное изобретение имеет целью продукты формулы (I_B), отвечающие формуле (I_А): где R прямолинейный или разветвленный радикал алкил с 3 или 4 атомами углерода, R_1A, R_2A, R_3A и R_5A такие, что: либо R_1A, R_2A, 3_3A и R_5A идентичны и представляют атом водорода, либо R_2A и R_5A такие, что один атом водорода или радикал -CH₂-O-R₁₀, где R₁₀ атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода, а другой атом водорода, и R_1A и R_3A такие, что один атом водорода и другой выбирается среди радикалов -OR₆, -CO₂R₇ и -R₁₁, радикалов, где: R₆ и R₇ одинаковые или различные атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода, R₁₁ выбирается в группе, образованной: а) радикалами алкил с не больше, чем 4 атомами углерода, могущими быть замещенными одним или несколькими радикалами выбираемыми среди: атомов галогена, могущего быть ацилированным радикалом гидроксил, прямолинейных или разветвленных радикалов алкокси или алкенилокси с не больше, чем 5 атомов углерода, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир радикала карбокси, радикала: где R_a и R_b одинаковые или различные выбираются среди атомов водорода, радикалов алкил или алкенил с 1-4 атомами, могущими быть замещенными атомом галогена или радикалом гидрокси, б) прямолинейными или разветвленными радикалами алкенил с 2-5 атомами углерода, в) радикалами ацил с 2-7 атомами углерода и радикалом формил, R_4A свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси, радикал циано или радикал тетразолил, могущий быть превращенным в соль, причем эти продукты формулы (I_A) находятся во всех возможных изомерных видах, рацемических, энансиометрических и диастереоизометрических, а также как и аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами и минеральные или органические основания этих продуктов формулы (I_A).

Таким образом, данное изобретение имеет целью продукты формул (I_B) и (I_A), таких, как они определены выше и отвечающие формуле (I): где R прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с 3 или 4 атомами углерода, R₁, R₂, R₃ и R₅ такие, что: либо R₁, R₂, R₃ и R₅ одинаковые и представляют атом водорода, либо один из R₂ и R₅ атом водорода или радикал -CH₂-O-R₁₀ и другой атом водорода и R₁ и R₃ такие, что: один атом водорода, а другой выбирается среди радикалов, -OR₆, -CO₂R₇ и -CH₂-O-R₈, а радикалы R₁₀, R₆, R₇ и R₈ одинаковые или различные атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода, R₄ свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси, причем данные продукты формулы (I), находятся во всех возможных изомерных видах рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также как и аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами и минеральные и органические основания данных продуктов формулы (I).

В продуктах формул (I_B), (I_A) и (I) и в том, что следует: термин прямолинейный или разветвленный радикал алкил предпочтительно обозначает радикалы метил, этил, пропил или изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил или трет-бутил, но может также обозначать радикал пентил и, в частности, третичный пентил, термин прямолинейный или разветвленный радикал алкенил предпочтительно обозначает радикал винил, аллил, 1-пропенил; 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, но может также представлять радикал 1-пентенил, 2-пентенил или еще 3-пентенил, термин атом галогена обозначает предпочтительно атом брома, но может также обозначать атом фтора, хлора или йода, радикалы алкилокси и алкенилокси, которые могут быть обозначены -O-R₁₀ и -O-R₆, образованы, например, с радикалами алкил или алкенил, таких как они определены выше, для радикалов алкокси можно привести предпочтительно радикалы метокси или этокси, но можно также привести радикалы пропокси, изопропокси, бутокси, вторичный-бутокси, третичный-бутокси или еще пентокси, для радикалов алкенилокси можно предпочтительно привести радикалы винилокси или пропенилокси, для превращенных в сложный эфир радикалов карбокси предпочтительно можно привести группу (алкилокси или низший алкенилокси карбонил), такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, но также как и радикалы пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, бутенилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или еще пентоксикарбонил, термин радикал ацил обозначает предпочтительно радикал с не больше, чем 7 атомов углерода, такой как радикал формил, ацетил, пропионил, бутирил или бензоил, но можно также употреблять радикалы валерил, гексаноил, акрилоил, кротоноил или карбамоил, термин радикал ацилокси предпочтительно обозначает группировки, содержащие радикалы ацил, такие как они определены выше, и связанные с атомом кислорода, как например ацетокси или бензоилокси, термин радикал арил обозначает моноциклические радикалы или радикалы, образованные из конденсированных циклов, карбоциклических или гетероциклических, причем подразумевается, что гетероциклические радикалы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных среди кислорода, азота или серы, и когда эти гетероциклические радикалы содержат более, чем один гетероатом, то гетероатомы этих гетероциклов могут быть одинаковыми или различные.

