Производные лактама и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом 5-окситраптамина /5-нт/ на 5- нт3 -рецепторах или их физиологически приемлемые соли и соловаты

Производные лактама и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом 5-окситраптамина /5-нт/ на 5- нт3 -рецепторах или их физиологически приемлемые соли и соловаты

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к трициклическим лактамам общей формулы (1) где Im представляет собой имидазольную группу формулы и R¹ представляет атом водорода или С_1-4 алкил, С_3-4 алкенил, С_3-4 алкинил, С_5-6 циклоалкил, С_5-6 циклоалкилметил, бензил, фенилметоксиметил или N, N-ди С_1-3 алкилкарбоксаминогруппу или их физиологически приемлемым солям и сольватам. Эти соединения являются потенциальными и селективными антагонистами действия 5-НТ на 5-НТ₃ рецепторах и полезны, например, в лечении психопатических расстройств, тревоги, тошноты и рвоты. 1 табл.

Настоящее изобретение относится к производным лактама, фармацевтическим композициям, содержащим эти производные, и их медицинскому использованию.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются потенциальными и селективными антагонистами 5-окситриптамина (5-НТ) на 5НТ рецепторах, расположенных на окончаниях первичных афферентных нервов. Рецепторы данного типа в настоящее время обозначаются как 5-НТ₃ рецепторы и также присутствуют в центральной нервной системе. 5-НТ широко распространены в нервных проводящих путях в центральной нервной системе и нарушение этих содержащих 5-НТ проводящих путей изменяет поведенческие синдромы, такие как настроение, психомоторная активность, аппетит и память.

Настоящее изобретение обеспечивает трициклический лактам общей формулы (I) где Im представляет имидазольную группу формулы и R¹ представляет атом водорода или С_1-4(алкил) (например, метил или н-пропил), С_3-4алкенил (например, проп-2-енил), С_3-4алкинил (например, проп-2-инил), С_5-6циклоалкил (например, циклопентил), С_5-6циклоалкиметил (например, циклопентилметил), бензил, фенилметоксиметил, N,N-диС_1-3алкилкарбоксамидо (например, N,N-диметилкарбоксамид) группу и его физиологически приемлемые соли и сольваты.

Соответствующие физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли, образованные органическими и неорганическими кислотами, например дихлориды, гидробромиды, сульфаты, алкил- или арилсульфаты (например, метансульфонаты, или n-толуолсульфонаты), фосфаты, ацетаты, цитраты, сукцинаты, тартраты, фумараты и малеаты. Сольватами могут быть, например, гидраты.

Все оптические изомеры соединений общей формулы (I) и их смеси, включающие их рацемические смеси и все геометрические изомеры соединений формулы (I), охватываются настоящим изобретением.

Когда R¹ представляет С_3-4алкенил или С_3-4алкинильную группу, двойная или тройная связь может не быть смежной атому азота.

Частично предпочтительной группой соединений формулы (I) является группа, где R¹ представляет метил, н-пропил, проп-2-инил циклопентил, циклопентметил, бензил или N-диметилкарбоксамидогруппой.

Потенциальный и селективный антагонизм 5НТ на 5-НТ₃ рецепторах за счет соединений настоящего изобретения продемонстрирован их способностью подавлять 3-(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-/-1 (метил-трет)-1Н-индол-3-ил/-пропановую связь в ентрогенальных корковых гомогенатах крыс (общая процедура описывается G.Kilpatric et al in Nature, 1987, 330, 746) и/или их способностью блокировать 5-НТ-индуцированную деполяризацию изолированного блуждающего нерва крыс.

В дополнение к их активности как потенциального и селективного антагониста 5-НТ на 5-НТ₃ рецепторах некоторые соединения по настоящему изобретению имеют достоинство увеличенной продолжительности их действия.

В частности, предпочтительным соединением формулы (I) с учетом его потенции и длительности действия является 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил) метил/-1Н-пиридо/4,3-b/-индол-1-он и его физиологически приемлемые соли и сольваты. Предпочтительными солями этого соединения являются гидрохлориды и малеаты.

Соединения формулы (I), которые противодействуют эффекту 5-НТ на 5-НТ₃ рецепторах, полезны при лечении таких болезней, как психопатические расстройства (шизофрения и мании); беспокойство и тошнота и рвота, в частности таких, которые связаны с химиотерапией и радиотерапией рака. Соединения формулы (I) также полезны при лечении желудочного стаза, симптомов желудочно-кишечной дисфункции, таких, которые имеют место при диспепсии, пептической язве, воспалении слизистой пищевода, метеоризме и раздражительном синдроме кишечника, мигрени и болени. Соединения формулы (I) могут также быть полезными при лечении зависимости от лекарств и веществ при наркомании, депрессии, деменции и других умственных расстройствах.

Соответственно настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов (например, гидраты) для использования в медицине или ветеринарии и приготовленную для приема любым обычным способом.

Такие композиции можно приготовить обычным способом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей и/или воспринимающих средств.

