Фенилацетильные производные (4-амино-2,6- диметилфенилсульфонил)нитрометана или их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибиторов фермента альдозоредуктазы, и композиция, обладающая свойством ингибитора фермента альдозоредуктазы

Фенилацетильные производные (4-амино-2,6- диметилфенилсульфонил)нитрометана или их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибиторов фермента альдозоредуктазы, и композиция, обладающая свойством ингибитора фермента альдозоредуктазы

Реферат

 

Использование: в качестве ингибиторов фермента альдозоредуктазы. Сущность изобретения: продукт - фенилацетильные производные (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана, их соли и композиция на их основе получают ацилированием замещенного нитрометана соответствующей карбоновой кислотой, окислением тиоэфира или взаимодействием соответствующей сульфиновой кислоты с нитрометаном. 2 с. и 8 з.п.ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым фенилацетамидным производным, которые представляют собой ингибиторы действия фермента редуктазы альдозы и которые могут использоваться например при лечении некоторых периферийных эффектов при диабетах и галактоземии, предусматривается также способ лечения одного или нескольких из числа указанных периферических эффектов с использованием ацетамидных производных и содержащих их фармацевтических композиций. Кроме того, изобретение относится также к новому способу получения производных, и к способу получения медикаментов, содержащих любые из указанных производных.

Фермент редуктаза альдозы отвечает за каталитическое превращение альдоз, например глюкозы и галактозы, в соответствующие спирты (альдиты), например сорбит и галактит соответственно, у теплокровных животных, и в частности у человека. Альдиты плохо проникают клеточные мембраны, и если они образуются, то могут быть устранены только в результате дальнейшего метаболизма. Следовательно, альдиты имеют тенденцию к накоплению внутри тех клеток, в которых они образуются, вызывая рост внутреннего осмотического давления, которое в свою очередь может стать достаточным для того, чтобы нарушить функционирование самих клеток или даже разрушить их. Кроме того, повышенный уровень содержания альдитов может приводить к ненормальному уровню содержания продуктов их метаболизма, которые в свою очередь может стать достаточным для того, чтобы нарушить функционирование самих клеток или даже разрушить их. Фермент редуктаза альдозы обладает относительно низким средством к субстрату и обычно эффективен только в присутствии альдоз в относительно высоких концентрациях. Подобные высокие концентрации имеют место при клинических заболеваниях диабетом (избыточное содержание глюкозы) или галактоземией (избыточное содержание галактозы). Следовательно, ингибиторы действия редуктазы альдозы полезны при уменьшении или предотвращении развития тех периферических эффектов при диабетах и галактоземии, которые могут быть отчасти обусловлены накоплением сорбита или галактита соответственно в таких тканях, как глазные ткани, нервные ткани или ткани почек. Подобные периферийные эффекты включают например пятнистую эдему, катаракту, заболевание cетчатки, невролгию и связанные с ней нервные состояния.

Хотя ранее обнаружен и прошел клинические испытания ряд ингибиторов редуктазы альдозы, продолжает существовать непрекращающаяся необходимость в альтернативных ингибиторах.

Известен ряд производных (фенилсульфонил)нитрометана, которые могут служить ингибиторами фермента редуктазы альдозы (европейская патентная заявка N 304190).

В настоящее время обнаружено, что определенная группа новых фенилацетамидных производных, перечисленных ниже, является совокупностью потенциальных ингибиторов редуктазы альдозы, что и является основой настоящего изобретения.

Согласно изобретению предусматривается новые фенилацетильные производные (4-амин-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана, отвечающие общей формуле I (которая приводится ниже вместе с другими химическими формулами), в которой R₀ и R₁ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алькильную группу, содержащую 1 4 атомов углерода, алькоксильную группу, содержащую 1 4 атомов углерода, цианогруппу или трифторметильную группу, или же вместе представляют собой метиленовую, этиленовую, оксиэтиленовую, этиленоксильную, метиленоксиметиленовую, виниленовую, триметиленовую или тетраметиленовую группу; а в бензольном кольце 4 один, два или три из имеющихся заместителей R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, нитро-цианогруппу, алькильную группу, содержащую 1 - 4 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую 1 4 атомов углерода, а остальные заместители из числа R₂ R₆ представляют собой атом водорода, или же пара стоящих рядом заместителей из числа R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ составляют вместе с прилегающими к ним атомами углерода еще одно бензольное кольцо, которое в свою очередь может быть дополнительно замещено атомом галогена, алкильной группой, содержащей 1 4 атомов углерода, алкоксильной группой, содержащей 1 4 атомов углерода, а остальные из R₂ R₆ представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, нитро-, цианогруппу, алкильную группу, содержащую 1 4 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую 1 4 атомов углерода, и оставшиеся из R₂ R₆ представляют собой атом водорода или их пригодные для фармацевтического использования соли.

