Производные арилов или их фармацевтически приемлемые соли и способы их получения

Производные арилов или их фармацевтически приемлемые соли и способы их получения

Реферат

 

Использование: в медицине при лечении различных воспалительных и/или аллергических заболеваний. Сущность изобретения - продукт: производные арилов формулы I: где Ar¹ представляет собой фенил или нафтил, который может быть при необходимости замещен одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена или гидроксигруппы, СN, трифторметила, C_1-4алкила, С_1-4алкиламино-, ди(С_1-4алкил)аминогруппы, амино-С_1-4алкил, карбокси-С_1-4алкокси-, С_1-4алкокси-карбонил-С_1-4алкокси- и ди(С_1-4алкил)амино-С_2-4алкоксигруппы; и Х¹ представляет собой окси- или тиогруппу, сульфонил, дифторметилен, иминогруппу или С_1-4алкилен, где С_1-4алкиленовая группа при необходимости может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, С_1-4алкила, С_1-4алкоксигруппы и фенил; при Х¹ представляет собой группу формулы -O-CH₂-; или где A¹ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероциклический фрагмент, содержащий один или два гетероатома азота или гидрированное их производное, причем гетероциклический фрагмент может быть в случае необходимости замещен одним оксозаместителем и Х¹ является линейной связью к Ar² или Х¹ является карбонил- или С_1-4-алкиленом; Ar² или Ar³, который может быть одинаковым или различным и каждый является фениленом, который в случае необходимости может быть замещен атомом галогена; Х² представляет собой окси-, тио-, сульфонилгруппу; R¹ представляет собой С_1-4алкил; R² и R³ вместе образуют группу формулы -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому A¹ и A² прикреплены, образуют кольцо с 6 атомами, где A¹ и A² могут быть одинаковыми или различными, каждый является С_1-3алкиленом и Х³ является оксигруппой, и кольцо может быть замещено одним С_1-4алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли и способы их получения. Способ 1. Реагент 1: соединение формулы Ar¹-X¹-Ar²-X²-H. Реагент 2: соединение формулы II Реагент 1: соединение формулы III: Способ 2: Реагент 2: cоединение формулы: Ar¹-X¹-A²-Z.

Способ 3. Реагент 1: соединение формулы IV Реагент 2: R¹-Z, где R¹, R², R³, X¹, X², Ar¹, Ar² и Ar³ имеют вышеуказанные значения. Соединения формулы I снижают уровень лейкотриена В₄ на 50% (IC₅₀). Все испытанные образцы обладают активностью с показателями IC₅₀ в общем диапазоне концентраций от 0,03 до 0,5 мкмоль. 5 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным арилов, а более конкретно к новым производным арилов, которые являются ингибиторами фермента 5-липоксигеназы (далее обозначаемого как 5-ЛО) и которые могут быть использованы при лечении различных воспалительных и/или аллергических заболеваний, в которые вовлекаются прямые и косвенные продукты катализа 5-ЛО окисления арахидоновой кислоты.

Как указано выше, производные арилов, описание которых приводится далее, являются ингибиторами 5-ЛО, фермента, который, как известно, является катализатором окисления арахидоновой кислоты с возрастанием через каскадный процесс до физиологически активных лейкотриенов, таких как лейкотриен В₄(LTB₄) и пептидно-липидных лейкотриенов, таких как лейкотриен С₄(LTC₄) и лейкотриен D₄(LTD₄) и различных метаболитов.

Лейкотриены и метаболиты играют роль в возникновении и развитии различных воспалительных и аллергических заболеваний, таких как воспаление суставов (в особенности ревматические артриты, остеоартриты и подагра), воспаление органов пищеварения (воспаление кишечника, острые колиты и гастрит), кожные заболевания (в особенности псориаз, экзема и дерматит) и заболевания дыхательных органов (в особенности астма, бронхит и аллергический насморк), а также в возникновении и развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы и сосудов головного мозга, таких как инфаркт миокарда, ангина и заболевания периферийной сосудистой системы. Кроме того, лейкотриены способствуют развитию воспалительных заболеваний благодаря своей способности понижать функции лейкоцитов и лимфоцитов. Другие физиологически активные метаболиты арахидоновой кислоты, такие как простагландины и тромбоксаны, образуются благодаря воздействию на арахидоновую кислоту фермента циклооксигеназы.

