Кремнийсодержащие соединения или их соли, обладающие фунгицидной активностью, и способ их получения

Кремнийсодержащие соединения или их соли, обладающие фунгицидной активностью, и способ их получения

Реферат

 

Соединения формулы I в которой А представляет собой 1,2,4-триазол-1-ил или имидазол-1-ил, n равно 0, 1, 2 или 3, Х представляет собой галоген, фенил, алкил, галоидалкил, алкокси или галоидалкокси, или (Х)_n представляет собой алкилендиокси, R¹ представляет собой алкил или фенил, R¹ и R² каждый представляет собой алкил, и соли этих соединений проявляют полезную противогрибковую активность. Описываются также некоторые промежуточные продукты, получаемые при приготовлении данных соединений. 7 табл., 4 ил.

Настоящее изобретение касается ряда новых кремнийсодержащий соединений, которые могут рассматриваться как 3-(1,2,4-триазол-1-ил или имидазол-1-ил)-2-окси-2-(возможно замещенный фенил)-1-(тризамещенный силил)пропановые производные, которые проявляют полезные противогрибковые активности и которые могут использоваться в сельском хозяйстве, садоводстве и медицине.

Настоящее изобретение охватывает также способы и композиции, использующие эти соединения, а также способ получения этих соединений.

Уже известен ряд тризамещенных силильных производных, в которых триазолильная группа отделена от атома кремния углеродной цепью и некоторые из которых, как уже известно, обладают фунгицидными свойствами. Так, например, в патенте Англии N 2175301 описывается ряд соединений, которые являются главным образом регуляторами роста растений, но которые также обладают фунгицидными свойствами. Эти соединения включают, наряду с другими, некоторые триалкилсилильные производные, из которых лишь отдельные соединения иллюстрируются в примере 11; это 3-трет-бутил-3-окси-4-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-триметилсилил-1-пентин, который отличается от соединений, отвечающих настоящему изобретению тем, что он содержит трет-бутиловую группу вместо возможно замещенной фенильной группы соединения, отвечающего настоящему изобретению тем, что это алкиновое, а не алкановое производное, и тем, что он имеет более длинную алифатическую цепь, чем соединения, отвечающие настоящему изобретению. В патенте Англии N 2224278 описывается также ряд соединений, являющихся регуляторами роста растений или фунгицидами, и которые включают, наряду с многими другими, некоторые триалкилсилильные производные. Единственное соединение данного типа, которое описано в примере 4 данного патента Англии является 3-(2,4-дихлорфенил)-3-окси-4-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-триметилсилил-1-бутен, который отличается от соединений, отвечающих данному изобретению, тем, что его алифатическая цепь в общем алифатические цепи этих соединений согласно английскому патенту, представляет собой бутен, а не пропан, то есть это более длинная цепь и она является ненасыщенной.

Однако ближайший к данному изобретению аналог описывается K. F. Chollet et al. (Pestic. Sci. 29, 427 435, 1990), в котором данное соединение, идентифицируемое как XX (таблица 1, стр. 431), которое может быть названо 4-(4-хлорфенил)-4-окси-5-(1,2,4-триазол-1-ил)-3-метилсилил-1-пентаном, отлично от некоторых соединений, отвечающих данному изобретению, лишь присутствием винилового заместителя в пропановой цепи.

Но известные ранее соединения, включающие те, которые описаны выше, в основном не обладают достаточной активностью. Более того, очень важным свойством соединений, предназначенных для использования в качестве агрохимических или фармацевтических фунгицидов, является то, что они могут проявлять свою активность при низких дозах, не вызывая при этом каких-либо нежелательных побочных эффектов. Кроме того, в случае агрохимического фунгицида признано необходимым, чтобы фунгицид оказывал системное действие, так чтобы он мог, например, наноситься как покрытие на поверхность семян или мог наноситься непосредственно на высаживаемые культуры или мог наноситься непосредственно на погруженные в воду высаживаемые культуры, такие как рисовая культура, и перемещался по растению.