Термин моноциклический радикал предпочтительно обозначает радикалы, которые содержат 5 или 6 цепей, в качестве моноциклического карбоциклического радикала можно привести радикал фенил; среди моноциклических гетероциклических радикалов можно привести, например, радикалы тиенил, фурил, пираннил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, оксазолил, фуразаннил, пирролинил, такой как делта 2-пирролинил, имидазолинил, такой как делта 2-имидазолинил, пиразолинил, такой как делта 3-пиразолинил, а также как и изомеры в положении гетероатома или гетероатомов, которые могут находиться на этих радикалах, таких как, например, радикалы изотиазолил или изоксазолил.

Термин радикал, образованный из конденсированных циклов, предпочтительно обозначает радикалы, которые содержат 8-14 цепей: среди радикалов, образованных из карбоциклических конденсированных циклов, можно привести, например, радикалы нафтил и фенантрил, среди радикалов, образованных из гетероциклических конденсированных циклов, можно привести, например, бензотиенил, нафто(2,3-б)тиенил, инданил, инденил, тиантренил, изобензофураннил, хроменил, ксантенил, феноксатианил, индолизинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, имидазопиридинил, пиримидинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, индолинил, изоиндолинил или еще полициклические конденсированные системы, образованные из гетероциклических моноциклов, таких как они определены выше, как например, фуро(2,3-б) пиррол- или тиено(2,3-б)-фуран.

В качестве примера такого радикала арил можно привести радикалы фенил, нафтил, тиенил, такой как тиен-2-ил и тиен-3-ил, фурил, такой как фур-2-ил, пиридил, такой как пирид-3-ил, пиримидил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиатриазолил, оксазолил, оксадиазолил, 3- или 4-изоксазолил; конденсированные гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбираемый среди серы, азота и кислорода, например бензотиенил, такой как бензотиен-3-ил, бензофурил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил или пуринил.

Такие радикалы арил могут быть замещенными, например, радикал пирролил N-замещеный, например N-метилпирролил, замещенный радикал 3- или 4-изоксазолил, например, 3-арил-5-метилизоксазол-4-ил, причем группа арил может быть, например, фенил или галофенил; группы и которые представляют радикал амино, могущий быть замещенным одним или двумя одинаковыми или различными радикалами, указывают, например, радикалы моноалкил и диалкиламино, где радикалы алкил могут принимать значения, указанные выше, такие как например, метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, причем эти радикалы могут быть замещеными, как например, в гидроксиметил, гидроксиэтил, метоксиэтил, метоксиметил, или еще этоксиэтил, трифторметил, пентафторметил; радикал амино может также быть замещенным одним или двумя радикалами алкенил, таких как это определено выше и как например радикалы винил, аллил, 1-пропенил, 1-бутенил; среди заместителей этих радикалов амино можно также привести радикалы арил и аралкил, как например радикалы фенил, бензил, фенетил, нафтил, индолил, индолинил, тиенил, фурил, пирролил, пиридил, пирролидинил, пиперидино, морфолино, пиперазинил, причем эти радикалы могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, такими как это определено выше, как например в метилпиперазинил, фторметилпиперазинил, этилпиперазинил, пропилпиперазинил, фенилпиперазинил или бензилпиперазинил.

радикал -(CH₂)_m-SO₂-X-R₁₂ может представлять, например, радикалы, где (CH₂)_m представляет значения алкилена радикалов алкил, указанных выше, например, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, изобутилен или трет-бутилен и R₁₂ может представлять радикал алкил, выбираемый среди значений, данных выше, или радикал арил, также выбираемый среди выше указанных значений для этого радикала, как например, фенил, бифенил, нафтил, тетразолил; радикал алкил, который может быть представлен радикалом R₁₂, может быть замещен радикалом арил, выбираемый среди определенных выше значений, чтобы образовать радикал аралкил.

