Комплексные соединения платины (ii), способ их получения, промежуточные соединения и способы их получения

Комплексные соединения платины (ii), способ их получения, промежуточные соединения и способы их получения

Реферат

 

Использование: в медицине, как соединения, обладающие противоопухолевой активностью. Сущность: соединения ф-лы 1, где R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или C₁-C₄алкильную группу, соответственно, или совместно образуют группу C₅-C₉циклоалкана вместе с присоединенным атомом углерода, два Х-а совместно образуют группу ф-лы (а) или (b), где R₃ - атом водорода или метильная группа, R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или C₁-C₄алкильную группу, соответственно, или совместно образуют циклобутан вместе с углеродом, и абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрах в составляющей 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана представляет собой (4R, 5R) или (4S,5S), способы их получения, промежуточные продукты - 4,5-бис(замещенные)-1,3-диоксоланы ф-лы 9 и 10 и способы их получения, и использование соединений ф-лы I для лечения рака человека или животных. Реагент 1: 4,5-бис(метансульфонат)-1,3-диоксолан ф-лы 8, где R₁ и R₂ - одинаковые или различные - атом водорода и C₁-C₄алкил, за исключением того, что оба R₁ и R₂ метильная группа, или R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C₃-C₉циклоалкил, и абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрах представляют собой (4R,5R) или (4S,5S). Реагент 2: азид натрия. Условия процесса: в среде N,N-ДМФ при 20-120^oС в течение 1-24 ч. Реагент 3: 4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан ф-лы 9, где R₁ и R₂ - указано выше. Реагент 4: водород в присутствии палладия на угле или оксид платины (2+). Условия процесса: в спиртовой среде, при давлении 0-70 фунтов на кв. дюйм при 0-50^oС в течение от 30 мин до 1 дня. Реагент 5: 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан ф-лы 10, где R₁ и R₂ - указано выше. Реагент 6: эквимолярное количество соли тетрагалогенплатината (2+) ф-лы М P(Hal). Условия процесса: в водной среде при температуре от 0 до 100^oС при атмосферном давлении или в потоке инертного газа. Реагент 7: комплекс дигалогендиамин платины (2+) ф-лы 1, где Х - галоид. Реагент 8: кислота L(R) CHOHCOOH. Реагент 9: оксид серебра (1+), кроме этого описаны варианты предложенного способа. Структура соединений ф-л 1, а, б, 8, 9, 10 приведена в конце текста описания. 10 с. и 15 з. п. ф-лы, 14 ил., 6 табл.

Изобретение относится к новым комплексам платины (II), которые обладают сильным противоопухолевым действием с низкой токсичностью и хорошей растворимостью в воде, способам их получения и противоопухолевому средству, включающему указанный комплекс платины (II) в качестве активного ингредиента. Настоящее изобретение также касается новых промежуточных соединений, используемых для получения указанных комплексов платины (II).

Координационные комплексы платины, цитотоксические агенты, впервые указанные Розенбергом и его коллегами в 1965 г. полностью описаны в литературе (B. Rosenberg и др. Nature, 222, 385 (1969)). Одним из наиболее хорошо известных координационных комплексов платины (II) является цис-дихлордиамминплатина (II), также известное как цис-ДДП или цисплатин. Оказалось, что цисплатин является эффективным для множества видов рака человека, таких как рак яичка, рак яичника, рак мочевого пузыря и рак головы и шеи; однако, его серьезные токсичности, ограничивающие дозу, включают сильную нефротоксичность, угнетение спинного мозга, тошноту и рвоту и нефротоксичность, особенно ототоксичность и периферическую невропатию. Кроме того, цисплатин не слишком растворим в воде и растворяется в воде очень медленно, что делает трудным его внутривенное введение. Поэтому было синтезировано несколько производных цисплатина с целью создания улучшения противораковых средств с пониженной токсичностью и повышенной водорастворимостью. Однако, не было создано координационного комплекса платины, который удовлетворял бы этим критериям.