В зависимости от природы заместителей (например от природы R₀ и R₁₀, соединения общей формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров и могут существовать и быть выделены в виде одной или нескольких рацемических и энантиомерных форм. Изобретение включает любую из подобных форм, которая обладает положительным воздействием в качестве ингибитора фермента редуктазы альдозы. Согласно имеющемуся уровню техники хорошо известны способы получения индивидуальных энантиомеров (например, в результате синтеза из хиральных интермедиатов или при разделении рацематов, например, посредством хроматографирования на хиральном носителе) и способы определения их эффективности в качестве ингибиторов редуктазы альдозы (например с использованием процедуры, приведенной ниже в данном описании).

В описании под общим обозначениями, таким как "алкил", понимаются все возможные изомеры как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью. Однако в описании применяются и индивидуальные обозначения радикалов, например, "пропил", которые характеризуют специфические указанные формы радикалов, например радикал с неразветвленной цепью, а любое разветвление специально указывается по необходимости.

Конкретные значения R₀ или R₁, когда они представляют собой алкоксильную группу, содержащую 1 4 атомов углерода, соответствуют например метокси-, этокси- или изопропоксигруппе, из числа которых метокси-группа представляет собой интерес.

Конкретные комбинации R₀ и R₁, представляющие собой интерес, включают например следующие варианты: а) R₀ R₁ водород, б) R₀ водород, а R₁ метил, в) R₀ водород и R₁ этил, г) R₀ водород или метил, а R₁ цианогруппа, д) R₀ водород или трифторметил, а R₁ метокси или этоксигруппа, е) R₀ и R₁ вместе этиленовая группа.

Конкретные значения R₀ или R₁, когда они вместе представляют собой алкиленовую группу, содержащую 2 6 атомов углерода, соответствуют например этиленовой, 1,2-диметиленовой, триметиленовой, тетраметиленовой или пентаметиленовой группе.

В число конкретных значений заместителей бензольного кольца А согласно данному выше определению входят, например, в случае атома галогена: фтор, хлор или бром; в случае алкильной группы, содержащей 1 4 атомов углерода, метил, этил, пропил, изопропил и изобутил, в случае алкоксильной группы, содержащей 1 4 атомов углерода, метоксильный и этоксильный радикалы.

Конкретным значениям возможных дополнительных заместителей, которые могут содержаться во втором бензольном кольце в случае, когда пара заместителей из числа R₂-R₆ согласно данному выше определению составляют такое кольцо, могут соответствовать, например фтор, хлор, метильная или метоксильная группа.

Конкретную группу соединений согласно изобретению составляют би- или трициклические амиды приведенной ниже общей формулы Iа, в которой Q представляют собой метиленовую, этиленовую, оксиэтиленовую, этиленоксильную, виниленовую или триметиленовую группу, а заместители R₃-R₆ в бензольном кольце А могут иметь любые из числа приведенных выше значения, а также их пригодные для фармацевтического использования соли.

В предпочтительную группу соединений согласно изобретению входят соединения приведенной ниже общей формулы II, в которой Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой атом водорода, метильную, этильную или цианогруппу, или же один из Ra или Rb представляют собой атом водорода или трифторметильную группу, а второй представляют собой метоксильную, этоксильную или изопропоксильную группу, бензольное кольцо В принадлежит к группе, состоящей из фенильной, 2-галогенфенильной (в частности 2-фтор- или 2-фторфенильной), 2-(алкил, содержащий 1 4 атомов углерода) фенильной (в частности 2-метилфенильной), 2-(алкоксил, содержащий 1 4 атомов углерода)фенильной (в частности 4-метокси- или 4-этоксифенильной) и 2,4,6-три(алкил, содержащий 1 4 атомов углерода)/фенильной (в частности 2,4,6-триметилфенильной) групп, а также их пригодные для фармацевтического использования соли.