Эти радикалы алкил, аралкил и арил могут быть в свою очередь замещенными, как это указано выше для этих радикалов.

Можно для примера привести и не исчерпывающим образом радикалы -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-CH₃, -SO₂-NH-CF₃, -SO₂-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CH₂-C₆H₅.

Радикал R предпочтительно представляет радикал пропил, 1-пропенил, бутил или 1-бутенил, но может также представлять радикал изопропил, втор-бутил, трет-бутил и 2-бутенил.

Аддитивными солями с минеральными или органическими кислотами и минеральными органическими основаниями продуктов формулы (I_B), (I_A) и (I) могут быть, например, соли, образованные с соляной кислотой, бромистым водородом, йодистым водородом, азотной кислотой, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, муравьиной, бензойной, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, малеиновой, глиоксалевой, аспарагиновой, аскорбиновой кислотами, алкилмоносульфокислотами, такими как например метансульфокислота, этансульфокислота пропансульфокислота, алкилсульфокислотами, такими как например метандисульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, арилмонокислотами, такими как бензолсульфокислота и арилдисульфокислотами.

В частности, предпочитают соли, образованные с соляной кислотой.

Радикал или радикалы карбокси продуктов фоpмулы (I) могут быть превращены в соль с минеральными основаниями, как например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органических оснований, таких как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил) амино метан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин.

В частности изобретение имеет целью продукты формулы (I_B), отвечающей формуле (I_A), такой как она определена выше, где R радикал бутил или 1-бутенил и R₁₂ атом водорода или радикал алкилокси, причем эти продукты формулы (I_A) находятся во всех изомерных видах (возможных) рацемических, энантиометрических и диастереоизомерных, а также как и аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами и минеральные или органические основания этих продуктов формулы (I_A).

Среди продуктов, где R_1A атом водорода, таким образом, предпочтительными продуктами являются те, где R_2A, R_3A и R_5A - одинаковые атом водорода и те, где R_2A или R_5A атом водорода радикал гидрокси или радикал алкилокси, и R_3A радикал гидрокси алкокси, или выбирается среди радикалов -OR₆, -CO₂R₇ и -R₁₁, радикалы, где: R₆ и R₇ одинаковые или различные атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода.

R₁₁ выбирается из группы, образованной: а) радикалами алкил с не больше, чем 4 атомами углерода, могущими быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди радикалов: атомов галогена, радикала гидрокси, могущего быть ацилированным, прямолинейных или разветвленных радикалов алкокси или алкенилокси с не больше, чем 5 атомами углерода, свободного, превращенного в сложный эфир или в соль радикала карбокси, радикала: где R_a и R_b одинаковые или различные выбираются среди атомов водорода, радикалов алкил или алкенил с 1-4 атомами углерода, могущими быть замещенными атомом галогена или радикалом гидрокси, б) прямолинейными или разветвленными радикалами алкенил с 2-5 атомами углерода, в) радикалами ацил с 2-7 атомов углерода и радикалом формил, и R_4A радикал тетразолил или свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси (превращенный в сложный эфир радикалом алкил), радикалы алкил и алкокси, такие как они определены выше, содержат 1-5 атомов углерода.

Среди продуктов, где R_1A радикал алкилокси, можно, например, привести продукты, где R_2A, R_3A и R_5A атом водорода.

В предпочтительных, указанных выше продуктах, радикалы алкил и алкилокси содержат 1-5 атомов углерода и представляют предпочтительно соответственно: для радикалов алкил, радикалы метил и этил, для радикалов алкилокси, метокси и этокси.

Особенно предметом изобретения являются продукты формулы (I_A), такой как она определена выше, где R радикал бутил и R_1A, R_2A, R_3A и R_5A атом водорода, причем продукты данной формулы (I_A) находятся во всех возможных изомерных видах, рацемических, энантиометрических и диастереоизометрических, а также как и аддитивных солей с минеральными и органическими кислотами и минеральных и органических оснований этих продуктов формулы (I_A).

В особенности, предметом изобретения являются продукты формулы (I_A) такой, как она определена выше, где R радикал бутил, R_1A, R_2A и R_5A атом водорода и R_3A выбирается среди радикалов -OR₆, -CO₂R₇ и -R₁₁, радикалов, в которых: R₆ и R₇ одинаковые или различные атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода.