Известно, что свойствами ингибиторов по отношению к 5-ЛО обладают некоторые гетероциклические производные. Обнаружено, что некоторые производные арилов, являющиеся аналогами известных соединений, являются эффективными ингибиторами фермента 5-ЛО и, таким образом, биосинтеза лейкотриена. Таким образом, эти соединения обладают ценными терапевтическими свойствами при лечении, например, аллергических заболеваний, псориаза, астмы, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний сосудов головного мозга и/или воспалительных заболеваний и артритов, целиком или частично вызванных одним или несколькими лейкотриенами.

Настоящее изобретение относится к новым производным арилов формулы I где Ar¹ является фенилом или нафтилом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа атома галогена или гидрокси-, цианогруппы, трифторметила, /1-4C/алкила, /1-4C/алкиламино-, ди[1-4C/алкил]аминогруппы, амино-/1-4C/алкила, карбокси, /1-4C/алкокси-, /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкокси-, и ди-/[1-4C/алкил] амино-/2-4C/алкоксигруппы, а X¹ является окси-, тиогруппой, тионилом, сульфонилом, дифторметиленом, иминогруппой, или /1-4C/алкиленом, где группа /1-4C/алкилен может произвольно иметь одну или дву замещающих из числа гидроксигруппы, [1-4C/алкил] /1-4C/алкоксигруппы или фенила, или же Х¹является группой -O-CH₂-; или же где Ar¹является 5- или 6-членным моноцикличным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома азота или их гидрированные производные, причем гетероциклическая составляющая может в случае необходимости иметь один оксозаместитель, а X¹ непосредственно соединен с Ar², или X¹ является карбонилом или /1-4C/алкиленом.

Ar² и Ar³, которые могут быть одинаковыми или различными, но каждая из которых является фенилом, который может в случае необходимости иметь один галоид заместитель, X² является кси-, тио-, тионилом, сульфонилом; R¹ является /1-4C/алкилом, и R² и R³ вместе образуют группу -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует 6-членное кольцо, причем A¹, A², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый имеют /1-3C/алкилен, а X₃ является окси-, и кольцо которого может включать один (1-4С)алкил заместитель, или фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, предлагается производное арилов формулы I, описанное выше, в котором Ar¹ может произвольно иметь один или два дополнительных заместителя из /1-4C/алкиламино-/1-4C/алкил и ди-[1-4C/алкил]амино-/1-4C/алкила, или их фармацевтически приемлемые соли.

В соответствии со следующим аспектом изобретения предлагается производное арилов по формуле I, где Ar¹ является фенилом или нафтилом, который может произвольно иметь один или два заместителя, выбранных из числа галоид-, циано-, трифторметила, /1-4C/алкила, карбокси-/1-4C/алокси, /1-4C/алоксикарбонил-/2-4C/алокси, или ди-[1-4C/алкил]амино-/2-4C/алоксигруппы, а X¹ является окси- или тиогруппой, сульфонилом, дифторметиленом или /1-4C/алкиленом, где группа /1-4C/алкилен может произвольно иметь один или два заместителя из числа гидроксигруппы, /1-4C/алкил, /1-4C/алкоксигруппы и фенила, или же X¹ является группой с формулой -O-CH₂- или в котором Ar¹ является 5- или 6-членным моноцикличным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома азота или их гидрогенизированных производных, причем гетероциклическая составляющая может произвольно иметь один оксозаместитель, а X¹ непосредственно связан с Ar², или X¹ является карбонилом или /1-4C/алкиленом, Ar² и Ar³, которые могут быть одинаковыми или различными, но каждая из них является фениленом, который может произвольно иметь один галоидзаместитель, X² является окси- или тиогруппой, сульфонилом; R¹ является /1-4C/алкилом, /3-4C/алкиленом или /3-4C/алкинилом; a R² и R³ вместе образуют группу формулы -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует 6-членное кольцо, причем Ar¹ и Ar², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый имеет /1-3C/алкилен, а X³ является оксигруппой, и кольцо которого может включать один (1-4С)алкилзаместитель или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что A¹не является 2-оксипирролилдинилом, когда X¹ связан с A² прямой связью.