Хотя каждое из этих известных ранее соединений, рассматриваемых выше, отвечает некоторым из данных требований, ни одно из них не отвечает всем изложенным требованиям в достаточной степени, в частности большинство из них не проявляет вовсе никакого системного действия, и даже в случае одного из изомеров известного ранее соединения, который проявляет некоторое системное действие, это действие ниже, чем действие аналогичных соединений, отвечающих настоящему изобретению. Как будет показано ниже, единственным соединением, известным ранее, которое проявляет системное действие, является один изомер 4-(4-хлорфенил)-4-окси-5-(1,2,4-триазол-1-ил)-3-триметилсилил-1-пентана, который фактически был неотделен из другого системно неактивного изомера, известного ранее.

Впервые был обнаружен ряд 3-(1,2,4-триазол-1-ил или имидазол-1-ил)-2-окси-2-(при желании замещенный пентил)-1-(тризамещенный силил)пропановых производных, которые обладают этими желательными свойствами. Это особенно удивительно в связи с тем, что Chollet и др. полагают, что ненасыщенные соединения, особенно аллиловые соединения, являются самыми активными, в то время как соединения, отвечающие данному изобретению, не содержат ненасыщенной алифатической группы.

Краткое описание сущности данного изобретения.

Таким образом, объектом данного изобретения является ряд новых кремнийсодержащих триазолиловых или имидазолиловых производных указанного типа.

Более конкретно объектом данного изобретения являются также производные, по меньшей мере, часть которых обладает полезными фунгицидными свойствами.

Следующие объекты и преимущества данного изобретения станут ясны из нижеследующего описания.

Соединения, отвечающие данному изобретению, представляют собой продукты формулы I: в которой А представляет собой группу 1,2,4-триазол-1-ила или имидазол-1-ила, n равно 0, 1, 2 или 3, и когда n равно 2 или 3, группы, представленные Х, могут быть одинаковыми или различными; Х представляет собой атом галогена, группу фенила, группу алкила с содержанием 1 6 атомов углерода, группу галоидалкила с содержанием 1 6 атомов углерода и содержащую по меньшей мере один атом галогена, группу алкокси с содержанием 1 6 атомов углерода, или группу галоидалкокси с содержанием 1 6 атомов углерода, и имеющую, по меньшей мере, один атом галогена, или же (X)_n представляет собой алкилендиоксигруппу с содержанием 1 или 2 атома углерода; R¹ представляет собой группу алкила с содержанием 1 6 атомов углерода или группу фенила, которая незамещена или является замещенной по меньшей мере одним атомом галогена, и R² и R³ независимо друг от друга выбраны из числа алкильных групп с содержанием от 1 до 4 атомов углерода; и их соли.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает указанные ниже соединения, являющиеся ценными промежуточными продуктами в способе получения соединений формулы (I). Эти промежуточные продукты представляют собой соединения формулы (I 2): в которой X, n, R¹, R² и R³ определены выше, Y представляет собой хлор, бром или йод; и соединения формулы (I 3): в которой X, n, R¹, R² и R³ определены выше.

Настоящее изобретение охватывает также фармацевтическую композицию для предупреждения или для лечения от грибкового инфекционного заболевания, которая (композиция) включает фунгицидно- или фунгицидно-статически эффективное количество противогрибкового агента, который выбирается из числа соединений формулы (I) и его фармацевтически пригодной соли, как определено выше.

Настоящее изобретение охватывает также способ предупреждения или лечения от грибкового инфекционного заболевания, который включает нанесение или ввод фунгицидно- или фунгицидно-статически эффективного количества противогрибкового агента на (или в) организм животного, например млекопитающего животного, которым может быть человек, и этот противогрибковый агент выбирается из числа соединений формулы (I) и их фармацевтически пригодных солей, как определено выше.

Данное изобретение предусматривает также предназначенную для сельскохозяйственного использования композицию для защиты растений и воспроизводимого растением вещества от грибкового воздействия, которая (композиция) включает фунгицидно или фунгицидно-статически эффективное количество соединения формулы (I) или соли этого соединения, как определено выше, в смеси с используемым в сельскохозяйственных композициях носителем или разбавителем.

Настоящее изобретение предусматривает также способ защиты этих растений и вырабатываемых растением веществ от грибкового воздействия, который (способ) включает нанесение на указанные растения или на воспроизводимые растением вещества или в локус растения фунгицидно- или фунгицидно-статически эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, как определено выше.