Таким образом соединения по настоящему изобретению можно приготовить для орального, щелочного, парентерального или ректального введения или в форме, пригодной для приема ингаляций, или вдуванием (через рот или нос).

Предлагаемая доза соединений настоящего изобретения для введения человеку (примерно 70 кг) составляет 0,001 100 мг, предпочтительно 0,01 50 мг, более предпочтительно 0,1 20 мг активного ингредиента на единичную дозу, выраженную как масса свободного основания, которое могло бы вводиться, например, 1 4 раза в сутки. Понятно, что могут делаться обычные изменения в дозировке в зависимости от возраста и состояния больного. Дозировка будет также зависеть от пути введения.

Соединения общей формулы (I) и их физиологически приемлемые соли или сольваты могут приготавливаться обычными способами, описанными ниже. В следующем описании группы R¹ и Im аналогичны описанным для соединений формулы (I).

Согласно способу, соединение общей формулы (I) можно получить алкилированием соединения формулы (II) или его защищенного производного, с соединением формулы (III) LCH₂-Im (III) или его защищенным производным, где L представляет уходящий атом или группу, такие как атом галогена (например, хлор, бром или йод) или ацилоксигруппу (например, трифторацетилокси или ацетокси) или сульфонилоксигруппу (например, трифторметансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси или метансульфонилокси), сопровождаемым, если необходимо, удалением любых защитных групп. L предпочтительно атом галогена (например, атом хлора).

Реакцию можно проводить в инертном растворителе, таком как эфир (например, диметоксиэтан, диглим или тетрагидрофуран), насыщенный амид (например, диметилформамид или N-метилпирролидон), ароматический углеводород (например, толуол), кетон (например, ацетон) или диметилсульфоксид, при температуре от окружающей до 100^oC в присутствии основания. Приемлемые основания включают гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия), амиды щелочных металлов (например, амид натрия), алкоксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия или калия).

Термин "алкилирование" в соответствии с общим способом включает введение групп, таких как циклоалкил, алкенил или бензилгруппы.

Таким образом, например, соединение формулы (I), в котором R¹ представляет алкенил С_1-4, C_3-4алкинил, С_5-6циклоалкил, С_5-6циклоалкилметил, бензил или фенилметоксиметилгруппу, можно получить алкилированием соединения формулы (I), в котором R¹ представляет атом водорода, используя обычные процедуры, например, как описано в опубликованном описании к европейскому патенту N242973. Таким образом, реакции можно проводить, используя соответствующий алкилирующий агент формулы R¹ (где R¹ является группой, которую необходимо ввести, и Z-отщепляемая группа или атом), предпочтительно в присутствии основания.

В соответствии с другим примером общего процесса соединение формулы (I), где R¹ представляет N,N-ди С_1-3алкилкарбоксамидгруппу, можно получить ацилированием соединения формулы (I), где R¹ представляет атом водорода. Эти реакции можно проводить, используя соответствующий ацилирующий агент в соответствии с обычными процедурами, например, как описано в опубликованном описании к европейскому патенту N210840.

Следует признать, что в вышеописанных превращениях может быть необходимо или желательно защищать любые чувствительные группы в молекуле соединения во избежание нежелательных побочных реакций. Например, может быть необходимым защищать атомы индола и/или имидазолазота, например, арилметил (например, тритил), арилметоксиметил (например, фенилметоксиметил), алкил (например, третбутил), алкоксиметил (например, метоксиметил), ацил (например, бензилоксикарбонил) или сульфонилгруппой (например, n-толуолсульфонил).

Таким образом, в соответствии с общим способом соединение общей формулы (I) можно получить удалением любых защитных групп из защищенной формы соединения формулы (I), снятие защиты можно провести обычными способами, такими как описано в Protective Groups in organic. Synthesis by T.W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).

Например, арилметоксиметил-N-защитную группу можно отщепить гидрогенолизом в присутствии катализатора (например, палладий на угле). Тритилгруппу можно отщепить кислотным гидролизом (например, используя разбавленную соляную или уксусную кислоту). Алкоксиалкилгруппу можно удалить, используя минеральную кислоту (например, разбавленные соляную или бромистоводородную кислоту). Ацилгруппу можно удалить гидролизом при кислых или основных условиях (например, используя бромистый водород, разбавленную соляную кислоту или гидроксид натрия). Сульфонилгруппу можно также удалить основным или кислотным гидролизом и N, N-диметиламиносульфонилгруппу можно также удалить (например, из атома имидазолазота) фотолизом.

Соединения формулы (II) можно получить перегруппировкой Бекмана оксима формулы (VI) или его защищенного производного. Перегруппировку Бекмана можно провести, используя обычные способы, например, используя кислоту (например, полифосфорную или серную кислоту или смесь из соляной, уксусного ангидрида и уксусной кислоты) в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, диоксан), амид (например, диметилформамид) или углеводород (например, толуол или циклогексан) при высокой температуре, например, 50 120^oС).

С другой стороны, гидроксидгруппу оксима формулы (VI) можно преобразовать в отщепляемую группу, такую как хлорид (используя, например, пятиокись фосфора) или гидрокарбилсульфонат (например, мезилат или тозилат) или трифторацетатгруппу (используя обычные способы ацилирования). Последующий нагрев при температуре 20 150^oC в инертном растворителе, как описано выше, дает соединение формулы (II).

