Производное оксаспиро [2,5] октана и способ его получения (варианты)

Производное оксаспиро [2,5] октана и способ его получения (варианты)

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт - производное оксаспиро [2,5] октана формулы I, где R¹ представляет карбамоил, низкий алкил карбамоил, гидрокси-(низкий)- алкил карбамоил, низкий алкокси -(низкий) алкил карбамоил; R² - низкий алкокси; R³ - оксиран; R⁶ - низкий алкоксикарбонил; R⁷ - низкий алкоксикарбонил (низкий) алкил или фенил или нафтил-(низкий)-алкил; R⁸ - низкий алканоил или низкий алкилкарбамоил или фармацевтически приемлемая соль этого соединения. Реагент 1 : гидрокси-фенил оксиран. Реагент 2: R¹X. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новому оксаспиро-[2,5] октановому производному или его соли. В частности, оно относится к новому оксаспиро-[2,5] октановому производному или его соли, которое обладает ангиогенезной ингибиторной активностью и, следовательно, используется в качестве ингибитора ангиогенеза, особенно для обработки твердых опухолевых тканей, к процессу их получения и к фармацевтической композиции, содержащей их.

Оксаспиро-[2,2] октановое производное настоящего изобретения может быть представлено следующей формулой: где R¹ представляет собой карбамоил, низший алкил карбамоил, гидрокси (низший) алкилкарбамоил, низший алкокси (низший) алкилкарбамоил, низший алкилтио (низший) алкилкарбамоил, низший алкоксикарбонил (низший) алкилкарбамоил, низший алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил, ди (низший) алкилкарбамоил, N-[гидрокси (низший) алкид (низший)] алкилкарбамоил, N-[гидрокси (низший) алкил (низший)] алкилкарбамоил (низший) алкилкарбамоил, низший алкилкарбамоилокси (низший) алкеноил, N-[типоморфолинилкарбонилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил, N-[морфолинилкарбомоилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил, цикло (низший) алкилкарбамоил, фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил, галофенилкарбамоил, галонафтилкарбамоил, хлорированный (низший) алканоилкарбамоил, низший алкилтиокарбамоил, пиперидинилкарбамоил, морфолинилкарбамоил, фенил (низший) алкеноил, нафтил (низший) алкеноил, низший алкоксикарбонил, морфолинилкарбонил, типоморфолинилкарбонил или его оксид или диоксид, пирролидинилкарбонил или пипередилкарбонил, возможно замещенные низшим алкилом, гидрокси, гидрокси (низшим) алкилом, низшим алкокси (низшим) алкилом или низшим алкилкарбамоилом, пиперазинилкарбонил, который может быть замещен низшим алкоксикарбонилом или низшим алкилсульфонилом на атоме 4-N, низший алкил, карбокси (низший) алкил, низший алкоксикарбонил (низший) алкил, фенил- или нафтил (низший) алкил, который может быть замещен гало или низшим алкокси, пиридилили хинолил- (низший) алкил, гидрокси (низший) алкеноил, низший алканоилокси (низший) алкеноил, ди (низший) алканоилокси (низший) алкеноил, дибензоил (низший) алкеноил, морфолинокарбонилокси (низший) алкилкарбамоил, цикло (низший) алкилкарбонил, 2-оксопирролидинил (низший) алкилкарбамоил, или ди (низший) алкилкарбамоил, R² представляет собой низший алкокси, а R³ представляет собой где R⁶ представляет собой низший алкоксикарбонил, R⁷ представляет собой низший алкоксикарбонил (низший) алкил или фенил- или нафтил- (низший) алкил, который может быть замещен гало или низшим алкилом, и R⁸ представляет собой низший алканоил или низший алкилкарбамоил, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения. Фармацевтически приемлемыми солями могут быть соли материалов, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия и т.д.) и соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция, магния и т.д.), соль аммония, соли органических аминов (например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль и т.д. ), соли органических кислот (например, ацетаты, малеинаты, тартраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и т.д.), соли неорганических кислот (например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфонаты, сульфаты, фосфаты и т.д.) или соли аминокислот (например, -гуанидино-a-аминовалерьяновой кислоты, a-аминоянтарной кислоты, глутаминовой кислоты и т.д.) и тому подобные.

