Аралкилзамещенные имидазолы, обладающие противогипертоническим действием, способ их получения и фармацевтический состав, обладающий ингибирующей активностью в отношении ангиотензина ii

Аралкилзамещенные имидазолы, обладающие противогипертоническим действием, способ их получения и фармацевтический состав, обладающий ингибирующей активностью в отношении ангиотензина ii

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве противогипертонического средства. Сущность изобретения: продукты: аралкилзамещенные имидазолы ф-лы I, где R¹ - C₂-C₆ - алкил, R² - 1 - или 2-нафтил, 3-, 4- или 5-аценафтил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-фенантренил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, С₂-C₁₀-алкенил. Реагент 1. Соединение ф-лы 2, где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения. Реагент 2: соединение ф-лы 3, где Х¹ - галоген. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии основания. 3 н.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к новым производным имидазола, способу их получения и фармацевтическим составам, содержащим эти соединения. Последние можно использовать как самостоятельно, так и в сочетании с другими составами, в особенности с диуретиками и нестероидными противовоспалительными препаратами.

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, подавляют действие гормонаангиотензина и поэтому полезны при лечении гипертонии, вызванной образованием ангиотензина II (далее АII). Энзим ренин воздействует на ангиотензиноген ₂-глобулин в плазме крови, вызывая образование ангиотензина I, который затем превращается в АII под действием энзима, специфического по отношению к ангиотензину. Гормон АII сильнейший стимулятор повышения давления в сосудах, который, как известно, является главной причиной повышения давления крови как у животных различных биологических видов, включая крыс и собак, так и у человека. Соединения, отвечающие настоящему изобретению, подавляют активность АII на соответствующих рецепторах клеток-мишеней и тем самым предотвращают повышение кровяного давления, вызванное взаимодействием указанного гормона с его рецепторами. В результате назначения соединения, отвечающего изобретению, упомянутым животным млекопитающим, болеющим гипертонией, вызванной АII, кровяное давление в организме этих животных удается снизить. Кроме того, предлагаемые соединения полезны при лечении сердечной недостаточности, обусловленной закупоркой сосудов. При использовании последних в сочетании с диуретиком, таким как фуросемид или гидрохлортиазид, как в качестве самостоятельного этапа лечения (когда на первом этапе назначают диуретик), так и в виде смеси указанных препаратов, можно усилить противогипертонический эффект. Назначение соединения, отвечающего изобретению, вместе с нестероидным противовоспалительным препаратом (НСПВП) может предотвратить почечную недостаточность, нередко возникающую вследствие назначения НСПВП.

В литературе описан октапептид (sac¹, ala⁸) аналог АII, названный как саралазин, который является наиболее эффективным средством борьбы с вредным воздействием АII. Однако сам аналог, подобно большинству пептидных антагонистов, тоже вызывает побочные эффекты.

Так, было показано, что саралазин снижает артериальное давление у млекопитающих и человека когда повышенное кровяное давление зависит от циркуляции АII в крови (см. Pals at al. Ciradation Renarch, 1971, N 29, р. 673). Однако, учитывая пептидную природу сарализина в том случае, когда за повышение давления ответствен не АII, он сам играет роль стимулятора повышения давления. Действие саралазина сравнительно кратковременно и проявляется только при инъекции; при стоматическом введении он неэффективен. Главное назначение этого соединения в качестве фармацевтического стандарта при проведении исследований.

Некоторые известные непептидные противогипертонические агенты подавляют энзим, называемый энзимом превращения ангиотензина (ЭПА), ответственный за превращение ангиотензина I в АII. Следовательно, эти агенты являются ингибиторами ЭПА или ингибиторами энзима превращения (ИЭП). Имеются в продаже такие ИЭП, как каптоприл и эналаприл. Эксперименты и клиническая практика показывают, что в 40% случаев организм, подверженный гипертонии, невосприимчив к лечению препаратами типа ИЭП. Лишь совместно с диуретиком, таким как фуросемид или гидрохлоротиазид, ИЭП позволяет эффективно нормализовать кровяное давление в большинстве случаев заболеваний. Лечение диуретиком переводит патологическое состояние регулирования кровяного давления, не зависящее от ренина, в нормальное состояние, регулируемое ренином. Хотя имидазолы, предложенные в изобретении, действуют по другому механизму, а именно, скорее благодаря блокированию рецептора АII, нежели посредством подавления энзима, ответственного за превращение ангиотензина, все же оба эти процесса связаны с каскадом "ренин-ангиотензин". Однако нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) вызывают почечную недостаточность у пациентов с почечной подперфузией и высоким уровнем содержания АII в плазме крови. Назначение отвечающего настоящему изобретению соединения, блокирующего АII, в сочетании с НСПВП (либо путем последовательного приема на разных стадиях лечения, либо в виде смеси) способно предотвратить упомянутую почечную недостаточность (см. Dunn M.J. Hospital Practic, 1984, v.19, p. 99).

В заявке РСТ N 0253310, опубликованной 20.01.88, описывается аралкилзамещенные имидазолы, блокирующие действие АII, и, следовательно, применимые для смягчения протекания гипертонии, вызванной ангиотензином, а также для лечения сердечной недостаточности, обусловленной закупоркой сосудов. Указанные соединения отличаются от предлагаемых соединений заместителями в имидазольном кольце.