Соединения формулы (VI) можно получить из соответствующего трициклического кетона формулы (VII) или его защищенного производного, используя обычные методы, например, используя гидроксиламиногидрохлорид в растворителе, таком как пиридин.

Соединения формулы (III) или его защищенные производные либо известны, либо их можно получить, например, методами, описанными в описании патента ФРГ N3740352.

Соединения формулы (VII) можно получить, например, способом или способами, аналогичными описанным K.Iida etal in Org. Chem. 1980, 45, 2983.

Там, где необходимо выделить соединение настоящего изобретения как соль, например, физиологически приемлемую соль, этого можно достичь реакцией соединения формулы (I) в форме свободного основания с соответствующей кислотой, предпочтительно с эквивалентным количеством, в приемлемом растворителе, таком как спирт (например, этанол или метанол), водный спирт (например, водный этанол), галогенированный углеводород (например, дихлорметан), сложный эфир (например, этилацетат) или простой эфир (например, тетрагидрофуран).

Физиологически приемлемые соли можно получить из других солей, включая другие физиологически приемлемые соли, соединения формулы (I), используя обычные способы.

Отдельные энантиомеры соединений настоящего изобретения можно получить разделением смеси энантиомеров (например, рацемической смеси), используя обычные средства, такие как оптически активная разделяющая кислота; см. например "Stereo Chemistry of Carbon Compaunds" by E.I.Elied (M.Grow Hill, 1962) и Tables of Resolving Agents" by S.H.Wiler.

Описанные выше способы для получения соединений настоящего изобретения можно использовать для введения требуемых групп на любой стадии при ступенчатом формировании требуемых соединений и понятно, что такие способы можно комбинировать различными путями в таких многостадийных процессах. Последовательность реакций в многостадийных процессах следует безусловно выбирать так, чтобы используемые условия реакции не воздействовали на группы в молекуле, которые желательны в конечном продукте.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими интермедиатами и примерами. Все температуры приводятся в градусах Цельсия. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на кремнеземе и испарительную колоночную хроматографию (ИКХ) на кремнеземе (Merck 9385). Растворитель системы А, используемый для хроматографии, означает раствор дихлорметан: этанол, 0,88 аммиака. Органические экстракты обезвоживали, где это указано, над сульфатом магния или натрия. Используются следующие сокращения: ДМФ-диметилформамид, ТГФ-тетрагидрофуран, ДМЗ-диметоксиэтан. ¹H-ЯМР спекты получали для разбавленных растворов в d₆-диметилсульфоксиде при 250 МГц.

Интермедиат I 3,4-дигидро-4-метилциклопент (b) индол-1(2Н)-оноксим.

3,4-дигидро-4-метилциклопент (b)-1(2H-он) (1,7 г) и хлоргидрат гидроксиламина (1,925 г) в пиридине нагревали при 60^oС 18 часов и охладили. Реакционную смесь выпарили в вакууме до остатка, к которому добавляли 8% бикарбонат натрия (150 мл). Экстрагирование этилацетатом (300 мл) дало суспензию в органическом слое; этот слой и соответствующий твердый остаток отделили от водного слоя. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (250 мл). Объединенные органические экстракты (и суспендированное твердое вещество) выпарили до остатка, вскипятили со смесью этанола (150 мл) и метанола (150 мл) и охладили до 50^oC. Остаток абсорбировали из раствора на силикагеле ИКХ и подали на колонку ИКХ. Элюирование этилацетатом (3 10% метанолом) обеспечивало указанное в названии соединение (1,69 г), т. п. 219 - 224^o (разложение).

Интермедиат 2 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-1Н-пиридо (4,3-b) индол-1-он 3,4-дигидро-4-метилциклопент (b) индол-1(2Н) оноксим (1,53 г), полифосфорная кислота (40 г) и диоксан (15 мл) нагревались при 110 - 120^o 2,2 часа под азотом. Реакционную смесь охладили и обработали 2н. раствором карбоната натрия (1л). Суспензию экстрагировали этилацетатом (4х400 мл) и объединенные экстракты обезводили. Испарение дало твердое вещество (1,43 г), которое рекристаллизовали из этилацетата/циклогексана. Это твердое вещество очистили ИКХ, элюировали системой А (200:10:1) и получили твердое вещество (1,26 г), которое рекристаллизовали из этанола (для получения целевого соединения) (960 мг), т.п. 234 238^o.

Интермедиат 3 5,6-дигидро-4-(фениламино)-1(2Н)-пиридинон.

Смесь из 2,4-диоксопиперидина (1,13 г) и анилина (930 мг) нагревали при 120^o под струей азота 15 мин. Полученное в результате твердое вещество растерли в порошок с простым эфиром и отфильтровали для получения целевого соединения (1,74 г), т.е. 235 238^o.