Еще одну группу соединений согласно изобретению, представляющих особый интерес, составляют соединения приведенной ниже общей формулы IIa, в которой ацил принадлежит к перечисленной ниже группе радикалов, фенилацетильный, (2,4,6-триметил)ацетильный, (2-метилфенил)ацетильный, (2-фторфенил)ацетильный, (2-хлорфенил)ацетильный, (2-метоксифенил)ацетильный, 1-(2-хлорфенил)-1-циклопропанкарбонильный, 1-(фенил)-1-циклопропанкарбонильный, (4-этоксифенил)ацетильный, (R, S)-2-(фенил)-пропионильный, (4-метоксифенил)ацетильный, (R,S)-бензилциклобутанкарбонильный, (2-бромфенил)ацетильный, (2-ниторофенил)ацетильный, 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионильный, (4-метокси-3-метилфенил)ацетильный, (В-фторфенил)ацетильный, (R,S)-2-метокси-2-(2-фторфенил)ацетильный, (2-трифторметилфенил)ацетильный, (3,4-дифторфенил)ацетильный, (2,6-дихлорфенил)ацетильный, (4-трифторметилфенил)ацетильный, (4-хлорфенил)ацетильный, (3-метилфенил)ацетильный, (3-метоксифенил)ацетильный, 1-фенилциклопентакарбонильный, 1-(4-метоксифенил)-циклопропанкарбонильный, 2-нафтилацетильный, (R, S)-1-(4-хлорфенил)-циклобутанкарбонильный, (1-нафтил)ацетильный, (2-метил-6-нитрофенил)ацетильный, (4-фторфенил)ацетильный, (3,4-дихлорфенил)ацетильный, (2,4-дихлорфенил)ацетильный, (R,S)-2-(4-изобутил)пропиональный, (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропиональный, (S)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропиональный, (R,S)-2-метокси-2-(2-метилфенил)ацильный, (S)-2-метокси-2-фенилацильный, (R, S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтоильный, (R)-2-метокси-2-фенилацильный, (R,S)-2-метокси-2-фенильцильный, (R,S)-2-(2-хлорфенил)-2-метоксиацильный, (R,S)-2-(2-хлорфенил)-2-изопропоксиацильный, 3-инденилкарбонильный, (R,S)-1-инданилкарбонильный, (R, S)-2-(3-фтор-2-метилфенил)-2-метоксиацетильный, (R, S)-2-(2,6-дифторфенил)-2-метоксиацильный, (2,6-дифторфенил)ацильный, (1-изохроманил)карбонильный, (R, S)-2-циано-2-(фенил)пропиональный, (R,S)-2-метокси-2-(2-метоксиценил)ацильный, (R, S)-2-(2,3-дифторфенил)-2-метоксициальный, (S)-фенилпропионильный, (R)-2-фенилпропионильный, (R,S)-2-(2-метилфенил)пропионильный, (R,S)-2-фенилбутиральный, (R,S)-этокси-2-(фенил)ацетильный и (R, S)-2-этокси-2-(2-метилфенил)ацетильный радикалы, а также их пригодные для фармацевтического использования соли.

Еще одна группа соединений согласно изобретению включает соединения общей формулы IIа, в которой ацил принадлежит к перечисленной ниже группе радикалов: (R)-2-метокси-2-(2-метилфенил)ацетильный, (R,S)-2-этокси-2-(2-фторфенил)ацетильный, 2-(2,3-диметилфенил)ацетильный, 2-(2,6-диметилфенил)ацетильный, (R, S)-2-(2,6-дифторфенил)-пропиональный, (S)-2-метокси-2-(2-метилфенил)ацетильный, 2-(4-метилфенил)ацильный, 2-(2-фторфенил)пропиональный, 2-(2,4-диметилфенил)ацильный, (R)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтильный, (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтоильный, (R)-2-метокси-2-(2-метоксифенил)ацильный и (S)-2-метокси-2-(2-метоксифенил)ацильный радикалы, а также их пригодные для фармацевтического использования соли.