Соединения формулы I могут включать любую такую таутомерную форму соединения или оптическую форму.

Подходящие значения для упоминаемых выше терминов включают все значения, перечисленные ниже.

Подходящими значениями для Ar¹, когда им является нафтил, например 1-нафтил или 2-нафтил.

Подходящими значениями для заместителей, которые могут присутствовать в Ar¹, Ar² или Ar³, могут быть, например: для галоид: фтор, хлор, бром и йод-; для /1-4C/aлкил: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, фторбутил и трет-бутил; для /1-4C/алкиламино: метиламино-, этиламино-, пропиламино-, бутиламино-; для ди-/1-4C/алкиламино: диметиламино-; диэтиламино- и N-этил-N-метиламино-; для амино-/1-4C/алкила: аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил и 2-аминопроп-2-ил; для /1-4C/алкиламино-/1-4C/алкила: метиламинометил; 2-метиламиноэтил; 3-метиламинопропил и 4-метиламинобутил; для ди-[1-4C/алкил]амино-/1-4C/алкил: диметиламинометил, 2-диметиламино-этил, 3-диметиламинопропил и 4-диметиламинобутил; для карбокси-/1-4C/алкокси: карбоксиметокси-, 1-карбоксиэтокси-, 2-карбоксиэтокси и 2-карбоксипроп-1-илокси; для /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкокси: метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, 1-метоксикарбонилэтокси, 2-метоксикарбонилпроп-2-илокси и 2-этоксикарбонилпроп-2-илокси; для ди-[1-4C/алкил]амино-/2-4C/алкокси: 2-диметоламиноэтокси-, 3-диметиламинопропокси-, и 2-диметиламиноэтокси.

Подходящим значением для X¹, когда он является /1-4C/алкиленом, может быть, например, метилен, этилен, триметилен или тетраметилен.

Подходящим значением для X¹, когда он является /1-4C/алкокси с одним или двумя заместителями из числа гидрокси-, /1-4C/алкил, /1-4C/алкокси и фенила, может быть, например, оксиметилен, 1-оксиэтилен, 2-оксиэтилен, этилиден, пропилиден, изопропилиден, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, метоксиметилен, этоксиметилен, 1-метоксиэтилен, 2-метоксиэтилен, бензилиден, 1-фенилэтилен, 2-фенилэтилен, 1-метокси-1-метилметилен, 1-этокси-1-метилметилен и альфа-метоксибензилиден.

Подходящим значением для Ar¹, когда он является 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклом, содержащим один или два гетероатома азота или их гидрогенизированных производных, может быть, например, пирролил, пирролидинил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил, которые могут быть связаны через любое подходящее положение, включая любой подходящий атом азота. Особым значением для Ar¹ является гетероциклическая составляющая, имеющая одну оксо- или тиоксозамещающую, например 2-оксо-1,2-дигидропиридил, или 4-оксо-1,4-дигидропиридил, которые могут быть связаны через любое подходящее положение, включая любой подходящий атом азота.

Подходящим значением для Ar² и Ar³, которые могут быть одинаковыми или различными, но каждая из которых является фениленом, может быть, например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен.

Подходящим значением для R¹, когда он является /1-4C/алкилом, может быть, например, метил, этил, пропил или бутил.

Когда R² и R³ вместе образуют группу -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует 6-членное кольцо, подходящим значением для A¹ и A², которые могут быть одинаковыми или различными, но каждый имеет /1-3C/алкилен, может быть, например, метилен, этилен или триметилен.

Подходящими замещающими, которые могут находиться на указанном 6-членном кольце, могут быть, например, для /1-4C/алкила: метил, этил, пропил, изопропил, бутил или изобутил.

Подходящими и приемлемыми для фармацевтических целей солями соединения, являющегося предметом изобретения, являются, например, соли, подкисленные, например, неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота. Дополнением к приемлемой для фармацевтических целей соли соединения, являющегося предметом изобретения, обладающей достаточной кислотностью, является соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, например соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, дающая физиологически приемлемый катион, например соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидино-, морфолино- или три-/2-оксиэтил/амином.