Данное изобретение охватывает некоторые новые способы получения соединений, отвечающих настоящему изобретению, которые описываются ниже более подробно.

Подробное описание изобретения.

В соединениях, отвечающих данному изобретению, формул (I), (I 2) и (I - 3), где Х представляет собой атом галогена, этим атомом галогена может быть фтор, хлор, бром или йод, более предпочтительно фтор или хлор, и наиболее предпочтительно фтор.

Когда Х представляет собой алкильную группу с содержанием 1 6 атомов углерода, то может быть группа с прямой или разветвленной углеродной цепью с содержанием 1 6, предпочтительно 1 4 атома углерода, например: это может быть группа метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, изопентила, неопентила, 2-метилбутила, 1-этилпропила, 4-метилпентила, 3-метилпентила, 2-метилпентила, 1-метилпентила, 3,3-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 1,1-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила и гексила. Из них предпочтительны те алкильные группы, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно группы метила, этила, пропила, изопропила, бутила и изобутила, и наиболее предпочтительны группы метила и этила.

В случае, когда Х представляет собой галоидалкильную группу, эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода и может быть группой с прямой или разветвленной углеродной цепью с содержанием одного или более, предпочтительно от 1 до 5 (или менее, если меньше замещаемых положений), еще более предпочтительно от 1 до 3 галогеновых заместителей. Примерами могут быть любые из алкильных групп, перечисленных выше, но более предпочтительны те группы, которые содержат от 1 до 4, и наиболее предпочтительны 1 или 2 углеродные атомы, в которых один или более атомов водорода замещаются атомом галогена (например, атомом фтора, хлора, брома или йода). Примерами являются: трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, фторметил, хлорметил, бромметил, иодометил, 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2,2-дибромэтил, 3-хлопропил, 3,3,3-трифторпропил, 4-фторбутил, 5,5,5-трихлорпентил и 6,6,6-трифторгексил, из которых предпочтительны алкильные группы с содержанием от 1 до 3 атомов углерода, которые замещаются 1 3 атомами галогена (и в случае, когда это 2 или 3 атома галогена, то они одинаковы), более предпочтительны группы метила или этила, которые замещены 1 3 атомами фтора или хлора. Наиболее предпочтительными группами являются трифторметил, трихлорметил, дифторметил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, и 2-фторэтил, особенно трифторметил.

В случае, когда Х представляет собой алкоксигруппу, это может быть алкоксигруппа с прямой или разветвленной углеродной цепью с содержанием 1 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, трет-пентилокси, неопентилокси, гексилокси, 2-метилбутокси, 1-этилпропокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси и 2-этилбутокси. Из них предпочтительны алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, особенно метокси и этокси группы.

Когда Х представляет собой галогенированную алкоксигруппу, эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода и может быть алкоксигруппой с прямой или разветвленной углеродной цепью с содержанием одного или более, предпочтительно от 1 до 5 (или менее, если меньше положений заместителя), еще более предпочтительно от 1 до 3 галогеновых заместителей. Это могут быть любые алкоксигруппы, указанные выше, в которых один или более атомов водорода замещены атомом галогена (например фтором, хлором, бромом или йодом). Примерами таких групп являются трифторметокси, трихлорметокси, дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, фторметокси, хлорметокси, бромометокси, йодометокси, бромдифторметокси, хлордифторметокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-бромэтокси, 2-хлорэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дибромэтокси, 3-хлорпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 4-фторбутокси, 5,5,5-трихлорпентилокси и 6,6,6-трифторгексилокси, из которых предпочтительна группа и рифторметокси.

Как другой возможный вариант, (X)_n может представлять собой алкилендиоксигруппу с содержанием 1 или 2 атома углерода, а именно группу метилендиокси, этилендиокси, или этилидендиокси, которые вместе с двумя, предпочтительно смежными, атомами углерода бензольного кольца, с которым они связаны, образуют 5 или 6-членное гетероциклическое кольцо, а именно диоксолановое или диоксановое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, из которых предпочтительно 5-членное кольцо, то есть диоксолановое кольцо.

В соединениях формулы (I) А может представлять собой группу 1,2,4-триазол-1-ила имидазол-1-ила, предпочтительно 1,2,4-триазол-1-ила.