Интермедиат 4 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b) индол-1-он Раствор из 5,6-дигидро-4-(фениламино)-1(2Н) пиридинона (1,5 г) и ацетата палладия (150 мг) в сухом ДМФ (50 мл) обработали ацетатом меди (3,2 г) и результирующую смесь нагрели под азотом при 120 130^o 1,5 часа. Эту смесь после концентрировали в вакууме и получили твердое вещество, которое растерли в порошок с 2н. соляной кислотой (250 мл). Эту кислоту декантировали и оставшееся твердое вещество экстрагировали этилацетатом 18 часов. Декантированную кислоту превратили в основание при помощи 2н. гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Эти органические экстракты объединили с предыдущими этилацетатными экстрактами и абсорбировали на кремнеземе. Очистка ИКХ с системой А (100:8:1) дает целевое соединение (874 мг), т.п. 212 215^o.

Интермедиат 5 2,3,4,5-тетрагидро-5-/(фенилметокси)метил/-1Н-пиридо (4,3-b)индол-1-он.

Раствор 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо (4,3-b)индол-1-он (1,12 г) в сухом ДМФ (60 мл) обработали гидридом натрия (60% дисперсии в масле, 480 мг) и результирующую смесь перемешивали под азотом, пока не прекратилось бурное выделение газа. Эту смесь затем охладили до 0^o и добавили дибензиловый эфир (хлорметил) (10% в/о раствор в ДМФ; 08,835 мл) в течение 10 мин. Перемешивание продолжалось еще 5 минут и после этого добавили воду (10 мл). Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме и получили масло, которое растворили в этилацетате (100 мл) и промыли водой (3х100 мл). Органическую фазу обезводили и абсорбировали на кремнеземе ИКХ. Очистка ИКХ и элюирование системой А (150:8:1) дают целевое соединение (1,1 г), т.п. 133 135^o.

Интермедиаты 6 и 7 получили аналогично интермедиату 5, т.е. обработкой 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4, 3-b) индол-1-она гидридом натрия с последующей обработкой соответствующим алкилирующим агентом. Выделение и очистка продуктов описаны в интермедиате 5, если не оговорено иначе.

Интермедиат 6 2,3,4,5-тетрагидро-5-(фенилметил)-1Н-пиридо(4,3-b)индол-1-он.

2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индол-1-он (559 мг) обработали гидридом натрия (73% дисперсия в масле; 179 мг) и затем перемешивали с бензилбромидом (513 мг) при комнатной температуре 30 минут. Очистили ИКХ элюированием с дихлорметаном: этанолом в соотношении (80:1) и получили целевое соединение (347 мг), т.п. 209 212^o.

Интермедиат 7 5-(циклопентилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b) индол-1-он.

2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо (4,3-b) индол-1-он (950 мг) обработали гидридом натрия (60% дисперсия в масле; 408 мг) и затем перемешали с циклопентилом (метилсульфонат) (909 мг) при комнатной температуре в течение 7 суток. Твердое вещество (570 мг), полученное при помощи ИКХ, дополнительно очистили медленным испарением из раствора в метаноле и получили целевое соединение, т.п. 179 181^o.

Интермедиат 8 2,3,4,5-тетрагидро-2-5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4- ил/метил/-1Н-пиридо(4,3-b)индол-1-он.

Раствор хлористого трифенилметила (3,36 г) в сухом ДМФ (40 мл) по каплям добавили в перемешиваемый раствор 2,3,4,5-тетрагидро-2-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил/-1H -пиридо(4,3-b)индол-1-она (2,8 г) в сухом ДМФ (50 мл), содержащем триэтиламин (1,52 г). Когда добавление завершилось, перемешивание продолжалось всю ночь. Эту смесь затем вылили в воду (1000 мл) и результирующую суспензию экстрагировали этилацетатом (3х300 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (2х500 мл), обезводили и сконцентрировали на кремнеземе. ИКХ-элюирование с системой А (100:8:1) дает целевое соединение (4,3 г), т.п. 235 236^oС.

Интермедиат 9 5,6-дигидро-4-метокси-1-/(5-метил-1-(трифенилметил))- 1Н-имидазол-4-ил)/-2(1H)-пиридинон.

Гидрид натрия (80% дисперсия в масле; 360 мг) суспендировали в сухом ДМФ (50 мл) под азотом и 5,6-дигидро-4-метокси-2(1Н)-пиридинон (1,27 г) в сухом ДМФ (20 мл) медленно добавляли. Результирующую суспензию перемешивали при 20^oC 1 час. Добавили 4-(хлорметил)-5-метил-1-(трифенилметил)- 1Н-имидазол (3,72 г) в сухом ДМФ (50 мл) и после снижения начальной реакции смесь нагревали до 50^o 4 часа и затем охладили. По каплям добавили метанол (5 мл) и в вакууме удалили растворитель. Водный раствор бикарбоната натрия (300 мл) добавили к остатку и результирующий раствор экстрагировали дихлорметаном (2х300 мл), обезводили, испарили в вакууме и получили масло, которое очистили ИКХ-элюированием с системой А (200:8:1). Получили целевое соединение (2,84 мг), т.п. 181 184^o.