В соответствии с настоящим изобретением целевое соединение (I) и фармацевтически приемлемые его соли можно получить с помощью, например, следующего способа: Способ I где X означает группу ОН или кислотный остаток, R¹ представляет собой карбомоил; низший алкилкарбамоил; гидрокси (низший) алкилкарбамоил; низший алкокси (низший) алкилкарбамоил; низший алкилтио (низший) алкилкарбамоил; низший алкоксикарбонил (низший) алкилкарбамоил; низший алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил; ди(низший) алкилкарбамоил; N-[гидрокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил; N-[гидрокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоилокси (низший) - алкилкарбамоил; низший алкилкарбамоилокси (низший) алкеноил; N-[типоморфолинилкарбонилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил; N-[морфолинилкарбамоилокси (низший)-алкил] (низший) алкилкарбамоил; цикло (низший) алкилкарбамоил; фенилкарбамоил; нафтилкарбамоил; галофенилкарбамоил; галонафтилкарбамоил; хлорированный (низший) алканоилкарбамоил; низший алкилтиокарбамоил; пиперединилкарбамоил; морфолинилкарбамоил; фенил (низший) алкеноил; нафтил (низший) алкеноил; низший алкоксикарбонил; карбокси (низший) алкил; низший алкоксикарбонил (низший) алкил; фенилили нафтил- (низший) алкил, который может быть замещен гало или низшим алкокси; пиридил- или хинолил (низший) алкил; морфолинилкарбонил; тиоморфолинилкарбонил или оксид или диоксид этого соединения; пирролидинилкарбонил или пиперидилкарбонил, каковые группы могут быть замещены низшим алкилом, гидрокси, гидрокси (низшим) алкилом, низшим алкокси (низшим) алкилом или низшим алкилкарбамилом; пиперазинилкарбонил, который может быть замещен низшим алкоксикарбонилом или низшим алкилсульфонилом на атому 4-N; гидрокси (низший) алкеноил; низший алканоилокси (низший) алкеноил; ди (низший) алканоилокси (низший) алкеноил; дибензоилокси (низший) алкеноил; морфолинокарбонилокси (низший) алкилкарбамоил; цикло (низший) алкилкарбонил; 2-оксопирролидинил (низший) алкилкарбамоил; или ди (низший) алкилкарбамоил; и, при необходимости, в полученном соединении общей формулы (I) удаляют карбамоил- или карбоксизащитные группы и необязательно: а) полученное соединение I, где R³ означает или его соль, превращают или озонолизом с последующим восстановлением в соединение I, где R³ означает или в его соль, как озонолизом и затем обработкой метилсульфидом с последующей реакцией полученного соединения с соединением формулы (R⁵)₃P CAR⁶ (где R⁵ арил, R⁶ низший алкоксикарбонил) в соединение формулы (I), где R³ означает где R⁶ имеет значения, указанные выше, или b) соединение I, где R¹ означает тиоморфолин-4-илкарбонил или или 1-оксо-тиоморфолин-4-ил окислением превращают в соединение формулы (I), где R¹ означает 1 оксотиоморфолин-4-ил карбонил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-илкарбонил или -СOCH CH CHO, и в случае, когда R¹ означает группу -COCH=CHCHO, последнюю необязательно восстанавливают до группы -COCH=CHCH₂OH; или c) соединение формулы (I) или его соль, где R³ означает или (где R⁶ имеет значения, указанные выше) каталитическим восстановлением превращают в соединение формулы (I), где R³ означает или где R⁶ имеет значения, указанные выше, или d) соединение формулы (I), или его соль, где R³ означает реакцией с алкилирующим агентом превращают в соединение формулы (I), где R³ означает где R⁷ низший алкоксикарбонил (низший) алкил или фенил (низший) алкил, который может быть замещен гало или низшим алкилом, или в его соль или реакцией с ацилирующим агентом превращают в соединение формулы (I) или его соль, где R³ означает где R⁸ низший алканоил или низший алкилкарбамоил; или е) соединение формулы (I) или его реактивное производное при карбокси группе, где R¹ означает карбокси (низший) алкил, реакцией с низшим алкиламином или его солью превращают в соединение формулы (I), где R¹ означает низший алкилкарбамоил (низший) алкил; или f) соединение формулы (I) или его соль, где R¹ означает или -CO CH CH CH₂OH реакцией с ацилирующим агентом превращают в соединение формулы (I), где R¹ означает соответственно: где R⁸ низший алкилсульфонил, где R⁸ низший алканоил или фенил (низший) алканоил, или -COCH CHCH₂OR⁸, где R⁸ низший алканоил.