Конкретные соединения согласно изобретению приведены в прилагаемых к описанию примерах и вместе с их пригодными для фармацевтического использования солями составляют еще один аспект изобретения. Группа проиллюстрированных примерами соединений, представляющими собой интерес, включает соединения, описанные в примерах 1-12, 19, 37-44, 47-48, 50-52, 60-68 и 71-74, а также непригодные для фармацевтического использования соли. Из числа указанных соединений особенный интерес представляют собой соединения, описанные в примерах 2, 3, 37-40, 52, 58, 60, 62, 71 и 73, а также их пригодные для фармацевтического использования соли.

В число пригодных для фармацевтического использования солей входят например соли щелочных металлов (например калия или натрия), щелочноземельных металлов (например кальция или магния), соли аммония и алюминия и соли с органическими основаниями, которые дают пригодные с точки зрения физиологии катионы, например соли метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина и морфолина.

Новые соединения согласно изобретению могут быть получены с использованием стандартных методик органической химии, известных согласно имеющемуся уровню техники для получения структурных аналогов данных соединений. Подобные методики также составляют отличительную особенность изобретения и иллюстрируются приведенными ниже способами, в описании которых R₁, R₀, бензольное кольцо А и возможные дополнительные заместители в нем соответствуют приведенным ранее значениям.

а) (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан ацилируют в соответствии с реакцией его с карбоновой кислотой общей формулы III или с ее реакционноспособным ацилирующим производным, например, галогенангидридом, азидом, ангидридом или их смесями.

В случае, когда используют свободную кислоту общей формулы III, реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего агента конденсации, например карбодиимида, в частности 1,3-дициклогексилкарбодиимида, 1,3-диизопропилкарбодиимида, или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, возможно совместно с N-окситриазолом, в частности 1-оксибензотриазолом в подходящем растворителе или разбавителе, например хлористом метилене или диметилформамиде, при -20 35^oC, предпочтительно около комнатной температуры. В случае, когда в качестве агента конденсации используют 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, его обычно удобно применять в виде галогенгидрата (например хлоргидрата) и предпочтительно в присутствии подходящего органического основания, например триэтиламина.

Кислоту общей формулы III можно также использовать в виде ее солей щелочных металлов, например лития, натрия или калия. В этом случае применяют подходящий агент конденсации, например карбодиимид, возможно дополнительно с N-окситриазолом, как это описано выше. Однако в этом случае, когда применяют в качестве агента конденсации галогенгидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, не требуется введения органического основания.

Особенно предпочтительным реакционноспособным производным кислоты общей формулы III является, например, галогенангидрид, например хлорангидрид или бромангидрид (которые могут быть получены например в результате реакции соответствующей кислоты с таким реагентом, как например тионилхлорид или бромид), смешанный ангидрид указанной кислоты с алкановой кислотой, содержащей 1 4 атомов углерода (например муравьиной кислотой) или гемиалкилкарбонат, содержащий 1 4 атомов углерода в алкильной части, который может быть получен, например, в результате реакции указанной кислоты с соответственно подходящим алканоилгалогенидом или алкилхлорформиатом, содержащим 1 4 атомов углерода, в частности с изобутилхлорформиатом, или азид указанной кислоты, который может быть получен например в результате реакции кислоты с дифенилфосфорилазидом и триэтиламином или образует соответствующий гидразид указанной кислоты в результате реакции с алкилнитритом, например трет-бутил- или амилнитритом в присутствии сильной кислоты. В случае, когда реакционноспособное производное кислоты общей формулы III используют для осуществления способа (а), предпочтительным является также присутствие в реакционной смеси подходящего основания, например карбоната металла, в частности карбоната калия, натрия, лития, кальция, бария или магния (из которых особенно предпочтительным является карбонат кальция) или органического основания, например триэтиламина, N-метилморфолина, N-метилпиперидина или 4-(диметиламино)пиридина, и реакцию проводят в подходящем растворителе или разбавителе, например, диоксане, N,N-диметилформамиде или хлористом метилене при 0 40^oС, но предпочтительно при комнатной температуре. В случае, когда требуется получение соединения общей формулы I в оптически активной форме, удобно использовать указанную кислоту общей формулы III или ее реакционноспособное производное в виде какой-либо одной энантиомерной формы.