Интермедиат 10 2,4-диоксо-1-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил/пиперидин.

В раствор 5,6-дигидро-4-метокси-1-/(5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4- ил/метил/-2(1H-пиридинона (500 мг) в ТГФ (4 мл) добавили соляную кислоту (5М; 1 мл) и смесь перемешивали при 50^oC 1 час. Растворитель удалили в вакууме, добавили триэтиламин (1 мл) и смесь снова испарили до сухости. Элюирование ИКХ остатка этилацетат: метанол: триэтиламином (8:4:1) дает целевое соединение (139 мг), т.п. 100 106^oC (разложение).

Интермедиат 11 5,6-дигидро-1-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил/-4-(2-метил-2- фенилгидразино)-2(1Н)-пиридинон.

2,4-диоксо-1-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил/пиперидин (20 мг) растворили в этаноле (2 мг) и добавили N-метилфенилгидразин (26 мг). Смесь перемешивали 1 час и растворитель удалили в вакууме. Остаток очистили ИКХ-элюированием с системой А (75: 8:1) и получили целевое соединение (24 мг) как твердое вещество, ТСХ (система А, 75:8:1), Rf 027.

Интермедиат 12 N, N-5-триметил-4-//(триметилсилил)окси/метил/-1H-имидазол-1- сульфонамид.

Суспензию 4-(оксиметил)-5-метилимидазолгидрохлорида (14,9 г) в сухом дихлорметане (500 мл), содержащем триэтиламин (50 мг), обработали хлористым триметилсилилом (21,7 г) и реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Добавили диметилсульфамоилхлорид (14,3 г) и реакционную смесь снова перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Результирующую суспензию отфильтровали и собранное твердое вещество промыли дихлорметаном (100 мл). Фильтрат сконцентрировали на кремнеземе и очистили при помощи ИКХ элюирования с гексан: простой эфир (4:1), что дало целевое соединение в виде масла (7,2 г), ТСХ (эфир), Rf 0,5.

Интермидиат 13 4-(оксиметил)-N,N,5-триметил-1Н-имидазол-1-сульфонамид.

Раствор N,N,5-триметил-4-//(триметилсилил)окси/метил1Н-имидазол-1-сульфонамида (2,59 г) в сухом ТГФ (50 мл) обработали раствором фтористого тетрабутиламмония (1М раствор в ТГФ; 10 мл) и ТГФ немедленно удалили в вакууме. Остаток разделили на части между водой (100 мл) и дихлорметаном (100 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные обезвоженные органические фракции сконцентрировали и получили целевое соединение (1,63 г) как твердое вещество, т.п. 134 136^oC.

Интермедиат 14 4-(хлорметил)-N,N,5-триметил-1Н-имидазол-1-сульфонамид.

Суспензию 4-(оксиметил))-N,N,5-триметил-1Н-имидазол-1-сульфонамида (2,86 г) в сухом дихлорметане (200 мл), содержащем ДМФ (0,5 мл), обработали по каплям раствором хлористого тионила (1,178 г) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь охладили на льду во время добавления и покрыли азотом. Когда добавление завершилось (примерно через 5 мин), перемешивание продолжалось при 0^o еще 30 минут. Затем добавили воду (200 мл) и органическую фазу выделили, промыли 8% бикарбонатом натрия (100 мл), обезводили, сконцентрировали и получили целевое соединение (2,3 г) как твердое вещество, т.п. 115 118^oC.

Интермедиат 15 5,6-дигидро-4-/(2-иодофенил)метиламино/-2-(1Н)-пиридинон.

Смесь 2-йодо-(N-метил)анилина (1,17 г) и 2,4-диоксопиперидина (565 мг) нагревали под паром азота 7 часов при 110 120^oC. После охлаждения реакционную смесь растворили в метаноле и раствор абсорбировали на кремнеземе ИКХ элюированием с системой А (150:8:1) и получили целевое соединение (1,03 г), т.п. 163 164^oC.

Интермедиат 16 N,N,5-триметил-4-/1,2,3,6-тетрагидро-4-/(2-иодофенил)-метил-амино/ -6-оксо-1-пиридин/метил-1Нимидазол-1-сульфонамид.

Суспензию 5,6-дигидро-4-/(2-иодофенил)метиламино/-2-(1Н-пиридинона) (984 мг) в сухом ДМФ (50 мл) обработали гидридом натрия (60% дисперсия в масле; 140 мг) и смесь перемешивали под азотом 6 часов. Затем добавили 4-(хлорметил)-N, N, 5-триметил-1Н-имидазол-1-сульфонамид (832 мг) и результирующую смесь перемешивали при 60^o всю ночь. После охлаждения реакционную смесь вылили в воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Объединенные, обезвоженные экстракты сконцентрировали, результирующий твердый остаток очистили ИКХ элюированием с системой А (150:8:1) и получили целевое соединение (712 мг), ТСХ, система А (150:8:1), Rf 0,41.

Интермедиат 17 N, N, 5-триметил-/(2,3,4-тетрагидро-5-метил-1-оксо-1Н-пиридо/4,3- b/индо-2-ил)метил/-1Н-имидазол-1-сульфонамид.