Кроме того, производные оксаспиро [2,5] октана общей формулы (I) где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, могут быть получены реакцией соединения формулы (IV) L' означает группу -COOH, гидроксикарбонилокси (низший) алкилкарбамоил, N-[гидроксикарбонилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил или гидроксикарбонилоксипиперидинокарбонил, или его реактивного производного при карбокси группе с амином, таким как низший алкиламин, гидрокси/низший/алкиламин, низший алкилтио/ низший алкиламин, N-[гидрокси/низший/алкил] низший/алкиламин, низший алкокси/низший/алкиламин, низший алкокси/низший/алкиламин, морфолин, пиперазин, низший алкоксикарбонилпиперазин низший алкилперидин, тиоморфолин, аминопиперидин, 2-оксопирролидинил-/низший/алкиламин, аминоморфолин, гидроксипиперазин, гидрокси /низший/алкилпирролидин, низший алкокси/низший/ алкилпирролидин и получают соединение формулы (I), где R¹ представляет гидрокси (низший) алкилкарбамоил; низший алкокси (низший) алкилкарбамоил; низший алкилтио (низший) алкилкарбамоил; низший алкоксикарбонил (низший) алкилкарбамоил; низший алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил; ди (низший) алкилкарбамоил; N-[гидрокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил; цикло (низший) алкилкарбамоил; фенилкарбамоил; нафтилкарбамоил; галофенилкарбамоил; галонафтилкарбамоил; хлорированный (низший) алканоилкарбамоил; морфолинокарбонил; морфолинокарбамоил; тиоморфолин-4-илкарбамоил; пиперидинокарбонил; пиперидинокарбамоил; гидроксипиперидинокарбамоил; низший алкилпиперидинокарбонил; 2-оксопирролидин-1-ил(низший) алкилкарбамоил; гидрокси (низший) алкилпирролидин-1-илкарбонил; низший алкокси (низший) алкилпирролидин-1-илкарбонил; пиперазин-1-илкарбонил, низший алкоксикарбонилпиперазин-1-илкарбонил; алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил, N-[гидрокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил; низший алкилкарбамоилокси (низший) алкеноил, N-[тиоморфолин-4-илкарбонилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил, N-[морфолинокарбонилокси (низший) алкил] алкилкарбамоил или низший алкилкарбамоилоксипиперидинокарбонил, гидрокси (низший) алкеноил; низший алканоилокси (низший) алкеноил; ди (низший) алканоилокси (низший) алкеноил; дибензоилокси (низший) алкеноил; морфолинокарбонилокси(низший) алкилкарбамоил; цикло (низший) алкилкарбонил; 2-оксипирролидинил (низший) алкилкарбамоил; или ди (низший) алкилкарбамоил, с последующим необязательным превращением одного полученного соединения общей формулы (I) или его соли в другое, как дано выше для первого способа.

Исходное соединение (II) можно получить обычным способом, например таким, как описан в Journal of the Amer. Chem. Soc. 94, 2549 (1972).

Исходное соединение (III) и (IV) можно также получить обычным способом, как это проиллюстрировано в рабочих примерах, упомянутых ниже.

В вышеназванном и последующих описаниях настоящей спецификации подходящие примеры и иллюстрации различных определений детально объясняются следующим образом.

Термин "низший" означает содержащий от 1 до 6 атомов углерода, кроме других указанных ранее.

Используемое выражение "низший алкил" в терминах "низший алкилкарбамоил", "гидрокси/низший/алкилкарбамоил"; "низший алкокси/низший/алкилкарбамоил", "низший алкилтио/низший/алкилкарбамоил", "низший алкоксикарбонил/низший/алкилкарбамоил", "низший алкилкарбамоилокси/низший/алкилкарбамоил", "ди/низший алкилкарбамоил", "ар/низший/алкил", "N-[гидрокси/низший/алкил]алкилкарбамоил", "N-[гидрокси/низший/алкил] низший/алкилкарбамоилокси/низший/алкилкармамоил", "/низший алкилкарбамоилокси/низший алкеноил", "N-[гетероциклокарбонилокси/низший/алкил] /низший/алкилкарбамоил", "низший алкилтиокарбамоил", "низший алкил", "гидрокси/низший/алкил", "низший алкокси/низший/алкил", "карбокси/низший/алкил", "защищенный карбокси/низший/алкил", "гетероциклический/низший/алкил", "низший алкилкарбамоил/низший/алкил", "гидроксикарбонил/низший/алкилкарбамоил", "N-[гидроксикарбонилокси/низший/алкил] /низший/алкилкарбамоил", "N-[тиоморфонил-4-илкарбонилокси//низший/алкил] /низший/алкилкарбамоил, "N-[морфолинкарбонилокси//низший/ алкил] /низший/алкилкарбамоил и "низший алкилкарбамоилоксипиперидинкарбонил" могут означать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил, и тому подобные группы.

Использование выражения "низший алкокси" в терминах "низший алкокси/низший/алкилкарбамоил", "низший алкоксикарбонил"//низший/алкилкарбамоил", "низший алкоксикарбонил" и "низший алкокси/низший/алкил" может означать метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобные группы.

Использование выражения "низший алкилтио" в терминах "низший алкилтио/низший/алкилкарбамоил", может означать метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио и гексилтио.

Использование выражения "низший алкеноил" в терминах "низший алкилкарбамоилокси/низший/алкеноил", "гидрокси/низший/алкеноил", "ацилокси/низший/алкеноил" и "диацилокси/низший/алкеноил и "ар" низший/алкеноил" означает С₃-C₆ алкеноил, такие как акрилоил, кротоноил и тому подобные.

Использование выражения "цикло/низший/алкилкарбамоил" означает "цикло/C₃-C₇/алкилкарбамоил" и может включать в себя циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, циклопентилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, циклогептилкарбамоил и тому подобные.