Конкретными новыми соединениями, являющимися предметом настоящего изобретения, являются, например, производные арилов формулы I, в которой: a) Ar¹ является фенилом или нафтилом, который может произвольно иметь один, два или три заместителя из числа галоид-, гидрокси-, цианогрупп, трифторметила, /1-4C/алкила, /1-4C/алкиламина, ди-[1-4C/алкил]амина, амино-/1-4C/алкила, карбокси-/1-4C/алкила, карбокси-/1-4C/алкокси и ди-[1-4C/алкил] амино-/2-4C/алкокси, а X¹ является окси-, тио-, сульфонилом, дифторметиленом, имино-, /1-4C/алкиламино- или /1-4C/алкиленом и где группа /1-4C/алкилен может произвольно иметь одну или две замещающих из числа гидрокси-, /1-4C/алкилов, /1-4C/алкокси и фенилом, или же X¹ является группой -O-CH₂- и Ar², X², Ar³, R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше; б) Ar¹ является фенилом или нафтилом, который может произвольно иметь один, два или три заместителя из числа галоид-, гидроксигрупп, трифторметила, /1-4C/алкила, карбокси-/1-4C/алкокси и ди-[1-4C/алкил] амино/2-4C/алкокси, а X¹ является тио-, сульфонилом, дифторметиленом или /1-4C/алкиленом, и где группа /1-4C/алкилен может произвольно иметь одну или две замещающих из числа гидрокси-, /1-4C/алкила, /1-4C/алкокси и фенила, или же X¹ является группой -O-CH₂- и Ar², X², Ar³, R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше; в) Ar¹ является фенилом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа галоид-, трифторметила, циано-/1-4C/алкила, ди-[1-4C/алкил] амино, амино-/1-4C/алкила и ди-[1-4C/алкил]амино-/2-4C/алкокси, а X¹ является окси-, тио-, сульфанилом, дифторметиленом, оксиметиленом или метиленом, и где группа метилена может произвольно иметь одну или две замещающих из числа гидрокси-, /1-4C/алкила, /1-4C/алкокси и фенила, и Ar², X², Ar³, R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше; г) Ar¹ является фенилом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа галоид-, трифторметила, циано-, /1-4C/алкила, ди-[1-4C/алкил] амино, амино-/1-4C/алкила, /1-4C/алкиламино-/1-4C/алкила, ди-/1-4C/алкиламино-/1-4C/алкила и ди-[1-4C/алкил] амино-/1-4C/алкокси, и X¹ является окси-, тио-, сульфонилом, дифторметиленом, оксиметиленом или метиленом и в котором группа метилена может произвольно иметь один или два заместителя из числа гидрокси-/1-4C/алкила, /1-4C/алкокси и фенила; а Ar², X², Ar³, R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше; д) Ar¹ является фенилом или 2-нафтилом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа галоид-, трифторметила и /1-4C/алкила, а X¹ является тио-, сульфонилом, дифторметиленом, оксиметиленом или /1-4C/алкиленом или /1-4C/алкиленом и где группа /1-4C/алкилена может произвольно иметь один или два заместителя из числа гидрокси-, /1-4C/алкила, /1-4C/алкокси и фенила; и Ar², X², Ar³, R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше; e) Ar¹ является 5- или 6-членным многоциклическим гетероциклом, содержащим каждый один или два гетероатома азота или их гидрогенизированных производных, причем гетероциклическая составляющая может произвольно иметь одну оксогруппу, а X¹ непосредственно связан с Ar² или X¹ является карбонилом или /1-4C/алкиленом; и Ar², X², Ar³, R¹ и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше; ж) Ar² является 1,3-фениленом или 1,4-фениленом, который может иметь один галоид заместитель и Ar¹, X¹, X², Ar³, R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше; з) X² является тио-, сульфонилом; и Ar¹, X¹, Ar², Ar³, R¹, R² и R³имеют значение из числа приведенных выше; и) Ar³ является 1,3-фениленом или 1,4-фениленом, который может произвольно иметь один галоидзаместитель и Ar¹, X¹, Ar², X², X², R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше; к) R¹ является /1-4C/алкилом; и Ar¹, X¹, Ar², X², Ar³, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше; л) R² и R³ вместе образуют группу -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены Ar¹ и Ar², образует кольцо, имеющее 6 атомов, причем Ar¹ и Ar², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый имеют /1-3C/алкилен и X³ является окси- и в кольцо которого может включать один /1-4C/алкилзаместитель, а Ar¹, X¹, Ar², X², Ar³ и R¹ имеют любое значение из числа приведенных выше, или приемлемые для фармацевтических целей их соли.