R₁₁ выбирается в группе, образованной: a) радикалами алкил с не больше, чем 4 атомами углерода, могущими быть замещенными одним или несколькими радикалами выбираемыми среди: атомов галогена, радикала гидрокси, могущего быть ацилированным, прямолинейных или разветвленных радикалов алкокси или алкенилокси с не больше, чем 5 атомов углерода, свободных, превращенных в соль или в сложный эфир радикалов карбокси, радикала: где R_a и R_b одинаковые или различные выбираются среди атомов водорода, радикалов алкил или алкенил с 1-4 атомами углерода, могущими быть замещенными атомом галогена или радикалом гидрокси, б) прямолинейных или разветвленных радикалов алкенил с 2-5 атомами углерода, в) радикалов ацил с 2-7 атомами углерода и радикала формил, причем R_4A имеет значение, указанное выше, и данные продукты формулы (I_A) находятся во всех возможных изомерных видах, рацемических, энантиометрических и диастереоизомерных, а также как и аддитивные соли с минеральными кислотами или органическими кислотами и минеральные или органические основания данных продуктов формулы (I_A).

В частности, изобретение имеет целью продукты формулы (I_A), такой, как она определена выше, где R радикал бутил и R_1A, R_2A и R_5A атом водорода и R_3A свободный или превращенный в сложный эфир радикал карбокси действием радикала алкил с не больше, чем 4 атома углерода; формил; алкил или алкенил с не больше, чем 4 атома углерода; причем радикал алкил может быть замещенным одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикалов гидрокси, ацилокси, амино, могущим быть замещенным одним или несколькими радикалами алкил с не больше, чем 4 атомами углерода; причем данные продукты формулы (I_A) находятся во всех изомерных видах рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также как и аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами и минеральные или органические основания данных продуктов формулы (I_A).

Среди продуктов, являющихся предметом изобретения, можно, особенно, привести: метиловый эфир 4'- // 2-бутил 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/дифенил-2-карбоновой кислоты и его соли, 4'- // 2-бутил 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/дифенил-2-карбоновая кислота и ее соли, 2-бутил 1- // 2'-карбокси дифенил-4-ил/метил/1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота и ее соли, -4'- // 2-бутил 7-/2-гидрокси этил/ 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/дифенил-2-карбоновая кислота и ее соли, -4'- // 2-бутил 7-формил 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/дифенил 2-карбоновая кислота и ее соли, 2-бутил 1- // 2'-/1Н-тетразол-5-ил // 1,1'-дифенил/4-ил/метил/ 1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота и ее соли.