Целью изобретения является изыскание новых производных имидазола, обладающих противогипертонической активностью с широким спектром действия, разработка способа их получения и фармацевтические составы на основе этих соединений, обладающие ингибирующим действием в отношении ангиотензина II.

Согласно настоящему изобретению предложены аралкилзамещенные имидазолы общей формулы I где R¹ С₂-C₆-алкил, R² 1 или 2-нафтил, 3-, 4- или 5-аценафтил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-фенантренил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил; при этом каждая из указанных групп может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы: атом галогена, С₁-С₅-алкоксил или С₂-C₆-алкенил, замещенный замещенной или незамещенной группой полициклического арила, указанного выше, проявляющие противогипертоническую активность.

Другим объектом изобретения является способ получения соединений I, заключающийся в том, что производное имидазола формулы II подвергают взаимодействию с производным бензила общей формулы: где R¹, R² имеют вышеуказанные значения, R³ - остаток формулы или R¹-R³ защищены или являются промежуточными группами, х атом галогена, n толуолсульфонилокси- или метилсульфонилоксигруппа, в среде растворителя в присутствии основания при температуре от 20^oС до температуры отгонки растворителя в течение 1-10 ч, с последующим выделением целевого продукта или, в случае необходимости, превращением соединений с промежуточными или защищенными радикалами в целевые соединения.

Указанный способ можно проводить используя двухфазную систему растворителей метиленхлорид-вода в присутствии катализатора межфазового переноса трикаприлметиламмонийхлорида.

В качестве основания в процессе можно использовать различные основания выбранные из группы: гидридметалла формулы МН, алкоксид металла формулы МОR, карбонат натрия или калия, триэтиламин или пиридин, в диполярном апротонном растворителе. Если основание представляет собой алкоксид металла МOR, то растворителем может быть спирт ROH, где R метил, этил, трет.бутил, М - литий, натрий, калий.

Объектом изобретения является также фармацевтический состав, обладающий ингибирующей активностью в отношении ангиотензина II, содержащий активное начало и фармацевтически приемлемый носитель.

Отличием предлагаемой композиции от ранее известной композиции того же назначения является использование в качестве активного начала соединения формулы I в эффективном количестве.

Композиция дополнительно может содержать диуретик при следующем содержании компонентов: соединение формулы I 1-100 мг на суточную дозу диуретик 25-100 мг на суточную дозу, а также может дополнительно содержать нестероидный противовоспалительный препарат при следующем содержании компонентов: соединение формулы I 1-500 мг на дозу, нестероидный противовоспалительный препарат 1-500 мг на дозу.

Подробное описание изобретения.

Синтез. Новые соединение формулы I можно получить с использованием реакций и технологий, описанных в настоящем разделе. Эти реакции проводят в среде растворителя, подходящего для используемых реагентов и веществ, а именно, пригодного для осуществления необходимых химических превращений. Специалистам в области органического синтеза хорошо известно, что функциональность, "несомая" имидазолом и другими частями молекулы соединения, должна соответствовать намечаемым химическим превращениям. Так же, как и при осуществлении других процессов синтеза, нередко приходится принимать решения о том, какие необходимы защитные группы, условия снятия защиты, приемы активирования положения в кольце бензила, способного к "сшиванию" с азотом в ядре имидазола. Не все соединения формулы I, упоминаемые в тексте данного раздела и относящиеся к заданному классу, можно получить всеми способами, приведенными для этого класса. Замещающиеся группы в исходных веществах могут оказаться несовместимыми с некоторыми условиями реакции, которые требуются в случае отдельных из упомянутых способов. Ограничение, налагаемое на замещающиеся группы в отношении их совместимости с условиями проведения реакции, совершенно очевидно для одного из альтернативных способов, также описанных в данном разделе.

В основном предлагаемые соединения легко получить прямым алкилированием имидазола защищенным соответствующим образом бензилгалогенидом, тозилатом или мезилатом в присутствии основания. Лучше, если получают соль имидазола реакцией имидазола I с акцептором протонов, таким как МН, где М литий, натрий или калий, в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), или же проведением реакции имидазола формулы I с металл-алкоксидом формулы MOR, где R метил, этил, трет-бутил в спиртовом растворителе (этиловом или трет-бутиловом спирте), или в диполярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид. Соль имидазола растворяют в инертном апротонном растворителе, таком как ДМФ, и обрабатывают вышеуказанным алкирующим агентом. В другом случае имидазол можно алкилировать бензилогалогенидом (бромидом или хлоридом), в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или пиридин. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как ДМФ или диметилсульфоксид (ДМСО), при температурах от 20^oС до температуры перегонки растворителя в течение 1-10 ч.