Еще более конкретно соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, включает производные арилов формулы I, в котором Ar¹ является фенилом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа фтор-, хлор-, гидроксильных групп, трифторметила, метила, этила, трет-бутила, карбоксиметокси-, 1-карбоксиэтокси-, 2-карбоксипроп-2-илокси и 2-диметиламиноэтокси.

X¹ является тио-, сульфонилом, дифторметиленом, метиленом, этиленом, гидроксиметиленом, этилиденом, метоксиметиленом, бензилиденом, 1-гидрокси-1-метилметиленом, или же X¹ является группой -O-CH₂-; Ar² является 1,4-фениленом, который может произвольно иметь один заместитель из числа фтор- и хлор-, X² является тио-, Ar³ является 1,3-фениленом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа фтор-, хлор-, трифторметила и метила, R¹ является метилом или этилом и R² и R³ вместе образуют группу по формуле -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует кольцо, имеющее 6 атомов, в котором A¹ является этиленом, A² является этиленом и X³ является окси-, и кольцо может включать один метильный заместитель; или приемлемые для фармацевтических целей их соли.

Еще более конкретно соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, включает производные арилов формулы I, в которой Ar¹ является фенилом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа фтор-, хлор-, трифторметила, метила, этила и трет-бутила, X¹ является тио-, сульфонилом, дифторметиленом, оксиметиленом, метиленом, этиленом, гидроксиметиленом, этилиденом, метоксиметиленом, бензилиденом, 1-гидрокси-1-метилметиленом, альфа-гидроксибензилиденом или 1-метокси-1-метилметиленом, Ar² является 1,4-фениленом, который может произвольно иметь один заместитель из числа фтор- и хлор-.

X² является тио-, Ar³ является 1,3-фениленом, который может произвольно иметь один заместитель из числа фтор- и хлор-, R¹ является метилом или этилом и R² и R³ вместе образуют группу формулы -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует кольцо, имеющее 6 атомов, в котором A¹ является этиленом, A² является этиленом и X³ является окси-, и каковое кольцо может включать один метильный заместитель, или их соли, пригодные для фармацевтических целей.

Предпочтительное соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, включает производные арилов формулы I, где Ar¹ является фенилом, 4-фторфенилом, 2,4-дифторфенилом, 2,6-дихлорфенилом или 4-диметиламинофенилом, X¹ является окси-, тио-, оксиметиленом, метиленом, этилиденом или лифторметиленом, Ar² является 1,4-фениленом или 1-хлор-1,4-фениленом, X² является тио-, Ar³ является 1,3-фениленом или 5-фтор-1,3-фениленом, R¹ является метилом и R² и R³ вместе образуют группу -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует кольцо, имеющее 6 атомов, в котором A¹ является этиленом, A² является этиленом и X³ является окси-, и кольцо может включать метиловый заместитель в альфа-положении к X³; или их соли, приемлемые для фармацевтических целей.

Еще более предпочтительным соединением, являющимся предметом настоящего изобретения, является производное арилов формулы I, где Ar¹ является 4-фторфенилом, 2,4-дифторфенилом или 2,6-дихлорфенилом.

X¹ является оксиметиленом, метиленом, этилиденом или дифторметиленом, Ar² является 1,4-фениленом, X² является тио-, Ar³ является 1,3-фениленом или 5-фтор-1,3-фениленом, R¹ является метилом и R² и R³ вместе образуют группу -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует кольцо, имеющее 6 атомов, в котором A¹ является этиленом, A² является этиленом и X³ является окси-, и кольцо может включать метильный заместитель в альфа-положении к X³; или их соли, приемлемые для фармацевтических целей.