Исходное аминопроизводное (4-амино-2,6-диметиофенилсульфонил)нитрометан может быть получено согласно любому из общих способов, описанных в указанной выше европейской патентной заявке или согласно приведенным ниже примерам. Исходные карбоновые кислоты общей формулы II являются хорошо известными соединениями, и во многих случаях имеются в виде промышленных продуктов. Кроме того, их можно получить с использованием уже известных для получения структурных аналогов указанных карбоновых кислот способов, например описанных в приведенных ниже примерах.

б) Окисление тиоэфира общей формулы (IV).

В число подходящих агентов окисления, пригодных для проведения этой реакции, входят любые известные агенты, применимые для перевода тиогруппы в сульфонильную группу, совместимые с присутствием ациламино- и метильных групп, которые также содержатся в качестве заместителей в бензольном кольце. Так, например, можно использовать перекись водорода, органические перекиси (например пербензойную кислоту) или тетраацетата свинца. В альтернативном варианте можно применять периодат щелочного металла (например метапериодат натрия), персульфаты (например моноперсульфат калия) или перманганаты (например перманганат калия) или газообразный кислород в присутствии подходящего катализатора, например платины. Окисление предпочтительно осуществляют в подходящем распространенном растворителе или разбавителе, применимом для проведения окисления, например в уксусной или пропионовой кислоте, при 0 80^oC.

В некоторых случаях соответствующие сульфоксидные производные тиоэфира общей формуле IV могут получаться в виде выделяемых интермедиатов. Способ согласно изобретению включает также окисление подобных сульфоксидных интермедиатов до сульфонов общей формулы I, например в результате реакции с перманганатом щелочного металла (например перманганатом калия) в подходящем растворителе, например уксусной кислоте, при 20 80^oС.

Исходные тиоэфиры общей формулы IV могут быть получены согласно обычным способам, используемым в органической химии, например, исходя из соли калия или натрия соответствующего тиофенола общей формулы V в результате превращения в соответствующую тиокислоту общей формулы VI или ее алкиловый эфир, содержащий в алкильной части 1 4 атомов углерода, например метиловый или этиловый эфир, в результате реакции с хлор- или бромуксусной кислотой (или ее алкиловым эфиром, содержащим в алкильной части 1 4 атомов углерода) в присутствии соответствующего основания. Кислоту общей формулы VI (или ее алкиловый эфир, содержащий в алкильной части 1 4 атомов углерода) затем вводят в реакцию с алкилнитратом (содержащим в алкильной части 1 5 атомов углерода) и алканорганическим производным щелочного металла (содержащим в алкильной части 1 6 атомов углерода), например с пропилнитратом и бутиллитием, получая соль щелочного металла соответствующей 2-нитроуксусной кислоты общей формулы VII (или ее алкиловый эфир, содержащий в алкильной части 1 4 атомов углерода). Кислоты общей формулы VII являются нестабильными и легко декарбоксилируются, и подкисленные соли щелочного металла кислоты общей формулы VII позволяют выделить тиоэфир общей формулы IV. Сложный эфир кислоты общей формулы VII можно прогидролизовать, например, с использованием водного основания с получением кислоты общей формулы VII и затем подкислить с получением тиоэфира общей формулы IV.

Тиофенолы общей формулы V могут быть получены в результате N-ацилирования 4-амино-2,6-диметиллбензолтиола с использованием способа, аналогичного описанному в разделе (а). В свою очередь, 4-амино-2,6-диметилбензолтиол может быть получен например в результате реакции 3,5-диметиланилина с тиоцианогеном (получаемом in situ из тиоцианата двухвалентного свинца и брома в метилацетате) или с тиоцианатом двухвалентной меди с получением 4-амино-2,6-диметилфенилизотиоцианата, который затем восстанавливают например боргидридом натрия в этаноле с получением целевого тиола.