Предпочтительные способы получения тетразолов показаны на схеме 1 уравнениями а и b. Соединения А можно получить 1,3-диполярным циклоприсоединением азидов триалкилолова или трифенилолова к соответствующему нитрилу В, как это представлено уравнением а. "Алкил" означает нормальный алкил с 1-6 атомами углерода. Пример такой технологии описали Козима и сотр. (Kozima S. et al. Organic Chemistry, 1971, p. 337). Необходимые азиды триалкил- или триарилолова синтезируют из имеющихся в продаже хлоридов триалкил- и триарилолова и азида натрия. Группу триалкил- или триарил-олова удаляют кислотным или основным гидролизом, причем тетразол можно защитить группой тритила проведением реакции с тритилхлоридом и триэтиламином с получением соединения С. Последующее бромирование N-бромсукцинимидом и дибензоилпероксидом дает соединение D. Алкилирование соединения Е соответствующим замещенным бензилгалогенидом D в присутствии основания, с последующим снятием защищающей группы тритила путем гидролиза дает соединение 1, у которого R тетразол. Для защиты тетразольной части молекулы вместо группы тритила можно использовать другие защитные группы, такие как пара-нитробензил и I-этоксиэтил. Эти группы, так же, как и группу тритила, можно вводить и снимать по методике, описанной в руководстве Грина "Защитные группы в органическом синтезе" (Green Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1980) (см.схему 1).

Соединения формулы I, где R² арилалкенил, а R³ представляет собой СН₂OH, СНО или СООН, можно получить, как показано на схеме 2.

2-алкилимидазол-4,5-дикарбоновую кислоту А, полученную методом, который разработали Фаргер и Паймен (Farger R.G. of Pymen F.Z. J. Chem. Soc. 1991, v. 115, p. 217), можно перевести в их соответствующие сложные диэфиры В простой отгонкой спиртового растворителя в присутствии кислоты, такой как соляная, или одним из множества иных способов, хорошо известных специалисту в данной области.

Далее сложный эфир В можно превратить в его металлическую соль проведением реакции с метоксидом, этоксидом или гидридом натрия или другим основанием в подходящем растворителе, таком как ДМФА, в присутствии акцептора кислоты, такого как карбонат калия или натрия.

Сложный диэфир С можно восстановить гидридом лития и алюминия в инертном растворителе, таким как тетрагидрофуран, до соответствующего диалкоголя D. Избирательное окисление диалкоголя D диоксидом марганца в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, дает в качестве продукта главным образом альдегид G с небольшим количеством диальдегида Е. Кристаллизационное либо хроматографическое разделение соединений Е и G с последующим проведением реакции иттига соединения G с подходящим образом замещенным аралкилидентрифенилфосфораном в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, дает в качестве продукта 4-арилалкенил-5-гидроксиметилимидазол F. Дальнейшее окисление соединения F периодидом, предложенное Десс-Мартином, см. J. Org. Chem. 1983, v.48, p. 4155, а также диоксидом марганца, хлорхроматом пиридиния, манганатом бария или иными окислителями, хорошо известными специалисту в данной области, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или метиленхлорид, с последующим снятием (в случае необходимости), защитных групп с любого из радикалов R¹, R² или R³, дает в качестве продукта 4-арилалкенилимидазол-5-карбоксальдегид Q (cм. схему 2).

Соединения, отвечающие настоящему изобретению, и методы их получения будут более понятны при рассмотрении нижеследующих примеров, которые, однако, не ограничивают данного изобретения. Градусы указаны по шкале Цельсия, а доли и проценты в массовых единицах.

По всему тексту необходимо иметь в виду, что, если упоминается алкильный заместитель, то подразумевается нормальное строение алкила, а именно, "бутил" означает "н-бутил", если не оговорено иное.

Пример 1. Часть А: получение 5-гидроксиметил-4-йод-2-н-пропилимидазола.

Раствор 31,5 г 4(5)-гидроксиметил-2-н-пропилимидазола и 50,6 г N-йодсукцинимида в 560 мл 1,4-диоксана и 480 мл 2-метоксиэтанола перемешивают при 45^oС в течение 2 ч. Далее растворители удаляют под вакуумом. Получившиеся твердые вещества промывают дистиллированной водой и затем высушивают до получения 54,6 г продукта в виде твердого вещества с температурой плавления 169-170^oС и показателями ЯМР (диметилсульфоксид-d₆) 12,06 (br, s, 1H); 5,08 (t, 1H); 4,27 (d, 2H); 2,50 (t, 2H); 1,59 (sext, 2H); 0,84 (t, 3H).

Часть В: получение 4-йод-2-н-пропилимидазол-5-карбоксальдегида.

В раствор 35,8 г 5-гидроксиметил-4-йод-2н-пропилимидазола в 325 мл ледяной уксусной кислоты добавляют по каплям при 20^oС в течение 1 ч 290 мл 1,0 л водного раствора церийаммонийнитрат. Полученную смесь перемешивают при 20^oС в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой, регулируя рН до 5-6 с помощью водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное твердое неочищенное вещество подвергают перекристаллизации из 1-хлорбутана с получением 29,9 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества с температурой плавления 141-142^oС. Данные ЯМР (CDCl₃): d 11,51 (br, s, 1H); 9,43 (s, 1H); 2,81 (t, 2H); 1,81 (sext, 2H); 0,97 (t, 3H) Часть С: получение 4-(нафт-1-ил)-2-н-пропилимидазол-5-карбоксальдегида.