В частности, особенно предпочтительным вариантом соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, является, например, следующая производная арилов формулы I, или ее соли, приемлемые для фармацевтических целей: 4-[3-/4-/4-фторбензил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирен; 4-[3-/4-/2,4-дифторбензил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирен; 4-[3-/4-фтор-альфа-метилбензил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирен; [3-/4-/4-фторфенилоксиметил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирен; 4-[5-фтор-3-/4-/4-фтор-альфа, альфа-дифторбензил/фенилтио/фенил] -4-метокситетрагидропирен; 4-[3-/4-/4-фторфенилтио/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирен; 4-[5-фтор-3-/4-феноксифенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирен или 4-[5-фтор-3-/3-хлоро-4-/4-фторфенокси/фенилтио/фенил] -4-метокситетрагидропирен.

Соединение, являющееся предметом настоящего изобретения и включающее производные арила формулы I или его соль, пригодную для фармацевтических целей, может быть получено любым способом, известным как применимый для получения структурно связанных соединений. Такие процедуры представлены как еще одна особенность изобретения и иллюстрируются следующими представительными примерами, в которых, за исключением специально оговоренных случаев, Ar¹, X¹, Ar², X², Ar³, R² и R³ имеют любое из значений, указанных выше.

а) Сочетание, обычно в присутствии подходящего основания, соединения, имеющего формулу Ar¹-X¹-Ar²-X²-H с соединением, имеющим формулу II, в котором Z является замещаемой группой; в том случае, когда в Ar¹ или X¹ присутствуют амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы, любые амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы могут быть защищены обычной защитной группой или, с другой стороны, любая такая группа не нуждается в защите; после этого любая нежелательная защитная группа в Ar¹ или X¹ удаляется обычными способами.

Подходящей замещаемой группой Z является, например, галоидная или сульфонилоксидная группа, например хлор-, бром-, йод-, метансульфонилоксидная или толуоло-4-сульфонилоксидная группа.

Подходящим основанием для реакции сочетания является, например, карбонат щелочного или щелочно-земельного металла, /1-4C/алкоголят, гидроксид или гидрид, например, карбонат натрия, карбонат калия, этилам натрия, бутилат калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидрид натрия или гидрид калия. Реакция сочетания обычно осуществляется в подходящем инертном растворителе или разбавителе, например N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, ацетоне, 1,2-диметоксиэтане или тетрагидрофуране и при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150^oC, обычно же около 100^oC.

Обычно реакция может осуществляться в присутствии подходящего катализатора, например металлического катализатора, например палладия (0) или меди (I), такого как трифенилфосфин палладия, хлористая медь или бромистая медь.

Подходящей защитной группой для амино-, имино-, или алкиламиновых групп является, например, ацильная группа, например /2-4C/алканоильная группа (в особенности ацетил), /1-4C/алкоксикарбонильная группа (в особенности метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил), арилметоксикарбонильная группа (в особенности бензолоксикарбонил) или ароильная группа (в особенности бензоил). Условия депротекции для указанных защитных групп необходимо варьируются при выборе защитных групп. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или алкоксикарбонильная, или ароильная группа могут быть удалены, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например гидроокись лития или натрия. Альтернативным путем ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонил, может быть удалена путем обработки с подходящей кислотой, такой как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или трифторуксусная кислота, а арилметоксикарбонильная группа, такая как бензолоксикарбонильная, может быть удалена, например, путем гидрогенизации над катализатором, таким как палладий на древесном угле.

Подходящей защитной группой или карбоксильной группой является, например, этерифицированная группа, например /1-4C/алкиловая группа (в особенности метил или этил), которая может быть удалена, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например гидроокись лития или натрия; или, например, трет-бутильная группа, которая может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная, фосфорная или трифторуксусная кислота.

Подходящей защитной группой для гидроксильной группы является, например, ацильная группа, например /2-4C/алканиловая группа (в особенности ацетил), ароильная группа (в особенности бензоил) или арилметиловая группа (в особенности бензил). Условия депротекции для указанных защитных групп могут варьироваться при выборе защитных групп. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, могут быть удалены, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например гидроокись лития или натрия. Аналогично арилметиловая группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, путем гидрогенизации с катализатором, таким как палладий на древесном угле.