Например, патент США N 4783452, выданный А.Х. Хейнзу и др. описывает соединения, производные от цисплатина, имеющие формулу (см. фиг. 1), в которой обе Y группы являются либо хлоридом, либо бромидом; две R группы являются либо обе метилом, или одна из них является водородом, а другая является фенилом; и n равно 1. Указывается, что такие соединения имеют сильное противоопухолевое действие, хотя они все еще имеют сильную нефротоксичность и плохую растворимость в воде.

Целью изобретения является создание новых комплексов платины (II), которые имеют сильное противоопухолевое действие с низкой токсичностью и хорошей водорастворимостью, которые являются применимыми для лечения рака у человека, представленных формулой (см. фиг. 2), в которой: R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или С_1-4алкильную группу соответственно или совместно образуют группу циклоалкана вместе с соединенным атомом углерода; два Х-а совместно образуют группу, представленную формулой (а) или (b), как следует из фиг. 3, в которой R₃ представляет атом водорода или метильную группу; R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или С_1-4алкильную группу соответственно или совместно образуют циклобутан вместе с соединенным атомом углерода; и абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрах в составляющей (фрагменте) 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана представляют собой (4R, 5R) или (4S, 5S), представленные на фиг. 4.

Кроме того, среди соединений формулы (1), т.е. с двумя Х-ми, которые совместно образуют группу формулы (а), в которых R₁ и R₂ различны, существуют как один из следующих стереоизомеров, представленных на фиг. 5.

Комплексы платины настоящего изобретения включают все из вышеуказанных стереоизомеров формул (1а1) и (1а2) и их смеси. Для целей настоящего изобретения, однако, не будет сделано различия между двумя изомерами, потому что смесь указанных стереоизомеров формул (1а1) и (1а2) не является легко разделимой; и полагаем, что два стереоизомера имеют равные степени противоопухолевой активности.

Другой целью изобретения является разработка способов получения указанных комплексов платины (II) формулы (1).

Дополнительной целью изобретения является создание новых промежуточных соединений, используемых для указанных способов, и способов получения других поточных промежуточных соединений.

Еще одной дополнительной целью изобретения является разработка противоракового средства, включающего указанный комплекс платины (II) в качестве активного ингредиента.

Комплексы платины (II) формулы (1), в которой абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрах в составляющей (фрагменте) 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана представляют (4R, 5R), обладают более сильным противоопухолевым действием, чем соединения, имеющие составляющую (4S, 5S). Даже среди 4R, 5R-соединений обладающими еще более эффективным противоопухолевым действием, являются те, в которых R₁ и R₂ совместно образуют циклоалкан, такой как группа циклопентана или циклогексана; те, в которых оба R₁ и R₂ являются метильной или этильной группой; те, в которых либо R₁, R₂ является этильной группой, а другой является метильной группой, или один из R₁ и R₂ является этильной или изопропильной группой, а другой представляет атом водорода; и те, в которых два Х-а совместно образуют группу формулы (а), в которой R₃ представляет атом водорода, или группу формулы (b), в которой оба R₄ и R₅ являются водородом.

Большинство соединений, представленных формулой (1), являются растворимыми в воде. В частности, соединения, имеющие R₁ группу, которая является отличной от R₂ группы, проявляют лучшую водорастворимость; и чем короче длина алкильной цепи группы R₁ или R₂, тем выше их растворимость в воде.

Кроме того, важно отметить, что соединения формулы (I) проявляют очень низкую нефротоксичность.

Примеры соединений настоящего изобретения включают: ; (гликолято--4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2- спиро-1'-циклопентан]платина (II); (гликолято-){ циклогексанспиро-2'-[-4'5'-бис(аминометил) -1'3'-диоксолан]платина (II); цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-2-метил -1,3-диоксолан]платина (II); цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан]платина (II); цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-2-этил -1,3-диоксолан]платина (II); цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-2,2- диметил-1,3-диоксолан]платина (II); цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-2- изопропил-1,3-диоксолан]платина (II); цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платина (II) и цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан-2-спиро-1'-циклогексан]платина (II).