Раствор хлористого диметилсульфамоила (0,107 мл) в сухом дихлорметане добавили в перемешиваемый раствор 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил/-1Нпиридо/4,3-b/индол-1-она (0,294 г) и триэтиламина (0,2 мл) в сухом дихлорметане (30 мл) под азотом и смесь нагревали при температуре дефлегмации около 24 часов. После охлаждения раствор сконцентрировали на кремнеземе ИКХ, очистили ИКХ элюированием с системой А (150:8:1) и получили масло. Это масло растерли в порошок с простым эфиром и получили твердое вещество, которое далее очистили медленным испарением из раствора в этилацетате и получили целевое соединение (122 мг), ТСХ (система А, 100:8: 1), Rf 0,43.

Интермедиат 18 Фенилметил 5-метил-5/(2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-1-оксо-1Н-пиридо/4,3- b/индол-2-ил)метил-1Н-имидазол-1-карбоксилат.

Раствор бензилхлорформата (0,28 мл) в дихлорметане (10 мл) добавили в перемешиваемый раствор 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил-1Нпиридо/4,3-b/индол-1-она (294 мг) и триэтиламина (0,5 мл) в дихлорметане (30 мл) при 20^o под азотом и смесь перемешивали всю ночь. Затем ее сконцентрировали на кремнеземе ИКХ, очистили ИКХ-элюированием с системой А (100:8:1) и получили целевое соединение (62 мг), ТСХ (система А, 100:8:1), Rf 0,50.

Интермедиат 19 2,3,4,5-тетрагидро-2-//1-(метоксиметил)-5-метил-1Н-имидазол-4- ил/метил/-5-метил-1Н-пиридо/4,3-b/-индол-1-он 2-3-4-5-тетрагидро-2-//1-(метоксиметил)-4-метил-1Н-имидазол5-ил/метил//-5-метил-1Н-пиридо/4,3-b/индол-1-он.

Раствор хлорметилметилового эфира (0,26 мл) в дихлорметане (10 мл) добавили в перемешиваемый раствор 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил/-1Нпиридо/4,3-b/индол-1-она (500 мг) и триэтиламина (0,49 мл) в дихлорметане (50 мл) при 20^o под азотом и раствор перемешивали 4 суток. Затем его разделили на части между дихлорметаном (50 мл) и раствором бикарбоната натрия (2х50 мл). Органический экстракт обезводили, сконцентрировали на кремнеземе ИКХ, очистили затем ИКХ элюированием с системой А (100: 8: 1) и получили целевое соединение (139 мг). Часть целевых соединений поместили (64 мг) в горячий этилацетат и очистили медленным испарением из этилацетата и получили целевые соединения.

Анализом установлено: C 67,3 H 6,9 N 16,5 C₁₉H₂₂N₄O₂ требует C 67,4 H 6,6 N 16,6% Пример 1.

2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил) метил/-1Н-пиридо/4,3-b/индол-1-он малеат.

Смесь 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-1Н-пиридо/4,3-b/индол-1-она (0,6 г) и примерно 78% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (0,109 г) в сухом ДМФ (15 мл) перемешивали под азотом при 50^o, пока не завершилось выделение азота (примерно 1,5 часа). Смесь затем охладили до 40^o и добавили раствор 4-(хлорметил)-5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазола (1,12 г) в сухом ТГФ (15 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 40^o 3 часа, при 20^o 16 часов и добавили дополнительную порцию 4-(хлорметил)-5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазола (1,12 г) в сухом ТГФ (15 мл). Результирующую смесь нагревали при 40^o 3 часа, резко охладили водой (20 мл) и уксусной кислотой (20 мл) и нагревали при 100^o 2 часа. Эту смесь затем концентрировали в вакууме до 60 мл, разбавили 1М соляной кислотой (40 мл) и промыли этилацетатом (3х50 мл). Органическую фазу отбросили и кислую водную фазу перевели в основание (рН 9) карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом: этанолом (20:1, 3x100 мл). Экстракты объединили, обезводили, испарили и получили коричневую смолу (примерно 1 г). Эту смолу абсорбировали на кремнеземе и очистили ИКХ элюированием с системой А (100:8:1) и получили светло-коричневое твердое вещество (0,8 г), т.п. 238 240^o (разложение). Это твердое вещество растворили в смеси горячего этанола и метанола (1:1, 100 мл) и обработали этаноловым раствором малеиновой кислоты (318 г). Результирующую смесь сконцентрировали до 20 мл, разбавили сухим диэтиловым эфиром (примерно 8 мл) и осадили целевое соединение (0,75 г) в виде грязно-белого твердого вещества, т.п. 160 162^oC.

Анализ установил: C 61,6 H 5,5 N 13,6 C₁₇H₁₈N₄OC₄H₄O₄ расчет C 61,5 H 5,4 N 13,8% Пример 2.

2,3,4,5-тетрагидро-2/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил/- 5-/(фенилметокси)метил/-1H-пиридо/4,3-b/индол-1-онмалеат.