Изобретение имеет также целью способ получения продуктов формулы (I_B), такой как она была определена выше, отличающийся тем, что: либо продукт формулы (IV_B): где R имеет упомянутое выше значение и R_1B', R_2B', R_3B' и R_5B' имеют значения, указанные выше для R_1B, R_2B, R_3B и R_5B, где возможные реактивные функции, по желанию, защищены защищающими группировками, подвергают взаимодействию с соединением формулы (V_B): где На1 атом галогена и R_4B' имеет значение, указанное для R_4B, где возможные реактивные функции, по желанию, защищены защитительными группировками, для получения продукта формулы (IX_B): где R, R_1B', R_2B', R_3B', R_5B' и R_4B' имеют вышеуказанные значения, либо соединение формулы (VI_B): где R_1B', R_2B', R_3B' и R_5B' имеют предыдущее значение, подвергают взаимодействию с продуктом формулы (II): (11) где R₉ радикал гидрокси, алкокси или атом галогена и R имеет указанное выше значение, для получения продукта формулы (X_B): где R, R_1B', R_2B', R_3B' и R_5B' имеют предыдущее значение, б) соединение формулы (VI_B'): где R_1B', R_2B', R_3B' и R_5B' имеют предыдущее значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы (II), такой как она определена выше, для получения продукта формулы (X_B'): где R_1B', R_2B', R_3B', R_5B' и R имеют предыдущее значение, который подвергают реакции нитрования, чтобы получить соединение формулы (X_B), такой как она определена выше, продукт формулы (X_B), который подвергают взаимодействию с соединением формулы (V_B), такой как она определена выше, чтобы получить продукт формулы (XI_B): где R, R_1B', R_2B', R_3B', R_5B' и R_4B' имеют упомянутое выше значение, который подвергают реакции выборного восстановления функции нитро, для получения продукта формулы (XII_B): где R, R_1B', R_2B', R_5B' и R_4B' имеют уже упомянутое значение, который подвергают реакции циклизации для получения продуктов формулы (IX_B), такой как она определена выше, либо соединение формулы (VI_B) подвергают взаимодействию с соединением формулы (V_B), такой как она определена выше, для получения продукта формулы (VII_B): где R_1B', R_2B', R_3B', R_5B' и R_4B' имеют значения, указанные выше, который подвергают реакции селективного восстановления радикала нитро для получения продукта формулы (VIII_B): где R_1B', R_2B', R_3B', R_5B' и R_4B' имеют указанные значения, который подвергают взаимодействию с продуктом формулы (III): (III) где Х атом кислорода или радикал NH, R₉ и R имеют уже указанное значение, для получения после циклизации продукта формулы (IX_B), такой как она определена выше, продукт формулы (IX_B), который по желанию и при необходимости подвергают одной или нескольким следующим реакциям в каком-либо порядке: удаление возможных защитительных группировок, реакция превращения в соль действием минеральной или органической кислоты или минерального или органического основания, чтобы получить соответствующую соль, реакция превращения в сложный эфир или в соль функции кислоты, реакция кислого гидролиза или щелочного гидролиза эфирной функции в функцию кислоты, реакция превращения радикала алкилокси в радикал гидрокси, реакция превращения радикала галоалкила в радикал алкилен, реакция замещения атома галогена радикалом амино, реакция замещения радикала гидрокси атомом галогена, реакция восстановления превращенного в сложный эфир радикала карбокси в радикал гидроксиалкил, реакция окисления радикала гидроксиалкил в превращенный в сложный эфир радикал карбокси, реакция окисления радикала гидроксиметил в радикал формил, реакция раздвоения рацемических видов в раздвоенные продукты, реакция превращения свободной, превращенной в сложный эфир или в соль функции карбокси в радикал тетразолил, причем таким образом полученные продукты формулы (I_B) находятся во всех возможных изомерных видах рацемических, энансиомерных и диастереоизомерных.

В предпочтительных условиях выполнения изобретения данный выше способ выполняется следующим образом.

Реакция соединения формулы (V_B), где атом галогена - предпочтительно атом брома, на анион имидазола формулы (IV_B), полученный, например, действием щелочного средства, такого как гидрид натрия или калия, или еще алкоголята натрия или калия, такого как например метилат натрия, может вестись, например, в органическом растворителе, такой как диметилформамид или тетрагидрофуран.

Реакция аддитива соединений формулы (II) на свободную функцию амин соединений формулы (VI_B) или (VI_B'), чтобы соответственно получить продукты формулы (X_B) или (X_B'), может быть произведена простым нагревом при температуре около 120-170^oC; соединением формулы (II) может быть, например, валериановая кислота, употребляемая тогда предпочтительно в избытке по отношению к соединению формулы (VI_B) или (VI_B').

Реакция нитрования продуктов (X_B'), чтобы дать продукты формулы (X_B), может быть произведена, например, в присутствии азотной кислоты, в растворителе, как например, уксусный ангидрид и уксусная кислота при 0 - 10^oC.

Аддитивная реакция соединений формулы (V_B) на функцию амид соединений формулы (X_B), чтобы получить продукты формулы (XI_B), может быть проведена при комнатной температуре или нагреванием при 20 - 150^oC, предпочтительно в присутствии щелочного вещества, такого как, например, триэтиламин, едкий натр, метилат или этилат натрия или еще гидрид натрия в растворителе, такой как, например, тетрагидрофуран или диметилформамид.

Восстановление радикала нитро продуктов формулы (XI_B) в радикал амино, чтобы получить продукты формулы (XII_B) может быть ведено обычными способами, известными специалистам, в частности, гидрогенизацией (каталитической) в присутствии гидроокиси палладия в растворителе, таком как например, этанол, или цинком в растворителе, таком как например, уксусная кислота в присутствии ацетата натрия, или еще борогидридом натрия.