Более предпочтительные соединения включают: (гликолято--4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро1'-циклопентан] платина (II); (гликолято-){циклогексанспиро-2'-[(4'R, 5'R)-4',5'-бис(аминометил)- 1'3'-диоксолан]платина (II); цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-2-этил -1,3-диоксолан]платина (II); цис-малонато[-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолан] платина (II); цис-малонато[-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платина (II); цис-малонато[-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1' циклопентан]платина (II).

Комплексы платины (II) формулы (1) можно получить, используя разные способы; и наиболее предпочтительные среди них описываются ниже.

Следующие Способы А и В можно применять для получения соединений формулы (1), в которых два Х-а совместно образуют группу формулы (а), т.е. соединений, представленных формулой(см. фиг. 6), в которой R₁, R₂, R₃ и абсолютные конфигурации являются теми же самыми, как определено ранее.

Способ А (см. фиг. 7), где R₁, R₂, R₃ и абсолютные конфигурации являются теми же самыми, как определено ранее, и Гал представляет атом галогена.

В способе А комплекс дигалогендиамин платина (II) формулы (2) подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (L)-R₃CHOHCOOH, в которой R₃ представляет Н или CH₃, т.е. гликолевой кислотой (R₃=H) или L-молочной кислотой (R₃=CH₃) и оксидом серебра (I), в эквивалентном соотношении от 1: 0,5: 0,5 до 1:5:5, для получения желаемого соединения формулы (1a). Реакцию можно преимущественно проводить в водной среде или в смешанной среде из водного растворителя и спиртового растворителя, такого как метанол и этанол, в темноте при температуре между 0^oC и 100^oC, предпочтительно между 50^oC и 70^oC, в течение примерно от 1 ч до 3 дней.

Метод B (см. фиг. 8), где R₁, R₂, R₃, абсолютные конфигурации и Гал имеют ранее определенные значения.

На стадии 1 Способа B (фиг. 8) комплекс дигалогендиамин платина (II) формулы (2) подвергают взаимодействию с водным раствором нитрата серебра, предпочтительно при молярном соотношении примерно 1:2, для получения водного раствора диаквакомплекса, представленного формулой (3), который затем превращают в водный раствор соединения, представленного формулой (4), путем пропускания через анионообменную смолу. Реакцию соединения (2) с нитратом серебра можно преимущественно проводить в водном растворе в темноте при температуре между 0^oC и 80^oC в течение от примерно 20 мин до 3 дней. Анионообменная смола, используемая для превращения соединения (3) в соединение (4), обычно представляет собой смолу OH^- типа, такую как Амберлит IRA-400, Доэукс (Dowex) 1 или Дайайон (Daiaion) SA-10A.

После этого на стадии 2 водный раствор соединения (4), полученный выше, подвергают взаимодействию с кислотой и ее солью, представленные формулами (L)-R₃CHOHCOOH и (L)-R₃CHOHCOONa, где R₃ представляет Н или CH₃, т.е. гликолевой кислотой и гликолятом натрия (R₃=H) или L-молочной кислотой и L-лактатом натрия (R₃=CH₃), предпочтительно при мольном соотношении 1:1:1-1:5:5, для получения желаемого соединения формулы (1а). Реакцию можно преимущественно проводить в водной среде в темноте при температуре между 0^oC и 100^oC, предпочтительно 50^oC и 70^oC в течение примерно от 1 ч до 3 дней.

Следующие Способы C и D можно применять для получения соединений формулы (1), в которых два Х-а совместно образуют группу формулы (b), т.е. соединений, представленных формулой (см. фиг. 9), в которой R₁, R₂, R₄, R₅ и абсолютные конфигурации те же, что определены ранее.