В соединениях формул (I), (I 2) и (I 3) n может составлять 0, 1, 2 или 3, но предпочтительно, 0, 1 или 2, еще более предпочтительно 1 или 2, и наиболее предпочтительно 1.

В этих соединениях, в которых n равно 0, бензольное кольцо является незамещенным. Как другой возможный вариант, когда n равно 1, 2 или 3, Х представляет собой предпочтительно атом фтора, хлора, брома, незамещенную алкильную группу с содержанием 1 4 атома углерода, замещенную алкильную группу с содержанием от 1 до 4 атомов углерода и имеющую от 1 до 3 галогеновых заместителей, незамещенную алкоксигруппу с содержанием от 1 до 4 атомов углерода, или замещенную алкоксигруппу с содержанием от 1 до 4 атомов углерода и имеющую от 1 до 3 галогеновых заместителей. Более предпочтительно, когда n равно 1, 2 или 3, Х представляет собой атом фтора, атом хлора, группу трифторметила или метокси, или же n может быть равно 0. Еще более предпочтительно, n равно 1 или 2, Х представляет собой атом фтора или атом хлора, или n равно 0, и наиболее предпочтительно n равно 1 или 2, и Х представляет собой атом фтора или хлора, особенно атом фтора.

В соединениях формул (I), (I 2) и (I 3), где n равно 3, Х находится предпочтительно в положениях 2, 4 и 6 бензольного кольца; где n равно 2, Х находится предпочтительно в 2 и 4 положениях бензольного кольца, и где n равно 1, Х находится предпочтительно в положении 2 или 4 бензольного кольца, предпочтительно в положении 4.

В отвечающих данному изобретению соединениях формул (I), (I 2) и (I - 3), в которых R¹, R² или R³ представляет собой алкильную группу с содержанием от 1 до 4 атомов углерода, это может быть группа с прямой или разветвленной углеродной цепью с содержанием от 1 до 4 атомов углерода, и примерами такой группы являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, более предпочтительно метил и этил, и наиболее предпочтительно метил.

Как другой возможный вариант R¹ может представлять собой фенильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одним атомом галогена. Для числа галогеновых заместителей нет ограничения, за исключением того числа, которое обусловливается числом положений заместителя, а именно 5. Однако, как правило, предпочтительно число заместителей от 1 до 3, еще более предпочтительно 1 или 2, и наиболее предпочтительно 1. Однако более всего предпочтительна незамещенная фенильная группа. Примерами таких групп являются фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 6-хлор-2-фторфенил, 2,4,6-трифторфенил и 2,4,6-трихлорфенил, из которых предпочтительны 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил и фенил, и наиболее предпочтительны фенильные группы.

В соединении формулы (I 2) Y представляет собой предпочтительно атом хлора или брома, более предпочтительно атом хлора.

Предпочтительны нижеследующие классы соединений формулы (I), (I 2) и (I 3) и их соли, которые перечислены ниже в порядке возрастания их предпочтительности (в соединениях формул (I 2) и (I 3) ссылку на группу, представленную как А, следует игнорировать) (1) Соединения, в которых: А представляет собой 1,2,4-триазол-1-иловую группу, n равно 1 или 2, и Х представляет собой атом фтора, хлора, брома, незамещенную алкильную группу с содержанием 1 4 атома углерода, замещенную алкильную группу с содержанием 1 4 атома углерода и которая замещена 1 3 атомами галогена, незамещенную алкоксигруппу с содержанием 1 4 ат. С или замещенную алкоксигруппу с содержанием 1 4 атома углерода, которая замещена 1 3 атомами галогена, или n равно 0, R¹, R² и R³ независимо друг от друга выбраны из числа алкильных группы с содержанием 1 4 атома углерода.

(2) Соединения, в которых: А представляет собой группу 1,2,4-триазол-1-ила, n равно 1 или 2, и Х представляет собой атом фтора, хлора, брома или группу трифторметила или метокси, и заместитель представлен как Х в 2-положении и/или 4-положении бензольного кольца; R¹, R² и R³ независимо друг от друга выбраны из числа метильной и этильной групп.