Раствор, содержащий 2,64 г (0,01 моля) 4-йод-2-н-пропилимидазол-5-карбоксальдегида, 40 мл толуола и 0,33 г (0,00029 моля) тетракистрифенилфосфина палладия (О) перемешивают при комнатной температуре в среде азота, причем туда же медленно вводят раствор 3,44 г (0,022 моля) 1-нафтилборной кислоты в 50 мл этилового спирта. Реагенты перемешивают в течение 5 мин, после чего медленно добавляют 12 мл 2М карбоната натрия. По окончании добавления реакцию проводят пpи кипении растворителя в течение 48 ч, после чего охлаждают. Продукты реакции фильтруют, фильтрат отгоняют под вакуумом, а образующийся осадок растворяют в 300 мл метиленхлорида, дважды промывают 300 мл 10% -ной соляной кислотой. Солянокислый осадок обрабатывают 50%-ным гидроксидом натрия до тех пор, пока рН не достигнет 10. Полученный водный основной слой трижды экстрагируют 300 мл метиленхлорида, далее метиленхлоридный слой обезвоживают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Выход составляет 0,90 г продукта (0,0034 М, 34%). Характеристики ЯРМ (CDCl₃): d 11,45 (m, 1Н); 9,42 (s, 1H); 7,28 (m, 7Н); 2,82 (t, 2Н); 1,85 (m, 2Н); 1,01 (t, 3Н).

Часть D: Получение 4-метил-2¹-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенила.

Смешивают 4¹-метилбифенил-2-нитрил (его получение описано в заявке РСТ 0253310, опубликованной 20.01.88) в количестве 10,00 г (51,7 мМ, 1 экв.), хлорид три-н-бутилолова в количестве 14,0 мл (51,7 мМ, 1 экв.), азид натрия в количестве 3,4 г (51,7 мМ, 1 экв.) и ксилол в количестве 50 мл. Реакционную смесь подвергают выдержке с отгонкой растворителя в течение 64 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют 10,Он NaOH в количестве 5,10 мл (0,061 мМ, 1,2 экв.) и тритилхлорид в количестве 14,99 г (53,8 мМ, 1,04 экв.), затем эти вещества перемешивают в течение 24 ч, после чего в смесь добавляют 39 мл воды и 100 мл гептана. Полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 1,5 ч. Образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают, дважды промывают порциями воды по 55 мл и один раз смесью гептана с толуолом, взятой в количестве 55 мл, после чего на протяжении ночи проводят обезвоживание под высоким вакуумом до получения 19,97 г продукта в виде светло-желтого порошка с температурой плавления 148,0-155,0^oС (с разл.). Полученное твердое вещество суспендируют в 75 мл этилацетата и фильтруют с получением 15,0 г продукта в виде светло-желтого порошка с температурой плавления 164,0-165,5^oС (с разл.). Характеристики ЯМР (CDCl₃: d 7,91 (d, 1H, J=0 Гц); 7,53-7,18 (m, 13H); 7,02-6,84 (m, 9Н); 2,25 (s, 3Н).

Часть Е: Получение 4-бромметил-2'-[N-трифенилметил(1Н-тетразол-5-ил)]бифенила; показательная процедура.

Смешивают 4-метил-2'-[N-трифенилметил(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил (о его получении см. пример 22В) в количестве 52,07 мг (109 мМ, 1 экв.), 19,4 г N-бромсукцинимида (109 мМ, 1 экв.), 1,0 г бензоилпероксида, а также 300 мл четыреххлористого углерода. Смесь выдерживают в условиях отгонки растворителя в течение 2,5 ч, далее охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают сукцинимид. Затем фильтрат концентрируют, а осадок растирают в порошок с простым эфиром и получают в качестве продукта первого съема 36,0 г вещества с температурой плавления 129,5-133,0^oС (с разл.). Характеристики ЯМР (СDCl₃): d 4,37 (СН₃Br). Полученное вещество пригодно для дальнейших превращений.

Часть F: Получение 4-(нафт-1-ил)-2-н-пропил-1-[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенил -4-ил)метил]имидазол-5-карбоксальдегида.

Суспензию 4-(нафт-1-ил)-2-н-пропилимидазол-5-карбоксальдегида в количестве 0,90 г (39,7 мМ, 1 экв.), 4-бромметил-2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенила в количестве 2,03 г (43,7 мМ, 1 экв.), 20 мл обезвоженного диметилформамида и 3,0 г карбоната калия перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Далее реакционную смесь фильтруют, осадок промывают метиленхлоридом и хроматографируют в смеси метиленхлорида с этилацетатом при соотношении компонентов 98:2 на силикагеле до получения желтой пены. Выход продукта составил 1,50 г. Характеристики ЯМР (СDCl₃: d 9,45 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 6,86-7,45 (m, 29H); 5,55 (s, 2H); 2,60 (t, 2); 1,80 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).

Часть G: Получение 4-(нафт-1-ил)-2-н-пропил-1-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4 -ил)метил]имидазол-5-карбоксальдегида.

4-(нафт-1-ил)-2-н-пропил-1-[(2'-[N-трифенилметил-(1Н -тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил)метил] имидазол-5-карбоксальдегид в количестве 1,50 г, 80 мл тетрагидрофурана и 10%-ную соляную кислоту перемешивают при комнатной температуре. Спустя 8 ч эту смесь выливают в смесь льда с 5%-ным NaOH и регулируют рН до 10. Полученное вещество отфильтровывают, а рН фильтрата устанавливают до 4-5 10%-ной соляной кислотой. Мутный раствор экстрагируют смесью метиленхлорида с изопропиловым спиртом при соотношении компонентов 80:20 в три приема, используя по 100 мл смеси, после чего органическую фазу обезвоживают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом до получения 0,51 г белого стекловидного вещества. Характеристики ЯМР (CDCl₃): d 9,35 (s, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,60-7,38 (m, 2H); 7,35-6,96 (m, 12Н); 5,62 (s, 1Н); 2,60 (m, 2Н); 1,85 (m, 2Н); 0,90 (t, 3Н).