Способ С (см. фиг. 10), где R₁, R₂, R₄, R₅, абсолютные конфигурации и Гал те же, что определены ранее.

В Способе С комплекс дигалогендиамин платина (II) формулы (2) подвергают взаимодействию с солью серебра формулы (5), предпочтительно при мольном соотношении от 1:0,5 до 1:5, для получения желаемого соединения формулы (1b). Реакцию преимущественно проводят в водной среде в темноте при температуре между 0^oС и 100^oC, предпочтительно между 50^oC и 70^oC в течение примерно от 1 ч до 3 дней.

Способ D (см. фиг. 11), где R₁, R₂, R₄, R₅, абсолютные конфигурации и Гал те же, как определено ранее, а М представляет одновалентный катион, такой как Na, K и т.п.

На стадии 1 Способа D комплекс дигалогендиамин платина (II) подвергают взаимодействию с ионом серебра, например, с 2 моль нитрата серебра на 1 моль соединения (2) или с 1 моль сульфата серебра на 1 моль соединения (2), для получения водного раствора диаквакомплекса, представленного формулой (3). Реакцию преимущественно проводят в водной среде при температуре между 0^oC и 80^oC в течение примерно от 1 ч до 3 дней.

Затем на Стадии 2 водный раствор диаквакомплекса (3), полученный выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы (1b). Реакцию преимущественно проводят в водной среде при температуре между 0^oC и 100^oC в течение примерно от 1 ч до 3 дней.

В вышеописанных Способах A-D для того, чтобы получить соединение формулы (I), имеющее абсолютные конфигурации на хиральных центрах в 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолане, в качестве исходного вещества следует применять комплекс дигалогендиамин платина (II) формулы (2), имеющий соответствующие (4R, 5R) конфигурации. Подобным же образом для того, чтобы получить соединение формулы (1), имеющее абсолютные конфигурации на хиральных центрах, в качестве исходного вещества следует применять комплекс дигалогендиамин платина (II) формулы (2) с соответствующими абсолютными конфигурациями.

Комплексы дигалогендиамин платина (II) формулы (2), применяемые в качестве исходных веществ в Способах A-D, можно получить следующим образом (см. фиг. 12), где R₁, R₂, абсолютные конфигурации, Гал и М те же, как определено ранее.

Как показано выше, во-первых, легко получаемое соединение формулы (7) в соответствии со способом, описанным в J. Med. Chem. 7 (14), 1964, т.е. трет 1,4-бис(метансульфонат), подвергают взаимодействию с подходящим альдегидом, ацеталем, кетоном или кеталем, предпочтительно в присутствии кислотного катализатора, такого как метансульфоновая кислота, концентрированная серная кислота и т.п. для получения 1,3-диоксолан-4,5-бис(метансульфоната) формулы (8). Выбор указанного альдегида, ацеталя, кетона или кеталя делают в соответствии с заместителями R₁ и R₂. Например, можно выбрать формальдегид, когда оба R₁ и R₂ являются водородами; ацетальдегид диэтилацеталь, когда один из R₁ и R₂ является метильной группой, а другой является атомом водорода; пропиональдегид диэтилацеталь, когда один из R₁ или R₂ является этильной группой, а другой является атомом водорода; изобутилальдегид, когда один из R₁ и R₂ является изопропильной группой, а другой является атомом водорода; циклопентанон, когда R₁ и R₂ совместно образуют циклопентан вместе с присоединенным атомом углерода; или циклогексанон, когда R₁ и R₂ совместно образуют циклогексан вместе с присоединенным атомом углерода.

Таким образом, полученное соединение формулы (8) подвергают взаимодействию с азид-ионом в N,N-диметилформамиде при температуре между 20^oC и 120^oC в течение примерно 1-24 ч для получения 4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолана формулы (9).