Суспензию 2,3,4,5-тетрагидро-5-/(фенилметокси)метил/- 1Н-пиридо-/4,3-b/индол-1-она (920 мг) в сухом ДМФ (75 мл) обработали гидридом натрия (60% дисперсия в масле; 180 мг) под азотом и реакционную смесь перемешивали при 60^o 6 часов.

Затем добавили 4-(хлорметил)-5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол (1,11 г) и смесь перемешивали всю ночь при 60^o. Затем добавили уксусную кислоту (10 мл), воду (10 мл) и ТГФ (10 мл) и результирующий раствор нагревали при температуре дефлегмации 6 часов. После охлаждения добавили 2н. гидроокись натрия (100 мл) и результирующую суспензию экстрагировали дихлорметаном (3х100 мл). Объединенные, обезвоженные органические экстракты абсорбировали на кремнеземе ИКХ и ИКХ элюирование с системой А (150:8:1) дает свободное основание целевого соединения (1,08 г) в виде пены. Небольшое количество этого соединения (200 мг) растворили в метаноле (30 мл) и результирующий раствор обработали малеиновой кислотой (58 мг). Раствор нагревали 10 минут, охладили, добавили сухой эфир и осадили целевое соединение (170 мг), т.п. 165 168^oC. Анализ воды установил 0,22 об. 0,06 моль Н₂O.

Анализ установил: C 64,5 H 5,6 N 10,7 C₂₄H₂₄N₄OC₄H₄O₄0,06 H₂O расчет C 65,0 H 5,5 N 10,8% Примеры 3 и 4 получили аналогично примеру 2.

Пример 3.

2,3,4,5-тетрагидро-5-(фенилметил)-2-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)- метил/-1Н-пиридо/4,3-b/индол-онмалеатмоногидрат.

2,3,4,5-тетрагидро-5-(фенилметил)-1Н-пиридо/4,3-b/индол-1-он (960 мг) обработали гидридом натрия (73% дисперсия в масле; 132 мг) и затем перемешивали с 4-(хлорметил-5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол (1,3 г). Свободное основание целевого соединения получили как твердое вещество ИКХ элюированием с системой А (175:8:1).Образование малеата дает целевое соединение (420 мг), т.п. 198 200^oC, ТСХ (система А, 100:8:1), Rf 0,3.

Пример 4.

5-(циклопентилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-2-/(5-метил-1Н-имидазол-4- ил)метил/-1Н-пиридо/4,3-b/индол-1-онмалеат.

5-(циклопентилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо/4,3-b/индол-1-он (200 мг) обработали гидридом натрия (60% дисперсия в масле; 60 мг) и затем перемешивали с 4-(хлорметил)-5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол (280 мг). Свободное основание целевого соединения получили как твердое вещество ИКХ элюированием с системой А (200:8:1). Образование малеата дает целевое соединение (60 мг), т.п. 81 83^oC, ТСХ (система А, 100:8:1), Rf 0,20.

Пример 5.

2,3,4,5-тетрагидро-N, N-диметил-2-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил/-1- оксо-5Н-пиридо/4,3-b/индол-5-карбоксамидмалеат.

Раствор 2,3,4,5-тетрагидро-2-//5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4- ил/метил/-1Н-пиридо/4,3-b/индол-1-она (261 мг) в сухом ДМФ (25 мл) обработали гидридом натрия (60% дисперсия в масле; 30 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом 15 минут. Затем добавили N,N-диметилкарбамоилхлорид (1М раствор в ДМФ; 1 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре еще 15 минут. Аккуратно добавили воду (1 мл) и реакционную смесь затем вылили в воду (100 мл). Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом (2х50 мл) и объединенные органические экстракты промыли водой (2х100 мл), сконцентрировали и получили масло. Это масло растворили в смеси воды (10 мл), ледяной уксусной кислоты (10 мл) и ТГФ (10 мл) и раствор нагревали при температуре дефлегмации 1,5 часа. После охлаждения раствор сделали основанием добавлением 2н. гидроокиси натрия (100 мл) и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом (2х75 мл). Объединенные, обезвоженные органические экстракты абсорбировали на ИКХ кремнеземе и получили ИКХ элюированием с системой А (100:8:1) свободное основание целевого соединения (110 мг) в виде твердого вещества. Его растворили в сухом метаноле (10 мл) и нагревали с малеиновой кислотой (36 мл) на паровой бане 5 минут. При охлаждении добавили сухой простой эфир (3 мл) и осадили целевое соединение (105 мг), т.п. 161 163^oC.

Анализ воды установил 1,85 об. 0,49 моль Н₂О.

Анализ установил: C 57,8 H 5,4 N 14,3 C₁₉H₂₁N₅O₂C₄H₄O₄ 0,49 H₂O расчет C 68,0 H 5,5 N 14,7% Если не оговорено иначе, примеры 6 и 7 получают аналогично примеру 5.

Пример 6.

2,3,4,5-тетрагидро-2/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил/-5-(2-пропинил)- 1Н-пиридо/4,3-N/индол-1-онмалеат.