Реакция циклизации продуктов формулы (XII_B) для получения продуктов формулы (IX_B) может быть осуществлена простым нагревом или же в присутствии катализатора, такого как, например, хлористый тионил, пентахлорид фосфора, или еще фосфорный ангидрид в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диметилформамид.

Аддитивная реакция соединений формулы (V_B) на свободную функцию амино соединений формулы (VI_B) для получения продуктов формулы (VII_B) может быть произведена в тех же условиях, что те, которые описаны выше для аддитирования соединений формулы (V_B) на продукты формулы (IV_B).

Восстановление радикала нитро продуктов формулы (VII_B) в радикал амино, чтобы получить продукты формулы (VIII_B), может быть осуществлено обычными способами, известными специалистам, в частности, в тех же условиях, что и те, которые описаны выше для восстановления радикала нитро продуктов формулы (XI_B).

Аддитивная реакция соединений формулы (III) на свободный радикал амин продуктов формулы (VIII_B) с последующей циклизацией таким образом полученных продуктов, может вестись по различным реакционным условиям, которые известны специалистам, предпочтительно в органическом растворителе, таком как например, тетрагидрофуран или диметилформамид при 20 200^oC.

Соединением формулы (III) может быть, например, когда Х-NH, этиловый эфир пентанимидокислоты и когда X-O, например, валерьяновая кислота.

В зависимости от значений R_1B', R_2B', R_3B', и R_5B' продукты формулы (IX_B) образуют или не образуют продукты формулы (I_B).

Различные реактивные функции, которые могут находиться на некоторых соединениях, определенных выше, могут, при необходимости, быть защищены: например, касается радикала гидрокси или свободного радикала карбокси, которые могут быть защищены легко удаляемыми подходящими защитительными группировками.

Следующий перечень, не ограничивающий примеров защиты реактивных функций, дан ниже: радикалы гидрокси могут быть защищены, например, радикалами триметилсилил, метоксиметил или тетрагидропираннил, группы карбокси могут быть защищены, например, в виде сложных эфиров, образованных с легко отщепляемыми сложными эфирами, такими как бензильными или трет-бутильными сложными эфирами или сложными эфирами, известными в химии пептидов.

Удаление защитительных группировок может быть произведено в обычных условиях, знакомых специалистам, в частности, кислым гидролизом, при помощи соляной кислоты, бензолсульфокислоты, паратолуолсульфокислоты, муравьиной кислоты или трифторуксусной кислоты.

Перечень различных, могущих быть употребляемыми защитительных группировок дан, например, в патенте ФП 2499995.

Описанные выше продукты, по желанию, могут стать целью реакций превращения в соль, употребляя для этого минеральную или органическую кислоту, по обычным способам, известным специалистам.

Возможные превращения функций сложного эфира в функцию кислоты описанных выше продуктов могут, по желанию, быть выполнены в обычных условиях, известных специалистам, в частности, кислым гидролизом при помощи соляной или серной кислот, или еще щелочным гидролизом, например, при помощи едкого натрия или едкого кали в среде спирта, как например метанол.

Возможные функции алкилокси, как в частности метокси описанных выше продуктов, могут быть, по желанию, превращены в функцию спирта в обычных условиях, известных специалистам, как например, при помощи трибромида боpа в растворителе, как например хлористый метилен, при помощи бромгидрата или хлоргидрат пиридина или еще при помощи бромистого водорода или соляной кислоты в воде или уксусной кислоты с рефлюксом.

Возможное превращение радикала галоалкила в радикал алкилен продуктов, описанных выше, может быть выполнен, по желанию, в обычных условиях, известных специалистам, в частности, при помощи омыления и дегалогенирования, например, в присутствии водного едкого натра в спирте, как например метанол.

Возможная реакция замещения атома галогена радикалом амино описанных выше продуктов, может, по желанию, быть выполнена в обычных условиях, известных специалистам, в частности, обработкой галогенированного соединения аминированным производным, как например, диметиламин при комнатной температуре в растворителе, таком как спирт, например этанол или метанол.

Реакция замещения радикала гидрокси атомом галогена может быть выполнена в обычных условиях, известных специалистам, таких как например хлорирование хлористым тионилом.

Хлорированное производное может быть при случае в свою очеред