Использование "арил" в терминах "арилкарбамоил", "галоидарилкарбамоил", "ар/низший/алкил" и /ар/низший/алкеноил" может включать в себя фенил, толил, нафтил и тому подобные.

Использование выражения "галоген" в терминах "галоидалкил" и "галоген" может включать в себя хлор, бром, йод и фтор.

Использование выражения "гетероциклический" в терминах "N-[гетероциклокарбонилокси/низший/алкил]низший/алкилкарбамоил", "гетероциклокарбонил", "гетероциклокарбамоил" и "гетероцикло/низший/алкил" может включать в себя N-содержащие гетеромоноциклические соединения (например, пиридин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, 2-оксопирролидин, и т. д. /, N,O-содержащие гетеромоноциклические соединения /например, морфолин и т.д.), N,S-содержащие гетеромоноциклические /например, тиоморфолин, и т.д.), N-содержащие гетероциклы, содержащие конденсированное бензольное кольцо /например, хинолин и т.д.) и тому подобные соединения.

Подходящим "замещенным карбамоилом" является карбамоил, защищенный с помощью обычной защищенной карбамоильной группы, такой как трихлорацетил и тому подобные.

Подходящей "защищенной карбоксильной группой" в терминах "защищенная карбокси/низший/алкил" и "защищенная карбоксигруппа" может явиться этерифицированная карбоксигруппа, такая как низший алкокси карбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д./ и тому подобные.

Подходящим "ацилом" в терминах "ацилокси/низший/алкеноил", "диацилокси/низший/алкеноил" и "ацил" может быть низший алканоил /например, формил, ацетил, пропионил и т.д./, ароил /например, бензоил, и т.д./, низший алкансульфонил /например, метансульфонил, этансульфонил, и т.д./ и тому подобные.

Подходящим "кислотным остатком" может явиться галоген /например, фтор, бром, йод, хлор и т.д./.

Процессы, о которых говорилось выше, более подробно освещены далее.

Способ 1.

Целевое соединение (I) или его соль можно получить по реакции соединения (II) с соединением (III) или его реакционноспособным производным или его солью.

Реакционноспособное производное соединения (III) может быть галоидом кислоты (например, хлоридом кислоты), ангидридом кислоты, активированным амидом, активированным эфиром, изоцианатом (например, низшим алкилизоцианатом, цикло/низший/ алкилизоцианатом, арилидоцианатом и т.д.) и тому подобным.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию, таком как метанол, этанол, пропанол, тетрагидрофуран, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и тому подобном.

Реакцию желательно проводить в присутствии органического или неорганического основания, такого как гидроксид щелочных металлов (например, натрия), гидроксид щелочноземельного металла (такого как кальций), гидридов щелочных металлов или гидридов щелочноземельных металлов (например, гидрид натрия, гидрид кальция и т. д.), щелочей или гидроксидов щелочноземельных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и т. д. ) карбонатов щелочных и щелочноземельных металлов или их бикарбонатов (например, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия), алкоксидов щелочных и щелочноземельных металлов (например, этоксид натрия, метоксид лития, метоксид магния), триалкиламина (например, триэтиламин), пиридин, бициклодиазосоединения (например, 1,5-диазобицикло) 3,4,0 /нонен-5,1,5-диазобицикло /5,4,0/-ундецен-5 и тому подобные.

Температура реакции не является решающим фактором и реакцию можно проводить как при охлаждении, так и при нагревании.

Реакцию отщепления карбамоил-/или карбокси/защитной группы проводят с помощью гидролиза, восстановления и тому подобное.

Гидролиз желательно проводить в присутствии неорганической или органической кислоты (например, соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты и т. д.).

Окисление обычно проводят, используя обычные окисляющие агенты (например, периодид натрия, галоидпербензойную кислоту и т.д.) в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как вода, диоксан, дихлорметан, метанол и тому подобные, при охлаждении.

Каталитическое восстановление можно проводить, используя обычные катализаторы (например, PtO₂) в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как этилацетат и тому подобное, при окружающей температуре.

Восстановление обычно проводят, используя обычный восстанавливающий агент, такой как борогидрид щелочного металла (например, борогидрид натрия) в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как вода, метанол, диметилформамид и тому подобные, при охлаждении и нагревании.

В реакции с участием алкилирующего агента алкилирующим агентом может быть ар/низший/алкил галоид (например, бензил бромид) и низший алкил галоид/низший алканат (например, этилбороацетат) и тому подобные.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как толуол, диметилформамид и тому подобные, при средних условиях.

Реакцию озонолиза можно проводить обычным способом.

Восстановление можно проводить, используя обычный восстанавливающий агент, такой как борогидрид щелочного металла, (например, борогидрид натрия) и тому подобные.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию, в таком как метанол, дихлорметан, хлороформ, диметилсульфоксид и тому подобные.

Обычно реакцию проводят при охлаждении.

Озонолиз и последующую обработку метилсульфидом можно проводить обычным способом.