Затем указанный 4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан формулы (9) подвергают процессу восстановления с получением 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана формулы (10) посредством использования обычного метода, такого как восстановление водородом в присутствии палладиевого угля или оксида платины (IV) в спиртовой среде при давлении 15-70 фунтов на кв. дюйм при температуре 0-50^oC в течение примерно от 30 мин до 1 дня.

Наконец, соединение формулы (10) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством соли тетрагалогеноплатината (II), представленной формулой M₂Pt(Гал)₄, где М и Гал имеют те же значения, как определено выше, обычно в водной среде при температуре 0-100^oC, предпочтительно 50-70^oC при атмосферном давлении, но предпочтительно в присутствии потока инертного газа, такого как азот или аргон, для получения комплекса дигалогендиамин платина (II) формулы (2).

Соединение формулы (8) можно получить путем использования альтернативного способа, который включает следующие стадии (см. фиг. 13), где R₁, R₂ и абсолютные конфигурации те же, как определено ранее, а R является метильной или этильной группой.

В соответствии с вышеизложенным способом винную кислоту формулы (II) подвергают взаимодействию с метанолом или этанолом в присутствии кислотного катализатора для получения сложного диэфира винной кислоты формулы (12). Соединение формулы (12) подвергают взаимодействию с подходящим альдегидом, ацеталем, кетоном или кеталем, предпочтительно в присутствии кислотного катализатора, такого как метансульфоновая кислота, концентрированная серная кислота и т.п. или пентоксида фосфора (Tsuzuki и др. Bull, Chem. Soc. Japan, 15, 55 (1940)), для получения сложного диэфира 1,3-диоксолан-4,5-дикарбоновой кислоты формулы (13). Указанный подходящий альдегид, ацеталь, кетон или кеталь можно выбрать в соответствии с заместителями R₁ и R₂, как показано ранее. Соединение формулы (13) затем восстанавливают гидридом лития алюминия (LAH) для получения 4,5-бис(гидроксиметил)-1,3-диоксолана формулы (14). Соединение формулы (14) подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом в пиридине для получения 1,3-диоксолан-4,5-бис(метансульфоната) формулы (8).

Соединения формул (8), (9), (10) и (2), имеющие абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрах в указанном 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолане, можно получить из исходного соединения формулы (7) или (11), существующего в D-форме, т.е. D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) или D-винной кислоты. В то время, как соединение формулы (7) или (11), существующее в L-форме, т.е. L-треитол 1,4-бис(метансульфонат) или L-винная кислота, приводит к получению соединений формул (8), (9), (10) и (2), имеющих (4S, 5S) конфигурации.

Промежуточные соединения формул (9), (10) и (2), полученные из вышеописанной процедуры, являются новыми соединениями, за исключением: соединений формулы (9), в которых оба R₁ и R₂ являются метилом; и соединений формулы (10), в которых оба R₁ и R₂ являются метилом.

Комплексы платины (II) настоящего изобретения имеют улучшенные фармакологические характеристики, такие как превосходное противоопухолевое действие, низкая нефротоксичность и хорошая растворимость в воде и т.п. и, следовательно, являются используемыми в качестве противоракового средства.

Из соединений настоящего изобретения можно приготовить лекарственное средство любым из известных подходящих способов с фармацевтически приемлемым носителем и, если необходимо, адъювантом. Для перорального приема, например, из соединений настоящего изобретения можно приготовить твердый препарат, такой как таблетки, пилюли, гранулы, порошок, капсулы и т.п. или жидкий препарат, такой как раствор, суспензия, эмульсия и т.п. Когда препарат используют для парентерального введения, препарат делают в виде состава для инъекций, капельного внутривенного вливания и т.п. Для получения состава для инъекций соединение предпочтительно растворяют в дистиллированной воде или водном растворе соли, такой как хлорид натрия. Для получения капельного внутривенного вливания соединение можно растворить в подходящей инфузионной терапии, такой как физиологический раствор, раствор глюкозы хлорида натрия и т.п.