Исходные материалы формулы Ar¹-X¹-Ar²-X²-H и формулы II могут быть получены с помощью стандартных процессов органической химии. Получение таких исходных материалов описывается в приводимых примерах, не ограничивающих сферу изобретения. Аналогично необходимые материалы могут быть получены с помощью операций, аналогичных тем, которые известны специалисту по органической химии.

Обычные промежуточные соединения формулы II, где Z, Ar³, R¹, R² и R³ имеют значение, указанное выше, могут быть получены из соединений формулы Z-Ar³-Y, где Z и Ar³ имеют значение, приведенное выше, а Y является, например, галоидно, формил, алканолы, натрилы или алкоксикарбонильные группы, как показано на прилагаемой смехе 1. Так, например, в примерах, не ограничивающих сферу изобретения, показано, каким образом преобразуется соединение формулы Z-Ar³-Y, где Y является галоидной группой, в соединение формулы II.

Предполагается также, что промежуточные соединения формулы II могут быть удобно получены из соединения формулы Z-Ar³-Y, определенного выше, путем изменения порядка введения группы R² и R³, которые используются в схеме I.

б) Сочетание, обычно в присутствии подходящего основания, как показано выше, соединения, имеющего формулы III, с соединением формулы Ar¹-X¹-Ar²-Z, в котором Z является замещаемой группой, как определено выше; в том случае, когда в Ar¹ или X¹ присутствуют амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы, любые амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы могут быть защищены обычной защитной группой, как определено выше, или, с другой стороны, любая такая группа не нуждается в защите; после этого любая нежелательная защитная группа в Ar¹ или X¹ удаляется обычными средствами.

Реакция сочетания обычно осуществляется в подходящем инертном растворителе, как определено выше, и при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150^oC, обычно же около 100^oC. Реакция обычно может осуществляться в присутствии подходящего катализатора, как определено выше.

Исходные материалы формулы Ar¹-X¹-Ar²-Z и формулы III могут быть получены с помощью стандартных процессов органической химии. Получение таких исходных материалов описывается в приводимых примерах, не ограничивающих сферу изобретения. Альтернативным образом необходимые исходные материалы могут быть получены с помощью процедур, аналогичных тем, которые проиллюстрированы на прилагаемой схеме II, или их вариантов, которые относятся к обычной практике органической химии.

Подходящая защитная группа R⁴, применяемая в схеме II, является одной из многих таких групп, известных в этой отрасли знания, и включает любые подходящие защитные группы из числа перечисленных выше. Примеры таких групп приведены на схеме II. Условия введения и удаления таких защитных групп описаны в обычных учебниках органический химии, таких, например, как "Защитные группы в органическом синтезе" Т.В.Грина (Д.Уили и сыновья, 1981).

в) Алкилирование, обычно в присутствии подходящего основания, как показано выше, соединения формулы IV с соединением формулы R¹-Z, где R¹ и Z имеют значения, определенные выше; при условии, что в Ar¹ или X^1` присутствуют амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы, любыe амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы могут быть защищены обычной защитной группой или, с другой стороны, любая такая группа не нуждается в защите; после этого любая нежелательная защитная группа в Ar¹ или X¹ удаляется обычными средствами.

Реакция алкилирования обычно выполняется в подходящем инертном растворителе или разбавителе и при температуре в диапазоне, например, от 0 до 100^oC, обычно при комнатной или близкой к ней температуре.

Третичный спирт исходного материала по формуле IV может быть получен с помощью стандартных процедур органической химии. Обычно, как показано на прилагаемой схеме III, при получении третичного спирта исходного материала по формуле IV могут быть использованы промежуточные соединения формулы Ar¹-X¹-Ar²-X²-Ar³-Y, где Ar¹, X¹, Ar² и Ar³ имеют значения, определенные выше, а Y является, например, галоид-, формил-, алконоил-, нитрил- или алкоксикарбонильной группой.

г) Для получения тех соединений формулы I, в которых X¹ или X² являются сульфонильной группой, осуществляется окисление соединения формулы I, в котором X¹ или X² являются тиогруппой.