Эту реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как дихлорметан, при охлаждении.

Последнюю реакцию обычно проводят в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию при нагревании и охлаждении.

Целевое соединение (I) или его соль можно получить с помощью соединения (IV) и их реакционноспособных производных при карбоксильной группе с амином.

Реакционноспособное производное при карбоксильной группе соединения (IV) может включать в себя ариловый эфир его (например, п-нитрофениловый эфир и т.д.), галоид кислоты и тому подобные.

Амином может быть первичный или вторичный амин, такой как низший алкиламин, гидрокси/низший/алкиламин, низший алкилтио/ /низший/алкиламин, N-/гидрокси/низший/алкил/низший/алкиламин, низший алкокси/низший/алкиламин, морфолин, пиперазин, низший алкоксикарбонилпиперазин, низший алкилпиперидин, тиоморфолин, аминопиперидин, 2-оксопирролидинил-/низший/алкиламин, аминоморфолин, гидроксипиперазин, гидрокси/низший/алкилпирролидин, низший алкокси/низший/алкилпирролидин и тому подобные.

Низшим алкиламином может быть метиламин, этиламин, пропиламин и тому подобные.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как дихлорметан, хлороформ, диметилсульфоксид и тому подобные.

Температура реакции не имеет существенного значения, и реакцию проводят как при нагревании, так и при охлаждении.

В реакции с ацилирующим агентом в качестве ацилирующего агента можно использовать соединение формулы: R⁸OH (VIII), где R⁸ ацил или реакционноспособное производное его или его соль. Реакционноспособное производное соединения (VIII) такое же, как приведенное в объяснении к соединению (III).

Такое ацилирование проводят при тех же условиях, что и в способе I.

Целевое соединение, полученное по вышеназванным процессам, можно выделить и очистить обычным способом.

Целевое соединение (I) настоящего изобретения обладает ангиогенезисной ингибиторной активностью и, следовательно, используется при обработке твердых опухолевых тканей, ревматоидных артритов, диабете, псориазе и тому подобных.

Следующие испытания проводятся с целью иллюстрации ангиогенезисной ингибиторной активности целевого соединения (I).

Действие целевого соединения (I) на рост эндотелиальной клетки Эндотелиальные клетки из пупочной вены человека (HUVEC) были использованы для этого эксперимента.

HUVES (2x10³ клеток на wеll) были помещены на 96 микротитрованных пластинок, предварительно покрытых человеческим фибронектином и выдержанных с МСD В 151 (GJ BCO) среде, содержащей 15% FBS (fetal бычья сыворотка), 100% мг/мл ECGS (энсотелиорные растущ. клетки) 10 мг/мл гепарина в присутствии испытанного соединения при 37^oС в воздухе, содержащем 5% СO₂ в течение 5 дней. В конце эксперимента измеряли скорость роста HUVEC в соответствии с МТТ методом (Сancer treatment Reports, 71, 1141-1149, 1987).

Испытываемое соединение ингибировало разрастание эндотелиальных клеток человеческого пупка.

JC₅₀ значение (50% ингибирующей дозы испытываемого соединения для роста эндотелиальной клетки) испытываемого соединения определено графически и приводится в табл.1.

Данные для других соединений представлены в табл.2.

Величина LD₅₀ соединений, получаемых согласно заявленному способу, превышает 500 мг/кг веса тела мыши.

Условия проведения эксперимента: испытываемые животные: самки мыши линии ICP, возраст 5 недель; дозировка: внутрибрюшинно; период наблюдения: 1 неделя.

Целевое соединение (I) согласно настоящему изобретению можно ввести в смеси с фармакологически активными приемлемыми носителями орально или парентеpально в качестве антиопухолевых агентов животным, включая человека, причем вводится оно в форме композиции фармацевтической, такой как капсулы, таблетки или растворы.

Фармацевтически приемлемым носителем могут быть различные органические или неорганические материалы, которые можно использовать в форме носителей и которые обычно используют в фармацевтических целях, такие как наполнители (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция, карбонат кальция и т.д.), вещество, способствующее смещению (целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полипропилпирролидон, желатин, гум арабок, полиэтиленгликольсахароза, крахмал и т.д.), дезынтеграторы (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропил-крахмал, крахмал-натрий гликоля, бикарбонат натрия, фосфат кальция, цитрат кальция и т.д.), смазка (например, стеарат магния), в аэрозоле, тальк, лаурилсульфат натрия, и т.д.), ароматизирующее вещество (например, лимонная кислота, ментол, глицин, порошок оранжа и т.д.), предохранители (бензоат натрия, бисульфат натрия, метилпарабен, пропилпарабен и т.д.), стабилизаторы (лимонная кислота, цитрат натрия, уксусная кислота, и т.д.), суспендирующие вещества (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, стеарат алюминия, и т. д.), диспергирующие вещества (например, поверхностно-активные вещества и т.д.), водоразбавители (например, вода), масла (например, кунжутное масло и т.д.), воскообразная основа (например, масло какао, полиэтиленгликоль, белый вазелин и т.д.).