По методике, описанной в примере 1 (часть С), можно получить следующие промежуточные соединения (табл. 1).

Соединения, приведенные в табл. 2 можно синтезировать по методике, описанной в примере 1, или же способами, приведенными в заявке РСТ 0253310.

Соединения примеров 2-21, представленные в табл. 3 и 4, можно получить по методикам, описанным в примере 1, а также способами, приведенными в заявке РСТ 0253310, опубликованной 20.01.88.

Пример 22.

Часть А: Получение 2-н-пропил-4,5-дикарбометокси-имидазола.

2-н-пропилимидазол-4,5-дикарбоновая кислота, полученная методом Фаргера и Паймена (Farger R.G. Pyman F.Z. J. Chem. Soc.v.115, p. 217), с температурой плавления 257^oС (разл), взятая в количестве 17,14 г (86,6 мМ, 1 экв.), 400 мл метилового спирта и 38,1 мл ацетилхлорида (534 мМ, 6 экв.) перемешивают при соблюдении необходимых предосторожностей (добавление ацетилхлорида к метиловому спирту сильно экзотермический процесс) и кипятят на протяжении ночи. Растворитель удаляют под вакуумом, после чего добавляют 100 мл воды и 10 н NaOH до величины рН=7. Водную смесь трижды экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, обезвоживают сульфатом магния и удаляют растворитель под вакуумом до получения 12,0 г белого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси гексана с этилацетатом дает 11,41 г белого твердого вещества (выход 58%) с температурой плавления 162,0-164,5^oС.

Характеристики ЯМР (CDCl₃): d 3,95 (s, 6H); 2,78 (t, 2H); 1,83 (t из t 2H; J=7,7 Гц); 0,97 (t, 3Н, J=7 Гц). Данные ИК-поглощения (для неразбавл.): 1735 см^-1. Элементный анализ, вычисленный для формулы С₁₀H₁₄N₂O₄H₂O: 52,06 С; 6,28 Н; 12,14 N.

Получено: 52,06 С; 6,17 Н; 12,49 N.

Часть В: Получение 4-метил-2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенила.

4-метилбифенил-2'-нитрил (способ получения которого описан в заявке РСТ 0253310, опубликованной 20.01.88) в количестве 10,00 г (51,7 мМ, 1 экв.), 14,0 мл хлорида три-н-бутил-олова (51,7 мМ, 1 экв.), 3,4 азида натрия (51,7 мМ, 1 экв.) и 50 ил ксилола перемешивают и отгоняют растворитель в течение 64 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют 6,10 мл 10,0 н NaOH (0,06 мМ, 1,2 экв.) и 14,99 г тритилхлорида (53,8 мМ, 1,04 экв.), после чего смесь перемешивают в течение 24 ч, а затем к ней добавляют 30 мл воды и 100 мл гептана. Получившийся шликер перемешивают при 0^oС в течение 1,5 ч. Образовавшиеся в результате твердые вещества отфильтровывают, промывают двумя порциями воды по 55 мл и однократно 55 мл смеси гептана с толуолом при соотношении компонентов 3:2, после чего проводят обезвоживание в течение ночи под вакуумом до получения 19,97 г светло-желтого порошка с температурой 148-155^oС (разл.). Твердый осадок суспендируют в 75 мл этилацетата, фильтруют до получения 15,0 г светло-желтого порошка с температурой плавления 164,0-165,5^oС (разл.). Характеристики ЯМР (CDCl₃): d 7,91 (d, 1H, J=9 Гц); 7,53-7,18 (m, 13H); 7,02-6,84 (m, 9H); 2,25 (s, 3Н).

Часть С: Получение 4-бромометил-2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метилбромида: показательная процедура.

4-метил-2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил в количестве 52,07 г (109 мМ, 1 экв.), N-бромсукцинимид в количестве 19,4 г (109 мМ, 1 экв. ), 1,0 г бензоилпероксида и 300 мл четыреххлористом углероде смешивают кипятят и растворитель в течение 2,5 ч. Далее продукты реакции охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают сукцинимид. Фильтрат концентрируют, а остаток растирают с простым эфиром до получения первого съема в количестве 36,0 г вещества с температурой плавления 129,5-133,0^oС (разл.). Характеристики ЯМР (CDCl₃) d 4,37 (СНВr). Это вещество пригодно для дальнейших превращений.

Часть D: Получение 4,5-дикарбометокси-2-н-пропил-1-[2'-(N-трифенилметил-(1Н-тетразол -5-ил))бифенил-4-ил)метил]имидазола.