Эффективная дозировка соединений настоящего изобретения может меняться в зависимости от физического состояния пациента и расположения и состояния опухолей. Обычно, как было показано, благоприятно назначать активные соединения в количестве примерно 50-1000 мг на 1 м² площади поверхности тела для того, чтобы достичь желаемого результата.

Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется нижеследующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Структура соединения (II) настоящего изобретения была подтверждена различными аналитическими методами, такими как инфракрасная спектрометрия (ИК), ¹H ЯМР-спектрометрия, ¹³C ЯМР спектрометрия, элементный анализ, масс-спектрометрия бомбардировки быстрыми атомами (МС-ББА) и т.п.

Пример 1А: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) Способом А Смесь цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан платины (II) (0,50 г, 0,86 ммоль), гликолевой кислоты (0,13 г, 1,71 ммоль) и оксида серебра (I) (0,40 г, 1,72 ммоль) в воде (30 мл) перемешивали при 60^oC в течение ночи в темноте. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через прокладку из целита, и отфильтрованный остаток промывали малым количеством воды. Фильтрат и промывку собирали и выпаривали при пониженном давлении до 5 мл, и очищали, используя препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию, на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы воду. Элюат выпаривали при пониженном давлении до малого объема и сушили вымораживанием с получением 0,198 г (гликолято-)-[4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) в виде белого твердого вещества.

Выход: 57% ИК (KBr): 3445, 3222, 3069 см^-1, 1645 см^-1 (C=O) ¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 2,87 (m, 2H, 2 ), 3,38 (m, 2H, 2 ), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,59 (m, 2H, 2CH), 5,05 (s, 2H, OCH₂O).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта 0,015 ppm (м. д.) в D₂O).

¹³C ЯМР (D₂O/DSS): дельта 48,52, 48,82, 69,30, 79,49, 79,53, 95,42, 195,49.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта -1,600 ppm (м. д.) в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 401 (¹⁹⁴Pt, 33% 402 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 403 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 1B: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) Способом B К перемешиваемой суспензии цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) (0,50 г, 0,86 ммоль) в воде (15 мл) добавляли раствор нитрата серебра (0,29 г, 1,72 ммоль) в воде (15 мл). Смесь нагревали при 60^oC в течение 2 ч в темноте, смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через прокладку из целита, и отфильтрованный остаток промывали малым количеством воды. Фильтрат и промывку собирали и выпаривали при пониженном давлении до 10 мл, и пропускали через колонку анионообменной смолы Амберлит IRA-400 (OH^- типа, 20 мл), используя воду в качестве элюента. К 30 мл щелочного элюата добавляли гликолевую кислоту (0,07 г, 0,92 ммоль) и 1 М водный раствор гликолята натрия (3,44 мл). Смесь перемешивали при 60^oC в течение ночи в темноте, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении до 5 мл. Концентрат очищали тем же способом, как описано в Примере 1А, с получением 0,194 г (гликолято--4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 56% Пример 2А: Синтез (гликолято--4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом А 0,50 г (0,82 ммоль) цис-дииодо [(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,13 г, 1,71 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,38 г, 1,64 ммоль) в воде (30 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,149 г (гликолято-)[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3- диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (9:1 по объему).

Выход: 42% ИК (KBr): 3430, 3142, 3085 см^-1 (NH), 1657 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 1,47 (s, 6H, 2CH₃), 2,86 (m, 2H, 2 ), 3,32 (m, 2H, 2 ), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,71 (m, 2H, 2CH).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта 0,015 (м.д.) в D₂O).

¹³С ЯМР (D₂O/DSS): дельта 26,56, 49,65, 69,27, 79,18, 111,35, 195,51.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта 1,600 м.д. в D₂O).