Cуспензию 2,3,4,5-тетрагидро-2-//5-метил-1-(трифенил-метил)-1Н-имидазол-4- ил/метил/-1Н-пиридо/4,3-N/индол-1-она (522 мг) и карбоната калия (276 мг) в сухом ацетоне (75 мл) обработали пропаргилюромидом (1М раствор в ацетоне; 2 мл) и смесь всю ночь нагревали при температуре дефлегмации. После охлаждения избыточный ацетон удалили в вакууме и получили масло, которое разделили между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (50 мл) и объединенные органические экстракты сконцентрировали в вакууме. Снятие защиты, доводка и очистка дают свободное основание целевого соединения (100 мг) в виде твердого вещества. Образование малеата обеспечивает целевое соединение (89 мг), т.п. 202 205^oC, ТСХ (система А, 100:8: 1), Rf 0,29.

Пример 7.

2,3,4,5-тетрагидро-2-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил/-5- (2-пропенил)-1Н-пиридо/4,3-b/индол-1-онмалеат.

2,3,4,5-тетрагидро-2-//5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4- ил/метил/-1H-пиридо/4,3-b/индол-1-он (1,0 г) обработали гидридом натрия (60% дисперсия в масле; 114 мг) и затем перемешивали с бромистым аллилом (460 мг) 1 час. Снятие защиты, доводка и очистка дают свободное основание целевого соединения (380 мг) как твердое вещество. Образование малеата обеспечивает целевое соединение (160 мг), ТСХ (система А, 100:8:1), Rf 0,3.

Анализ установил: C 63,2 H 5,5 N 12,5 C₁₉H₂₀N₄OC₄H₄O₄ расчет C 63,3 H 5,5 N 12,8 Пример 8.

5-цикло пентил-2,3,4,5-тетрагидро-2-/(5-метил-1Н-имидазол-4- ил/-1Н-пиридо/4,3-b/индол-1-онмалеат.

Раствор 2,3,4,5-тетрагидро-2-//5-метил-1-(трифенил-метил)-1Н-имидазол-4- ил/1Н-пиридо//4,3-b/индо-1-она (523 мг) в сухом ДМФ (30 мл) обработали гидридом натрия (60% дисперсия в масле; 46 мг) и перемешивали 15 минут при 21^o под азотом. После этого по каплям добавили бромистый циклопентил (298 мг) и смесь перемешивали 1 час и затем нагревали при температуре дефлегмации 4 часа. Этот раствор оставили при 21^o на 2 суток и затем обработали смесью уксусной кислоты (7 мл), воды (7 мл) и ТГФ (8 мл). Результирующий раствор нагревали при температуре дефлегмации 4 часа, затем превратили в основание 2н. гидроокисью натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х25 мл). Объединенные экстракты промыли водой (2х50 мл), сконцентрировали в вакууме, очистили ИКХ элюированием с системой А (100:8:1) и получили свободное основание целевого соединения (42 мг) как твердое вещество. Образование малеата дает целевое соединение (38 мг), т.п. 180^oC (разложение), ТСХ (система А, 100:8: 1), Rf 0,3.

Пример 9.

2,3,4,5-тетрагидро-2-/5-метил-1Н-имидазол-4-ил/метил/-5- пропил-1Н-пиридо/4,3-b/индол-1-онмалеат.

Раствор 2,3,4,5-тетрагидро-2-/(5-метил/1H-имидазол-4-ил)метил/-5-(2-пропенил) -1Н-пиридо/4,3-b/индол-1-она (248 мг) в смеси этанола (20 мл) и 1н. соляной кислоты (0,5 мл) гидрогенезировали при комнатной температуре и атмосферном давлении на предварительно восстановленном 10% оксиде палладия на угле (50% водной пасты; 50 мг). Смесь затем отфильтровали и испарили в вакууме. Остаток превратили в основание 2н. гидроокисью натрия (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл), испарили и получили свободное основание целевого соединения (258 мг) в виде твердого вещества. Образование малеата обеспечивает целевое соединение (345 мг), ТСХ (система А, 100:8:1), Rf 0,4.

Анализ воды установил 1,13 об. 0,28 моль Н₂O.

Анализ установил: C 62,1 H 5,9 N 12,5 C₁₉H₂₂N₄OC₄H₄O₄ 0,28 H₂O расчет C 62,2 H 6,0 N 12,6% Пример 10.

2,3,4,5-тетрагидро-2-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил/-1Нпиридо/4,3-b/индол-1-онмалеат.

Суспензию 2,3,4,5-тетрагидро-2-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил/-5 -/фенил(метоксиметил)/-1Н-пиридо/4,3-b/индол-1-она (400 мг) в этаноле (20 мг) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) гидрогенезировали всю ночь при комнатной температуре и атмосферном давлении над предварительно восстановленным катализатором 10% оксид палладия на угле (50% водная паста; 100 мг). Реакционную смесь отфильтровали и остаток промыли этанолом (100 мл). Фильтрат сконцентрировали в вакууме и получили масло, в которое добавили 2н. гидроокись натрия (50 мл). Результирующую