В раствор 10,00 г 4,5-дикарбометокси-2-н-пропилимидазола (44,2 мМ, 1 экв. ) в диметилформамиде вводят гидрид натрия в количестве 1,06 г (44,2 мМ, 1 экв.) при комнатной температуре. При этом наблюдается вспенивание и выделение газообразных продуктов. Далее температуру в течение 15 мин повышают до 60^oС с целью полного растворения гидрида натрия. Затем выделение газа прекращается и смесь охлаждают до комнатной температуры. К этой смеси добавляют раствор 2-(N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил))бифенил-4-ил)-метилбромида в диметилформамиде, взятый в количестве 24,64 г (44,2 мМ, 1 экв.). Спустя 24 ч растворитель удаляют в вакууме, а остаток подвергают тонкослойной хроматографии в смеси гексана с этилацетатом (при их соотношении 75:25) до 100% этилацетата на силикагеле до получения 25,78 г (выход 51%) белого стекловидного вещества, пригодного для последующих преобразований.

Перекристаллизацией из этилового спирта получают пробу для анализа в виде белых кристаллов с температурой плавления 124,0-125,5^oС. Характеристики ЯМР (СDCl₃: d 7,91 (d из d 1H, J=3,9 Гц); 7,59-7,20 (m, 12Н); 7,09 (d, 2Н, J= 9 Гц); 6,94 (m, 6Н); 6,76 (d, 2Н, J=9 Гц); 5,30 (s, 2H); 3,89 (s, 3H); 2,50 (t, 2H, J=7 Гц); 1,67 (t из t, 2H; J=7,7 Гц); 0,85 (9t, 3Н, J=8 Гц). ИК поглощение (для неразбавл. ): 1718 см^-1. Вычислено для формулы C₄₃H₃₈N₆O₄: 73,49 С; 5,45 Н; 11,96 N. Найдено 73,23 С; 5,48 Н; 12,22 N.

Часть Е: Получение 4,5-дигидроксиметил-2-н-пропил-1-[(2'-(N-трифенилметил(1Н-тетразол-5 -ил-))бифенил-4-ил)метил]имидазол.

4,5-дикарбометокси-2-н-пропил-1-[(2'-(N-трифенилметил(1Н-тетразол-5-ил -))бифенил-4-ил)метил]имидазол в количестве 9,88 г (14,1 мМ, 1 экв.) растворяют в минимальном количестве тетрагидрофурана. В этот раствор медленно, по каплям вводят 1,ОМ раствор литийалюмогидрида в тетрагидрофуране в количестве 15,48 мл (15,48 мМ, 1,1 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего быстро охлаждают по методике Стейнхардта (Steinhardt), см. Физеровское руководство (Fieser of Fieserr VI, p. 584) следующим образом: к реакционной смеси сначала осторожно добавляют 0,66 мл воды, затем 0,66 мл 15% NaOH, а затем еще 1,97 воды. После перемешивания в течение 72 ч получают весьма тонкодисперсный осадок, который медленно отфильтровывают на цеолитном фильтре марки Celite^TM. Фильтрат обезвоживают при помощи сульфата магния, а растворитель удаляют в вакууме. В результате получают 8,83 г желтого стекловидного вещества, неспособного к перекристаллизации. Это промежуточное вещество пригодно для последующих преобразований. Характеристики ЯМР (диметилсульфоксид d₆): d 7,82 (d, 1Н, J=9 Гц); 7,68-7,28 (m, 12Н); 7,05 (d, 2Н, J= Гц); 6,78 (d, 6Н, J=9 Гц); 5,16 (s, 2Н); 4,94 (t, 1Н, J= 7 Гц); 4,66 (t, 1Н, J=7 Гц); 4,37 (d, 2Н, J=7 Гц); 4,32 (d, 2Н, J=7 Гц); 2,34 (t, 2Н, J=7 Гц); 1,52 (t из q, 2Н, J=7 Гц); 0,77 (t, 3Н, J=7 Гц); ИК поглощение (для неразбавл. ): 3300 br; 3061; 1027; 1006; 909; 732; 699 см^-1. Вычислено для формулы С₄₁H₃₈N₆O₂H₂O: 74,07 С; 6,06 Н; 12,64 N. Найдено 74,06 С; 5,95 Н; 11,86 N.

Часть F: Получение 5-гидроксиметил-2-н-пропил-1-[(2'(N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5 -ил))бифенил-4-ил)метил] имидазол-4-карбоксальдегида и 2-н-пропил-1-[(2'-N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил))бифенил-4 -ил)метил]имидазол-4,5-дикарбоксальдегида.

4,5-дигидроксиметил-2-н-пропил-1-[(2-(N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5 -ил))бифенил-4-ил)метил]имидазол в количестве 8,56 г (13,2 мМ, 1 экв.) растворяют в минимальном количестве тетрагидрофурана и добавляют суспензию, содержащую 11,14 г диоксида марганца 128,1 мМ, 9,7 экв.) в 100 мл тетрагидрофурана и имеющую комнатную температуру. Спустя 24 ч содержимое реакционного сосуда фильтруют через целитный фильтр марки Celite^TM. Остаток подвергают тонкослойной хроматографии в смеси гексана с этилацетатом (при их соотношении 1:10) до 100% этилацетата на силикагеле до получения диальдегида, вымываемого первым, а также 1,25 г стекловидного вещества (выход 15%). Характеристики ЯМР (диметилсульфоксид d₆): d 10,27 (s, 1Н); 10,17 (s, 1Н); 7,81 (d, 1Н, J= 7 Гц); 7,68 (m, 2Н); 7,50-7,23 (m, 10Н); 7,09 (d, 25, J=9 Гц); 6,96 (d, 2Н, J=9 Гц); 6,86 (m, 6Н); 5,59 (s, 2Н); 2,52 (t, 2Н, J=7 Гц); 1,58 (t из q, 2Н, J= 7 Гц); 0,77 (t, 3Н, J=7 Гц). ИК поглощение (для неразбавл.) 1697, 1672 см^-1. Вычислено для формулы C₄₁H₃₆N₆O₂: 76,62 С; 5,33 Н; 13,07 N. Найдено: 76,46 С; 5,54 Н; 12,94 N.