Подходящим окислителем является, например, любое средство, применяемое в технике для окисления тио- до тиенила или сульфонила, например перекись водорода, надкислота (такая как трихлорпероксибензойная кислота или надуксусная кислота), трехокись хрома или газообразный кислород в присутствии платины. Окисление обычно осуществляется по возможности в мягких условиях и с требуемым стехиометрическим объемом окислителя, чтобы избежать риска переокисления и опасности для других функциональных групп. В общем реакция осуществляется в подходящем растворителе или разбавителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, ацетон, тетрагидрофуран или трет-бутиловый эфир, и при температуре, например, равной или близкой к комнатной температуре, т.е. в диапазоне от 15 до 35^oC. Когда требуется соединение, включающее тионильную группу, может быть использован более мягкий окислитель, например метаперйодат натрия или калия, обычно в полярном растворителе, таком как уксусная кислота или этанол. Следует учитывать, что в случае, когда требуется соединение по формуле I, включающее сульфонильную группу, его можно получить путем окисления соответствующего тионильного соединения, а также соответствующего тиосоединения.

Когда требуется соль нового соединения по формуле I, отвечающая фармацевтическим требованиям, ее можно получить, например, с помощью реакции указанного соединения с подходящей кислотой или основанием путем обычной процедуры. Когда требуется оптически активная форма соединения по формуле I, ее можно получить с помощью одной из перечисленных выше процедур с использованием оптически активного исходного материала или путем разделения рацемической формы указанного соединения с использованием обычной процедуры.

Многие из промежуточных соединений, описанных здесь, являются новыми, например имеющие формулу IV, и представлены как дополнительные признаки изобретения.

Новые соединения формулы I являются ингибиторами фермента 5-ЛО. Эффект их торможение может быть продемонстрирован с помощью одной или нескольких стандартных процедур, приведенных ниже.

a) In vitro тест, включающий инкубацию тестируемого соединения с гепаринизированной кровью человека перед введением с ионофором кальция А23187 с последующим косвенным измерением ингибирования 5-ЛО путем испытания количества ТВ₄ с использованием специального радиоиммуноанализа, описанного Кэри и Фордером (Прострагландины, Лейкотриены, Мед. 1986, 22, 57; Прострагландины, 1984, 28, 666; Брит. Дж. Фармакол. 1985, 84, 34Р), который включает использование конъюгата протеина ТВ₄, полученного с помощью процесса Янга и др. (Прострагландины, 1983, 26(4), 605-613). Эффект воздействия испытываемого соединения на фермент циклооксигеназы, который вовлечен в альтернативный метаболический путь для арахидоновой кислоты и вызывает рост прострагландинов, тромбоксанов и связанных с ними метаболитов (может быть измерен в то же время с помощью специального радиоиммуноанализа на тромбоксан В₂/T x B₂), описан Кэри и Фордером. Эти испытания показывают эффект воздействия испытываемого соединения на 5-ЛО, а также циклогеназу в присутствии гемоцитов и протеинов. Это позволяет оценить селективность ингибирования 5-ЛО или циклогеназы.

б) Тест ex vivo, который является вариантом теста а), приведенного выше, включая введение испытываемого соединения (обычно внутрь в виде суспензии, полученной путем добавления раствора испытываемого соединения в диметилсульфоксиде и карбоксиметилцеллюлозе), отбор пробы крови, гепаринизацию, введение А23187 и радиоиммуноанализ LTB₄ и T x B₂. Это испытание демонстрирует биологическую доступность испытываемого соединения как ингибитора 5-ЛО или циклооксигеназы.

в) Тест in vivo, включающий измерение эффекта воздействия испытываемого соединения после приема вовнутрь на свободное выделение ТВ₄, вызванное зимозаном в воздушном мешке, образованном в подкожной основе на спине крыс-самцов. Крыс анестезируют, после чего путем инъекции стерильного воздуха (20 мл) образуют воздушные мешки. Повторная инъекция воздуха (10 мл) аналогичным образом осуществляется через 3 дня. Через 6 дней после первой инъекции воздуха осуществляется введение испытываемого соединени