МО-ББА: (М+Н)⁺ 429 (¹⁹⁴Pt, 33%), 430 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 431 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 2B: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5(аминометил) -2,2-диметил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом B 0,50 г (0,82 ммоль) цис-дииодо [-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (I) (0,28 г, 1,65 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,06 г, 0,79 ммоль) и гликолятом натрия (3,3 мл 1 М водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,161 г (гликолято--4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3- диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки тем же способом, что и в Примере 2А.

Выход: 46% Пример 3А: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платины (II) Способом А 0,50 г (0,79 ммоль) цис-дииодо [(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,12 г, 1,58 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,37 г, 1,60 ммоль) в смеси воды (55 мл) и метанола (5 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,243 г (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан)платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак C18-100 А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (6:4 по объему).

Выход: 68% ИК (KBr): 3409, 3211, 3143 см^-1 (NH), 1635 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 1,60-2,00 (m, 8Н, циклопентил), 2,86 (m, 2H, 2 ), 3,33 (m, 2H, 2 ), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,66 (m, 2H, 2CH).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта 0,015 м.д. в D₂O).

¹³C ЯМР (D₂O/DSS): дельта 23,88, 37,11, 49,22, 49,50, 69,29, 79,05, 121,09, 195,51.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта -1,600 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 455 (¹⁹⁴Pt, 33%), 456 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 457 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 3B: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платины (II) Способом B 0,50 г (0,79 ммоль) цис-дииодо[-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,27 г, 1,59 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,06 г, 0,79 ммоль) и гликолятом натрия (3,2 мл 1 М водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,178 г (гликолято-O,O')[(-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки тем же способом, что и в Примере 3А.

Выход: 50% Пример 4А: Синтез (гликолято-){циклогексанспиро-2'-(4'R, 5R-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) Способом А 0,50 г (0,77 ммоль) цис-дииодо{(циклогексанспиро-2'-(4R, 5R)-4',5'-бис(аминометил)-1', 3'-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,12 г, 1,58 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,36 г, 1,55 ммоль) в смеси воды (110 мл) и метанола (10 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,174 г (гликолято-){(циклогексанспиро-2'-[-4', 5'-бис (аминометил)-1', 3'-диоксолан)} платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (6:4 по объему).

Выход: 48% ИК (KBr): 3417, 3218, 3143 см^-1 (NH), 1634 cм^-1 (С=O).

¹H ЯМР (DMSO d₆/TMS): дельта 1,34 (br, 2Н, циклогексил), 1,54 (brs, 8Н, циклогексил), 2,55 (m, 2Н, 2 ), 3,14 (m, 2H, 2 ), 3,78 (s, 2H, CH₂), 4,40 (m, 2H, 2CH), 4,93 (brs, 1H, NH), 5,15 (brs, 2H, 2NH), 5,24 (brs, 1H, NH).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆): дельта 23,79, 24,83, 35,96, 36,00, 48,92, 48,96, 69,70, 78,17, 78,21, 109,43, 191,91.

МС-ББА: (M+H)⁺ 469 (¹⁹⁴Pt, 33%), 470 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 471 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 4B: Синтез (гликолято-){(циклогексанспиро-2'-[-4', 5'-бис(аминометил)- 1',3'-диоксолан)}платины (II) Способом B 0,50 г (0,77 ммоль) цис-дииодо [(4R, 5R){циклогексанспиро-2'-[(4'R, 5'R)-4',5'-бис(аминометил)-1',3'- диоксолан)]платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,26 г, 1,53 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,06 г, 0,79 ммоль) и гликолятом натрия (3,1 мл 1 М водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,084 г (гликолято-){циклогексанспиро-2'-[(4'R,5'R)-4',5'-бис (аминометил)-1',3'-диоксолан)}платины (II) в виде белого твердого тела после очистки тем же способом, что и в Примере 4А.