Продуктом последующего вымывания был 4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксальдегид, представляющий собой светло-желтое твердое вещество с температурой плавления 164,5-166,0^oС. Характеристики ЯМР (диметилсульфоксид d₆) d 9,86 (s, 1Н); 7,80 (d, 1Н, J=9 Гц); 7,63 (t, 1Н, J=9 Гц); 7,53 (t, 1Н, J=7 Гц); 7,50-7,25 (m, 10Н); 7,07 (d, 2Н, J=9 Гц); 6,97-6,80 (m, 8H); 5,47 (t, 1Н, J= 7 Гц); 5,29 (s, 2Н); 4,63 (d, 2Н, J=7 Гц); 2,37 (t, 2Н, J=7 Гц); 1,49 (t из q, 2Н, J= 7,7 Гц); 0,73 (t, 3Н, J=7 Гц). ИК поглощение (нужол.) 1688 см^-1. Вычислено для формулы С₄₁H₃₆N₆O₂(H₂O)_0,1: 76,16 С; 5,64 Н; 12,84 N. Найдено: 76,02 С; 5,36 Н; 12,84 N.

Часть G: Получение 5-гидроксиметил-4-[цис-(нафт-1-ил)этенил]-2-н-пропил-1-[(2'-(N-трифенилметил -(1Н-тетразол-5-ил))бифенил-4-ил)метил]имидазол.

Готовят суспензию 6,82 г хлорида 1-нафтилметилфенилфосфония (0,0155 М, 2 экв.) в 90 мл тетрагидрофурана, в которую по каплям при комнатной температуре вводят 20.68 мл калиевой соли бис(триметилсилил)амида (0,0155 М, 2 экв.), взятой в виде 0,75 М раствора в толуоле. Получившийся раствор красного цвета нагревают при 45^oС в течение 0,5 ч. Затем к нему добавляют 5,00 г 5-гидроксиметил-2-н-пропил-1-[(2'-(N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5 -ил))бифенил-4-ил)метил] имидазол-4-карбоксальдегида (7,75 мМ, 1 экв.), растворенного в минимальном количестве тетрагидрофурана, после чего раствор перемешивают на протяжении ночи. Реакцию завершают добавлением 300 мл этилацетата и 200 мл воды. После разделения слоев органический слой обезвоживают сульфатом магния, а растворитель удаляют под вакуумом до получения 9,29 г желтого стекловидного вещества. В результате тонкослойной хроматографии смесью пентана с этилацетатом (при их соотношении 1:1) до 100% этилацетата получают 7,95 г желтого стекловидного вещества. Характеристики ЯМР (диметилсульфоксид d₆): d 8,20-7,20 (m, 20Н); 7,10-6,60 (m, 12H); 5,10 (s, 2H); 4,97 (t, 1H, J=7 Гц); 4,00 (m, 2H); 2,20 (t, 2H, J=7 Гц); 0,62 (t, 3H, J=7 Гц). Вычислено для формулы С₅₂H₄₄N₆O (трифенилфосфиноксид)_1,6(H₂O): 78,76 С; 5,73 Н; 6,82 N. Найдено: 78,69 С; 5,67 Н; 6,90 N.

Часть Н: приготовление 4-[цис-(нафт-1-ил)этинил]-2-н-пропил-1-[2'-(N-трифенилметил)-(1Н-тетразол -5-ил))бифенил-4-ил)метил] имидазол-5-карбоксальдегид.

Смешивают 7,86 г 5-гидроксиметил-4-[цис-(нафт-1-ил)-2-н-пропил-1-[2'-(N-трифенилметил -(1Н-тетразол-5-ил))бифенил-4-ил)метил]имидазола (10,2 мМ, 1 экв.), 4,44 г диоксида марганца (51,1 мМ, 5 экв.) и 25 мл метиленхлорида. Из смеси на протяжении ночи кипятят в растворителе в среде азота N₂. Диоксид марганца отфильтровывают на цеолитном фильтре Celite^TM, а корж на фильтре промывают метиленхлоридом. Далее фильтрат выпаривают из коржа, а остаток подвергают тонкослойной хроматографии смесью пентана с этилацетатом при их соотношении от 75:25 до 50:50 до получения 3,78 г оранжевого стекловидного вещества. Характеристики ЯМР (CDCl₃): d 9,37 (s, 1Н); 8,04 (m, 1Н); 7,92 (d, 1Н, J= 8 Гц); 7,80 (m, 1Н); 7,72 (m, 1Н); 7,60-7,10 (m, 16Н); 7,10-6,70 (m, 10Н); 6,53 (d, 2H, J=8 Гц); 5,30 (s, 2H); 2,38 (t, 2H, J=7 Гц); 1,56 (t из q, 2Н, J= 7,7 Гц); 0,77 (t, 3Н, J=7 Гц). Вычислено для формулы С₅₂H₄₂N₆O (H₂O)_0,7: 80,12 C; 5,61 H; 10,78 N. Найдено: 80,24 С; 5,91 Н; 10,46 N.