в) Реакция соли щелочного металла 4-N-ациамино-2,6-диметилбензосульиновой кислоты общей формулы VIII с нитрометаном и иодом в присутствии алкоксида щелочного металла (содержащего в алкильной части 1 6 атомов, углерода), например трет-бутилатом калия или метилатом натрия.

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего полярного растворителя, например 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2 (1H)-пиримидинона (ДМПО) или N,N-диметилформамида (который является предпочтительным) или N-метил-2-пирролидона, и температуре от -30 до 20^oC, обычно около 0^oС. Нитрометан обычно берется в избытке.

Исходную соль щелочного металла можно получать, например, из соответствующей сульфиновой кислоты общей формулы VIII в результате реакции с соответствующим гидратом окиси щелочного металла или алкоксидом (содержащим в алкильной части 1 6 атомов углерода), например метилатом калия или этилатом калия. Сульфиновую кислоту можно получить в результате реакции 3,5-диметиланилина с соответствующей фенилуксусной кислотой общей формулы III, или ее реакционноспособным производным, например хлорангидридом, бромангидридом или ангидридом) в условиях, аналогичных описанным выше для случая процесса ацилирования (а), с получением соответствуюшего N-ацил-3,5-диметиланилина. Ацилирование обычно осуществляют посредством избытка ацилирующего агента в присутствии основания, например триэтиламина, в подходящем растворителе или разбавителе, например трет-бутилметиловом эфире или тетрагидрофуране, при 10 40^oС, обычно при комнатной температуре. N-ацил-3,5-диметиланилин затем хлорсульфонируют в результате реакции с хлорсульфоновой кислотой с получением (4-N-ациламино-2,6-диметилфенил)сульфонилхлорида, который в свою очередь восстанавливают, например, посредством подходящего сульфита (в частности сульфита натрия) в присутствии подходящего буфера (например кислого карбоната натрия) при 60 90^oС с получением (4-N-ациламино-2,6-диметилфенил)сульфиновой кислоты. Можно также получать сульфонилхлорид, например, из соответствующего 4-N-ациламино-2,6-диметилфенилизотиоцианата в результате реакции с хлором в воде при условиях, аналогичных описанным в статье Джонсона с сотр. I.Amer. Chem.Soc, 1939, 61, 2548. Указанный изотиоцианат может быть получен, например, в результате реакции соответствующего 3,5-диметил-N-ациланилина с тиоцианогеном (получаемом in situ из тиоцианата двухвалентного свинца и брома в метилацетате) или с тиоцианатом двухвалентной меди в метил- или этилацетате.

Вслед за тем, если требуется получить пригодные для фармацевтического использования соли, соединение общей формулы I можно ввести в реакцию с соответствующим основанием, содержащим физиологически приемлемый катион.

Согласно еще одному аспекту изобретения предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы I или его пригодные для фармацевтического использования соли, наряду с пригодным для фармацевтического использования разбавителем или носителем.

Композиции согласно изобретению могут существовать в виде различных известных форм. Так, например, они могут находиться в форме, пригодной для перорального введения (например, в форме таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул; водных или масляных суспензий, эмульсий, растворимых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), в форме, пригодной для наружного применения (например, в виде кремов, притираний, гелей или водных или масляных растворов или суспензий) или в формах для парэнтерального введения (например, в виде стерильных водных или масляных растворов для внутривенных, подкожных, внутримышечных или внутрисосудных инъекций), или же в виде суппозиториев для перректального введения.

Композиции согласно изобретению могут быть получены по известным способам с применением обычных фармацевтических эксципиентов, хорошо известных из уровня техники. Так композиции, предназначенные для перорального введения, могут содержать, например, один или несколько красителей, сластителей или отдушек и/или консервантов и могут существовать в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный компонент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Композиции для перорального применения могут также существовать в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с водой или маслом, например арахисовым маслом, жидким паратином или оливковым маслом.