Выход: 23% Пример 5А: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом А 0,50 г (0,84 ммоль) цис-дииодо[-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан]платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,13 г, 0,16 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,39 г, 1,68 ммоль) в воде (30 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,225 г (гликолято-)[4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (95:5 по объему).

Выход: 64% ИК (KBr): 3451, 3213, 3139 см^-1 (NH), 1634 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 1,40 (d, =4,8 ГГц, 3Н, CH₃), 2,87 (m, 2H, 2 ), 3,28 (m, 1H, 2 ), 3,39 (m, 1H, CHNH₂), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,64 (m, 1H, CH), 4,71 (m, 1H, CH, перекрывается с HOD), 5,28 (q, J=4,8 ГГц, 1Н, СН).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта 0,015 м.д. в D₂O).

¹³С ЯМР (D₂O/DSS): дельта 19,51, 48,57, 48,73, 48,86, 49,05, 69,29, 78,82, 80,77, 102,70, 195,46.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта -1,600 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺) 415 (¹⁹⁴Pt, 33%), 416 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 417 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 5B: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис)аминометил)-2-метил-1,3- диоксолан]платины (II) способом B 0,50 г (0,84 ммоль) цис-дииодо [(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,28 г, 1,65 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит-IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,06 г, 0,79 ммоль) и гликолятом натрия (3,4 мл 1 М водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,273 г (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки тем же способом, что и в Примере 5А.

Выход: 78% Пример 6А: Синтез (гликолято-)[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан)] платины (II) Способом А 0,50 г (0,82 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан)] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,13 г, 1,71 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,38 г, 1,64 ммоль) в воде (30 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,234 г (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества (тела) после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (9:1 по объему).

Выход: 66% ИК (KBr): 3431, 3132 см^-1 (NH), 1650 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 0,93 (t, J=7,5 ГГц, 3Н, CH₃), 1,72 (dq, =4,5 ГГц, = 7,5 ГГц, 2Н, 2CH₂CH₃), 2,88 (m, 2H, 2 ), 3,29 (m, 1H, ), 3,39 (m, 1H, ), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,61 (m, 1H, CH), 4,68 (m, 1H, CH, перекрывается с HOD), 5,15 (t, I=4,5 ГГц, 1Н, СН) В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта=0,015 м.д. в D₂O).

¹³C ЯМР (D₂O/DSS): дельта 7,89, 26,90, 48,65, 48,70, 48,94, 49,00, 69,28, 78,85, 80,57, 106,43, 195,48.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта -1,600 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 429 (¹⁹⁴Pt, 33%), 430 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 431 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 6B: Синтез (гликолято-)[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом B 0,50 г (0,82 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,28 г, 1,65 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,06 г, 0,79 ммоль) и гликолятом натрия (3,3 мл 1 м водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,189 г (гликолято-)[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3- диоксолан]платины (II) в виде белого твердого тела после очистки тем же способом, что и в Примере 6А.

Выход: 54% Пример 7А: Синтез (гликолято-)[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом А 0,50 г (0,80 ммоль) цис-дииодо [(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,12, 1,58 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,37 г, 1,60 ммоль) в смеси воды (55 мл) и метанола (5 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,267 г (гликолято-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан] платины (II) в виде белого твердого тела после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (7:3 по объему).

Выход: 75% ИК (KBr): 3425, 3218, 3143 см^-1 (NH), 1634 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 0,94 (d, J=6,9 ГГц, 6H, 2CH₃), 1,89 (m, 1H, CH(CH₃)₂), 2,86 (m, 2H, 2CHNH₂), 3,30 (m, 1H, CHNH₂), 3,39 (m, 1H, CHNH₂), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,58 (m, 1H, CH), 4,64 (m, 1H, CH, перекрывается с HOD), 4,98 (d, J=4,2 ГГц, 1Н, СН).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта=0,015 м.д. в D₂O).

¹³C ЯМР (D