Доза целевого соединения (I) может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как тип болезни, вес и/или возраст пациента, и дальнейшего курса лечения.

Желательной дозой целевого соединения (I) является доза в пределах 0,01-10 мг/кг/день в случае приема в виде инъекций и 0,5-50 мг/кг/день в случае приема лекарств через рот.

Следующие примеры даны с целью проиллюстрировать настоящее изобретение.

Пример 1.

К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-[метил-3-[2-метил-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -1 -оксаспиро[2,5]октана (14,8 мг) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили гидрид натрия (2,5 мг) сразу в виде одной порции при 5^oC. Смесь перемешивали в течение получаса при той же температуре, а затем добавили метилизоцианат (6 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч смесь обработали метилизоцианатом (6 мл) для завершения реакции.

Реакционную смесь перемешивали в течение 3,25 ч при окружающей температуре и разбавили диэтиловым эфиром. Органический слой промыли рассолом, высушили и сконцентрировали до получения масла, которое очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии для получения 6-метилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3/-3-метил-2-бутенил/ оксиранил] -1-оксаспиро [2,5] октана (11 мг) в виде кристаллов.

Температура плавления: 92-93^oС, инфракрасный спектр, полученный в хлороформе: 3460, 3360, 1715 см^-1; ЯМР-полосы, спектр снят в дейтерированном хлороформе: 1,0-1,15 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,66 (3Н,S), 1,73 (3Н,S), 1,65-2,54 (6Н, м), 2,54 (1Н, d, J 5 Гц), 2,55 (1Н, t, J 6 Гц), 2,79 (3Н, d, J 5 Гц), 2,97 (1Н, d, J 5 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,64 (1Н, dd, J 11 и 3 Гц), 4,75 (1Н, br, S), 5,20 (1Н, t, J 8 Гц), 5,50 (1Н, br, S).

Пример 2.

Следующие соединения были получены способом, подобным тому, который использовался в примере 1.

(1) 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил]-6-фенилкарбамоилокси-1-оксаспиро[2,5]октан.

Масло ИКС/СHCl₃/: 1720, 1600, 1520, 1440, 1380, 1200, 1100 см^-1 ЯМР (СDСl₃): 1,04-1,16 (1Н, м), 1,24 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,74-2,50 (6Н, м), 2,58 (1Н, d, J 4 Гц), 2,62 (1Н, t, J 7 Гц), 3,01 (1Н, d, J 4 Гц), 3,48 (3Н, S), 3,72 (1Н, dd, J 10 Гц), 5,22 (1Н, м), 5,56 (1Н, м), 6,80 (1Н,), 7,05-7,45 (5Н, м).

(2) 6-этилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан= Температура плавления: 65^oC.

ИКС (CHCl₃): 3450, 1705 cм^-1.

ЯМР (СDСl₃): 0,99-1,30 (1Н, м), 1,14 (3Н, t, J 8 Гц), 1,22 (3Н, S), 1,67 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,78-2,48 (6Н, м), 2,56 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 5 Гц), 2,99 (1Н, t, J 4 Гц), 3,22 (2Н, м), 3,45 (3Н, S), 3,64 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 4,75 (1Н, br, S), 5,21 (1Н, t, J 7 Гц), 5,50 (1Н, br, S).

(3) 6-изопропилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)- оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан.

Масло ИКС (СНСl₃): 3430, 1700 см^-1 ЯМР (СDСl₃): 1,00-1,23 (1Н, м), 1,17 (6Н, d, J 6 Гц), 1,22 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,78-2,48 (6Н, м), 2,54 (1Н, d, J 5 Гц), 2,57 (1Н, t, J 5 Гц), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,65 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 3,80 (1Н, м), 4,61 (1Н, d, J 7 Гц), 5,21 (1Н, t, J 7 Гц), 5,48 (1Н, S), (4) 6-циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-4[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан.

Температура плавления: 61^oC ИКС (СНСl₃): 3440, 1700 см^-1 ЯМР (СDСl₃): 0,99-2,49 (18Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,57 (1Н, t, J 5 Гц), 2,97 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,65 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 4,69 (1Н, d, J 8 Гц), 5,22 (1Н, t, J 7 Гц), 5,46 (1Н, S).

(5) 6-(4-Хлорфенилкарбамоилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3(3-метил-2-бутенил) оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан.

ИКС (СНСl₃): 3430, 1720 см^-1 Температура плавления: 63-66^oC ЯМР (СDСl₃): 1,04-1,18 (1Н, м), 1,24 (3Н, S), 1,68 (3Н, S), 1,76 (3Н, S), 1,83-2,50 (6Н, м), 2,58 (1Н, d, J 4 Гц), 2,61 (1H, t, J 5 Гц), 3,01 (1Н, d, J 4 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,72 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 5,22 (1Н, t, J 7 Гц), 5,58 (1Н, br, S), 6,88 (1Н, br, S), 7,21-7,42 (4Н, м).