Часть I: получение 4-[цис-(нафт-1-ил)этенил]-2-н-пропил-1-ил-[(2'-(1н-тетразол-5-ил))бифенил -4-ил)метил]имидазол-5-карбоксальдегида.

Готовят смесь 3,50 г 4-[цис-(нафт-1-ил)этенил]-2-н-пропил-1-ил-[(2'-(N-трифенилметил-(1Н-тетразол -5-ил))бифенил-4-ил)метил] имидазол-5-карбоксальдегида, 12 мл трифторуксусной кислоты, 12 мл воды и 40 мл тетрагидрофурана, которую перемешивают при комнатной температуре. Спустя 2 ч рН этой смеси доводят с использованием 10 н NaOH до рН 12, после чего выпаривают органический растворитель. Затем добавляют 100 мл воды и осаждают каучукоподобное твердое вещество. Для растворения твердых осадков добавляют 50 мл этилового спирта. После разделения слоев водный слой экстрагируют двумя порциями этилового эфира по 50 мл. Далее водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2, в результате чего снова осаждается каучукоподобное твердое вещество. Для его растворения добавляют 100 мл этилацетата, после чего опять происходит разделение слоев. Водный слой экстрагируют двумя порциями этилацетата по 100 мл. Этилацетатные слои собирают вместе и обезвоживают при помощи сульфата магния. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в метиловом спирте. Далее добавляют воду и величину рН доводят до 2 концентрированной соляной кислотой. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток распределяется между 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Слои разделяют, причем водные слои экстрагируют двумя порциями этилацетата по 100 мл. Этилацетатные слои собирают вместе, обезвоживают при помощи сульфата магния, растворитель удаляют в вакууме, а остаток кристаллизуют из этилацетата до получения 1,48 г белого твердого вещества с температурой плавления 192,5-193,5^oС. Характеристики ЯМР (диметилсульфоксид d₆): d 9,53 (s, 1H); 8,10-7,30 (m, 1Н); 7,84 (d, 1Н, J=7 Гц); 7,10 (d, 1Н, J=11 Гц); 7,01 (d, 2Н, J= 8 Гц); 6,76 (d, 1Н, J=8 Гц), 5,46 (s, 2Н); 2,42 (t, 2Н, J=7 Гц); 1,34 (t из q, 2Н, J=7,7 Гц); 0,67 (t, 3Н, J=7 Гц). Вычислено для формулы С₃₃H₂₈N₆O (H₂O): 74,53 С; 5,46 Н; 15,80 N. Найдено: 74,48 C; 5,35 H; 15,65 N.

Соединения, приведенные в табл. 5, можно получить по методике примера 22.

Полезность изобретения.

Гормон ангиотензии II (АII) вызывает различные биологические реакции, например, сжатие сосудов, благодаря стимулированию имеющихся на клеточных мембранах рецепторов этого гормона. С целью идентификации таких соединений, как антагонисты АII, способных взаимодействовать с рецептором АII, при первоначальном подходе был испытан метод лиганд-рецепторного связывания. Этот подход был осуществлен по методике, которую описали Глоссман и сотр. (Glossman et al. J. Biol. Chem. 1974, v. 249, p. 825), лишь с некоторыми изменениями. Реакционная смесь содержит надпочечные корковые микросомы (источник рецепторов АII) в Трис-буферном растворе, содержащем 2 нM³H-AII или 0,05 нM¹²⁵J-AII в присутствии потенциального антагониста AII или без него. Смесь подвергают созреванию в течение 1 ч при комнатной температуре, причем сразу же по окончании реакции осуществляют ускоренное фильтрование и промывку через стекломикроволокнистый фильтр. Гормон ³H-AII или ¹²⁵J-AII, связанный с рецептором, уловленный на фильтре, количественно определяют подсчетом сцинтилляций (вспышек). Ингибирующая концентрация IC₅₀ потенциального антагониста гормону АII, характеризующая 50%-ное замещение всех специфически связанных группировок ³H-AII или ¹²⁵J-AII, является мерой сродства указанных соединений по отношению к рецептору АII. Соединения, отвечающие настоящему изобретению, испытанным методом связывания, показали значения (IC₅₀ порядка 10 М или менее (табл. 6).

Потенциальное противогипертоническое действие соединений, отвечающих настоящему изобретению, можно продемонстрировать путем назначения данных соединений бодрствующим крысам, подверженным гипертонии посредством перевязывания у них левой почечной артерии, см. работу Канджано и сотр. (Cangiano et al. J. Pharmacol. Exp. Ther 1979, v. 208, p. 310). Такая операция повышает давление крови вследствие увеличения выработки ренина, сопровождающейся при введении соединений стоматически при дозах 30 мг/кг или через трубочку, вставленную в яремную вену, при дозировке 3 мг/кг. При этом непрерывно проводят прямое измерение артериального давления крови, причем для записи данных применяют датчик давления и многопозиционный самописец. Уровни давления крови до эксперимента сравнивают с соответствующими уровнями до обработки для установления противогипертонического действия испытанных соединений. Некоторые соединения, отвечающие настоя