В число пригодных для фармацевтического использования эксципиентов, предназначенных для получения таблеток, входят, например, инертные разбавители, например лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота: связующие, например желатин или крахмал: смазки, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк: консерванты, например этил- или пропил-п-оксибензоат, и антиоксиданты, например аскорбиновая кислота. Рецептуры в виде таблеток могут быть покрыты оболочкой или не иметь ее, оболочка применяется либо для изменений степени их разрушаемости и последующей адсорбции активного компонента в пределах пищеварительного тракта, или для улучшения их стабильности и/или внешнего вида; во всех случаях можно использовать обычные агенты и методики для нанесения покрытий, хорошо известные согласно имеющемуся уровню техники.

Водные суспензии обычно содержат активный компонент в виде тонкоизмельченного порошка вместе с одним или несколькими суспендирующими агентами, например карбоксиметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, оксипропилметилцеллюлозой, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном, смолой трагаканта и смолой акации; диспергирующие или смачивающие агенты, например лецитин или продукты конденсации алкиленоксидов с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации окиси этилена с длинноцепными алифатическими спиртами, например гептадекэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации окиси этилена с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации окиси этилена с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии обычно также содержат один или несколько консервантов (например этил- или пропил-п-оксибензоат), антиоксидантов (например аскорбиновую кислоту), красителей, отдушек и/или сластителей (например сахарозу, сахарин или аспартам).

Масляные суспензии могут быть получены при суспензировании активного компонента в растительном масле (например арахисовом масле, оливковом масле, кокосовом масле или кунжутном масле), или в минеральном масле (например жидком парафине). Масляные суспензии могут также содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения композиций для перорального введения можно добавлять сластители, например из числа отмеченных выше, а также отдушки. Указанные композиции могут сохраняться посредством добавления к ним антиоксидантов, например аскорбиновой кислоты.

Диспергирующие порошки и гранулы, предназначенные для получения водных суспензий в результате добавления к ним воды, обычно содержат активный компонент совместного с диспергирующим агентом или смачивателем, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. В число подходящих диспергирующих агентов, смачивателей и суспендируюющих агентов входят примеры из числа приведенных ранее. В состав композиций могут присутствовать также дополнительные эксципиенты, например сластители, отдушки и красители.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут существовать также в форме эмульсий типа "масло в воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло, (например арахисовое масло или оливковое масло), или минеральное масло (например жидкий парафин) или любые смеси указанных масел. В число подходящих эмульгаторов входят, например, природные смолы, такие как смола акации или смола трагаканта, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, или сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола (например сорбитанмоноолеат) и продукты конденсации указанных частичных эфиров с окисью этилена, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать сластители, отдушки и консерванты.

Сиропы и эликсиры могут быть получены при наличии сластителей, например глицерина, пропиленгликоля, сорбита, аспартама или сахарозы, и могут также содержать дезмульгаторы, консерванты, отдушки и/или красители.

Фармацевтические композиции могут существовать также в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекций, которые могут быть получены согласно известным способам при применении одного или нескольких подходящих диспергентов или смачивателей и суспендирующих агентов, например из числа отмеченных ранее. Стерильные рецептуры для инъекций могут также представлять собой стерильные растворы или суспензии для инъекций в нетоксичном, пригодным с точки зрения парэнтерального введения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле.

Рецептуры суппозиториев могут быть получены в результате смешивания активного компонента с подходящим, не вредным при вдыхании эксципиентом, который представляет собой твердое вещество при обычных температурах, однако превращается в жидкость при температурах ректального применения, и следовательно плавится в заднем проходе, высвобождая лекарственное средство. В число подходящих аксципиентов входят например кокосовое масло и полиэтиленгликоли.

Композиции для наружного применения, такие как кремы, притирания, гели и водные или масляные растворы или суспензии, могут быть обычно получены в результате смешивания активного компонента с обычным, пригодным для нанесения на поверхность кожи носителем или разбавителем, при использовании обычных способов, известных согласно имеющемуся уровню техники. Композиции для наружного применения, предназначенные для введения через глаз, обычно получают в виде мазей или притираний, гелей или стерильных растворов, забуференных до применяемых в офтальмологии значений рН, например в диапазоне от 7,0 до 7,6.