(6) 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -6-( трихлорацетилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5]-октан.

К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1- оксаспиро[2,5]-октана (10 мг) в только что перегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляли трихлорацетилизоцианат (5 мкл) в виду одной порции при температуре 0^oC. После перемешивания при той же температуре в течение 5 мин эту смесь разбавляли простым диэтиленовым эфиром и промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали с образованием 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил] -6-(трихлорацетилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5]-октана (26 мг).

Масло Инфракрасный спектр (СHCl₃): 3400, 1800, 1740 см^-1 Спектр ЯМР (СDСl₃): , 1,10-1,20 (1Н, м), 1,21 (3H, с), 1,65 (3Н, с), 1,74 (3Н, с), 1,85-2,49 (6Н, м), 2,58 (1Н, д, J 4 Гц), 2,62 (1Н, т, J 5 Гц), 3,0 (1Н, д. J 4 Гц), 3,50 (3Н, с), 3,74 (1,Н, двойной дублет, J 12 и 2 Гц), 5,19 (1Н, т. J 7 Гц), 5,68 (1Н, широкий синглет), 8,87 (1Н, широкий синглет).

(7) 6-Пропилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенилоксиранил]-1-оксаспиро[2,4]октан Температура плавления: 87-88^oС.

ИКС (СHCl₃): 3450, 1705, 1510, 1230, 1125, 1100 см^-1 ЯМР (СDСl₃): 0,93 (3Н, t, J 8 Гц), 1,00-1,13 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,52 (2Н, м), 1,68 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,80-2,48 (6Н, м), 2,52 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 6 Гц), 3,14 (2Н, q, J 7 Гц), 3,46 (3Н, ) 3,65 (1Н, dd, J 3 и 11 Гц), 4,80 (1Н, br, S), 5,20 (1Н, br, t, J 7 Гц), 5,45 (1Н, br, S).

(8) 6-(Бутилкарбамоилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан Температура плавления: 68-69^oС ИКС (СНСl₃): 3450, 1710, 1510, 1240, 1130, 1100 см^-1 ЯМР (СDСl₃): 0,93 (3Н, t, J 8 Гц), 1,00-1,12 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,22-1,58 (4Н, м), 1,57 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,75-2,45 (6Н, м), 2,52 (1Н, d, J 4 Гц), 2,54 (1Н, t, J 6 Гц), 2,95 (1Н, J 4 Гц), 3,14 (2Н, q, J 7 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,63 (1Н, dd, J 3 и 11 Гц) 4,75 (1Н, br, S), 5,19 (1Н, br, t, J 7 Гц), 5,50 (1Н, br, S).

(9) 6-Этилтиокарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)- оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан Температура плавления: 83-84^oC ИКС (неразбавленный): 3300, 1535, 1190 см^-1.

ЯМР (СDCl₃): 0,98-1,14 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,22 (3Н, t, J 6 Гц), 1,78-2,50 (6Н, м), 2,56 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 6 Гц), 2,99 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,56 (2Н, d, J 5 и 6 Гц), 3,72 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 5,21 (1Н, br, t, J 7 Гц), 6,12 (1Н, br, S), 6,38-6,51 (1Н, br, S).

Пример 3.

Раствор 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил] -6-(трихлорацетилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5] октан (26 мг) и триэтиламин (9,9 мл) в смеси воды (0,8 мл) и этанола (0,8 мл) перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли рассолом. Смесь высушили и испарили для получения 6-карбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]- 1-оксаспиро[2,5]октана. (18,2 мг) в виде белого твердого остатка.

Температура плавления: 125-126^oC ИКС (СНСl₃): 3300, 1720 см^-1 ЯМР (СDCl₃): 1,10-1,20 (2Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,85-2,48 (7Н, м), 2,58 (1Н, d, J 4 Гц), 2,62 (1Н, t, J 5 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,50 (3Н, S), 3,74 (1Н, dd, J 12 и 2 Гц), 4,91 (1Н, br, S), 5,20 (1Н, t, J 7 Гц), 5,45 (1Н, br, S).

Пример 4.

К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(метил-2-бутенил) оксиранил] -1-оксаспиро[2,5] октана (14,1 мг) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили гидрид натрия (2,0 мг, в 60% масляной дисперсии) одной порцией при температуре 5^oC. Смесь перемешивали в течение получаса при той же температуре, а затем к ней добавили хлорид морфолинкарбонила (6,8 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и разбавили диэтиленовым эфиром (2 мл). Органический слой промыли водой, высушили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (элюирование с помощью смеси диэтилового эфира с н-гексаном в соотношении 2(1) до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил] -6-(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октана (9,7 мг) в виде масла.

ИКС (СНСl₃): 1690, 1430, 1205 см^-1 ЯМР (СDCl₃): 1,05-1,17 (2Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,57 (3Н, S), 1,73 (3Н, S). 1,79-2,46 (6Н, и), 3,54 (1Н, d, J 4 Гц), 2,60 (1Н, t, J 6 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,36-3,58 и 3,58-3,75 (9Н, м), 5,22 (1Н, м), 5,58 (1Н, м).

Пример 5.

Следующие соединения были получены таким же образом, как соединения, полученные в примере 4.

(1) 6-Циннамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] 1-оксаспиро[2,5]октан.

Масло ИКС (СНСl₃): 1700, 1635, 1445, 1310, 1170 см^-1 ЯМР (CDCl₃): 1,06-1,20 (1Н, м), 1,25 (3Н, S), 1,58 (3Н, S), 1,76 (3Н, S), 1,85-2,50 (6Н, м), 2,48 (1Н, d, J 4 Гц), 2,62 (1Н, t, J 6 Гц), 3,02 (1Н, d, J 4 Гц), 3,48 (3Н, S), 3,72 (1Н, dd, J 10 и 3 Гц), 5,22 (1Н, м), 5,77 (1Н, м), 6,50 (1Н, d, J 15 Гц), 7,33-7,58 (5Н, м), 7,68 (1Н, d, J 15 Гц).

(2) 6-Циклогексаноилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенилоксиранил] -1-оксаспиро[2,5]октан Масло ИКС (СНСl₃): 1720, 1405, 1375, 1170, 1130, 1100 см^-1 ЯМР (CDCl₃): 1,00-1,14 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,20-2,25 (15Н, м), 1,65 (3Н, S), 1,72 (3Н, S), 2,25-2,47 (2Н, м), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,60 (1Н, t, J 6 Гц), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,40 (3Н, S), 3,63 (1Н, dd, J 3 и 11 Гц), 5,20 (1Н, br, t, J 8 Гц), 5,62 (1Н, м).

(3) 6-Диметилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)- оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан.

Масло ИКС (CHCl₃): 1680, 1480, 1440, 1395, 1375, 1180 см^-1 ЯМР (СDCl₃): 1,00-1,18 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,65 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,80-2,46 (6Н, м), 2,53 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, d, J 6 Гц), 2,90 (6Н, S), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,46 (3Н, S), 3,63 (1Н, dd, J 3 и 11 Гц), 5,22 (1Н, t, J 8 Гц), 5,57 (1Н, br, S).

Пример 6.

К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил] -1-оксаспиро[2,5]октана (14,1 мг) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили гидрид натрия (6,0 мг, 60% масляной дисперсии) одной порцией при температуре 5^oC. Смесь перемешивали в течение получаса при той же температуре, а затем к ней добавили изобутилхлорформиат (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем разбавили диэтиловым эфиром. Органический слой промыли рассолом, высушили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (элюирование с помощью смеси диэтиловый эфир) н-гексан 1/3) до получения 6-изобутоксикарбонилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил] -1-оксаспиро[2,5] октан (5,1 мг) в виде масла.

ИКС (СHCl₃): 1730, 1440, 1375, 1260, 1100 см^-1 ЯМР (СDCl₃): 0,94 (6Н, d, J 6 Гц), 1,00-1,13 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,63 (3Н, S), 1,73 (3Н, S), 1,80-2,45 (7Н, м), 2,52 (1Н, d, J 4 Гц), 2,55 (1Н, t, J 6 Гц), 2,95 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,63 (1Н, dd, J 7 и 11 Гц), 3,90 (2Н, м), 5,19 (1Н, br, t, J 8 Гц), 5,54 (1Н, br, S).

Пример 7.

К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил] -1-оксаспиро[2,5]октана (14,1 мг) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили гидрид натрия (60% масляной дисперсии, 2,0 мг) за один раз в ледяной бане. Суспензию перемешивали еще в течение получаса при той же температуре и затем к ней добавили йодометан (71 мг). После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли водой. Органический слой высушили и упарили, получив сырое масло, которое очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, элюирование проводили смесью диэтилового эфира и н-гексана (1: 2) до получения 5,6-диметилокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октана (14,2 мг) в виде масла.

ИКС (СНСl₃): 1440, 1380, 1105 см^-1 ЯМР (СDCl₃): 0,93-1,07 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,63 (3Н, S), 1,72 (3Н, S), 1,93-2,45 (6Н, м), 2,51 (1Н, d, J 4 Гц), 2,56 (1Н, t, J 6 Гц), 2,95 (1Н, d, J 4 Гц), 3,42 (3Н, S), 3,46 (3Н, S), 3,59 (1Н, dd, J 3 и 10 Гц), 3,92 (1Н, м), 5,19 (1Н, м).

Пример 8.

Следующие соединения были получены таким же способом, как в примере 7.

(1) 6-Бензилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] - 1-оксаспиро[2,5]октан Масло ИКС (СНСl₃): 1450, 1380 см^-1