Количество активного компонента, смешиваемого с одним или несколькими эксципиентами с получением единичной дозировки естественно с необходимостью изменяются в зависимости от пациента и конкретного типа введения. Так композиции, предназначенные для перорального введения человеку, обычно содержат например от 0,5 мг до 1 г активного компонента (соединения согласно изобретению), объединенного с соответствующим и удобным для использования количеством эксципиентов, которое может изменяться примерно от 5 до 78 от веса всей композиции. Единичные дозировки обычно содержат примерно 1 500 мг активного компонента.

Как уже отмечалось выше, соединения согласно изобретению ингибируют фермента редуктазы альдозы и таким образом имеют важное значение например при лечении заболеваний, связанных или вызываемых избыточным количеством таких продуктов, как сорбит, образующихся в организме пациента в результате процесса, катализируемого фермента редуктазы альдозы.

Свойства ингибирования фермента редуктазы альдозы in vivo могут быть проиллюстрированы на примере следующего стандартного лабораторного испытания.

Крыс приводят в диабетическое состояние (о чем свидетельствует высокое содержание глюкозы в моче) посредством стрептозотоцини. Затем животным вводят определенные дозы испытуемого соединения на протяжении 1, 2 и 5 сут (ежедневно). После этого животным умерщвляют спустя 2 6 ч после принятия последней дозы и удаляют глазные линзы и/или седалищный нерв. После стандартной процедуры обработки определяют остаточное содержание сорбита в каждой из указанных тканей с использованием газожидкостной хроматографии после перевода в политриметилсилильные производные. Степень ингибирования редуктазы альдозы in vivo можно определить в результате сравнения остаточного содержания сорбита в тканях группы крыс с диабетом, получавших исследуемое соединение, и группы крыс с диабетом, не получавших его, а также с контрольной группой крыс, не пораженных диабетом.

В разновидности описанного выше испытания пораженным диабетом крысам вводят фиксированную дневную дозу перорально в течение 5 сут, после чего их умерщвляют спустя 6 ч после приема последней дозы и оценивают степень уменьшения содержания сорбита в седалищном нерве по сравнению с контрольными животными.

Свойство ингибирования фермента редуктазы альдозы может также быть проиллюстрировано in vitro. Для этого выделяют из глазных линз быка с использованием стандартного известного способа частично очищенную редуктазы альдозы. Процент ингибирования способности указанного фермента in vitro катализировать восстановление альдоз до полигидроспиртов, в особенности восстанавливать глюкозу до сорбита, вызываемый испытуемым соединением, может быть определен с применением стандартных спектроскопических методов.

В общем случае большое количество соединений согласно изобретению демонстрирует значительное уменьшение статического содержания сорбита в седалищном нерве при дозах 5 мг/кг или менее, что определяется в соответствии с описанным выше способом тестирования in vivo наряду с наличием ингибирующей концентрации ИК-50 in vitro, равной 10^-8 10^-7М. В качестве иллюстрации можно указать, что соединение, полученное согласно примеру 1, дает 83 уменьшение статического содержания сорбита в седалищном нерве после приема 5 доз по 3 мг/кг перорально, а ИК-50 составляет 11,8 и 10^-8M.

Соединения общей формулы I (или их пригодные для фармацевтического использования соли) главным образом предназначены для систематического введения (главным образом через рот) теплокровным животным с целью достижения терапевтического или профилактического эффекта, вызванного ингибированием действия фермента редуктазы альдозы, например при дневной дозировке 1 40 мг/кг. В случае человека общая дневная доза может составлять 15 800 мг/пациента, причем при необходимости ее можно вводить в виде частичных доз. Однако точное количество вводимого соединения естественным образом может меняться от случая к случаю, например в зависимости от возраста и пола пациента и серьезности и обширности заболевания.

Соединения общей формулы I (или не пригодные для фармацевтического использования соли) можно также наносить на поверхность, например в результате непосредственного нанесения на кожу, ткань или орган, для которого требуется ингибирование действия указанного фермента, например на поверхность глаза. Точное количество вводимого таким образом соединения зависит от используемой рецептуры. Так, например, в случае, когда вводят раствор, концентрация соединения может составлять до 0,01 мас. Аналогичным образом, когда соединение вводят в виде мази или притирания, его концентрация может достигать 2 мас. Композиции для наружного применения, содержащие соединения общей формулы I (или их пригодные для фармацевтического использования соли) мож