(3) Соединения, в которых: A представляет собой группу 1,2,4-триазол-1-ила, n равно 1 или 2, и Х представляет собой атом фтора, хлора или брома, и заместитель, представленный как Х, находится в 2-положении и/или 4-положении бензольного кольца, или n равно 0, R¹, R² и R³ независимо друг от друга выбраны из числа групп метила и этила.

(4) Cоединения, в которых: A представляет собой группу 1,2,4-триазол-1-ила, n равно 1 или 2, и Х представляет собой атом фтора или хлора, и заместитель, представленный как Х, находится в 2-положении и/или 4-положении бензольного кольца, или n равно 0, R¹, R² и R³ все представляют собой группы метила.

Соединения формулы (I), отвечающие настоящему изобретению, содержат основные атомы азота и в связи с этим они могут образовать соли. Примеры таких солей включают соли, образуемые вместе с неорганическими кислотами, особенно галоидоводородными кислотами (такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота или фтористоводородная кислота), азотной кислотой, хлорной кислотой, карбоновой кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой, соли, образуемые с низшими алкилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфокислота, трифторметансульфокислота или этансульфокислотта, соли, образуемые с арилсульфонильными кислотами, такими как бензолсульфокислота или пара-толуолсульфокислота, соли, образуемые с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, манделевая кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота или лимонная кислота. Данные соединения могут также образовывать продукты присоединения вместе с амидами кислоты, такими как сахарин.

Примеры соединений, отвечающих настоящему изобретению, могут иллюстрироваться формулами от (I 1) до (I 3) (см. фиг. 1), в которых различные группы заместителей определены каждая в соответствующей таблице с 1 до 3, а именно: в таблице 1 соединения формулы (I 1), в таблице 2 - соединения формул (I 2), и в таблице 3 соединения формул (I 3). В этих таблицах используются следующие аббревиатуры: Bu бутил, Et этил, Imid - имидазол-1-ил, Ме метил, Ph фенил, Pr пропил, iPr изопропил, Triz - 1,2,4-триазол-1-ил Из перечисленных выше соединений предпочтительны следующие, а именно соединения NN I 1, I 2, I 3, I 4, I 5, I 6, I 9, I 11, I 12, I 13, I 14, I 15, I 16, I 17, I 18 и I 19, более предпочтительны соединения NN I 1, I 2, I 3, I 6, I 11, I 12, I 13 и I 14, и самыми предпочтительными являются соединения N I 2. 2-(4-Хлорфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-триметилсилил-2-пропанол). I 3. 2-(4-Фторфенил)-1-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-триметилсилил-2-пропанол). I - 12. 2-(2,4-Дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-метилсилил-2-пропанол.

Соединения, отвечающие данному изобретению, могут быть получены различными способами, общие принципы которых уже известны в области получения соединений данного типа. Так, например, они могут быть получены следующими способами: (а) конденсация соединения формулы (II): (где Х и n определены выше, и Z представляет собой либо А либо Y, которые указаны выше), с соединением формулы (III): (в которой R¹, R², R³ определены выше, и М представляет собой атом лития, группу формулы MgCl или группу формулы MgBr), в результате чего получается соединение формулы (IV): (в которой X, n, Z, M, R¹, R² и R³ определены выше), (b) удаление атома или группы, представленных как М, в результате чего получается соединение формулы (V): (в которой X, n, Z, R¹, R² и R³ определены выше), (c) при желании когда Z представляет собой Y, реакция указанного соединения формулы (V) с 1,2,4-триазолом или имидазолом, в результате чего получается соединение формулы (I), (d) при желании реакция соединения формулы (IV) или соединения формулы (V) с основанием другого циклизирующего агента, в результате чего получается соединение формулы (I 3), (е) при желании солеобразование любого из продуктов стадий (а), (b) и (с).

Более конкретно, соединения, отвечающие данному изобретению, могут быть получены как иллюстрировано в реакционных схемах (см. фиг. 2-4).

В иллюстрированных формулах X, n, Z, M, R¹, R² и R³ определены выше.

Реакционная схема А.

Этап А1. В данном этапе реакционной схемы А приготавливается продукт присоединения силилового соединения формулы (VII) с кетоновым соединением формулы (VI).

Кетоновое соединение формулы (VI), которое используется как исходный материал в данной реакции, может быть приготовлено способом, описанным в японской патентной заявке N Sho 63-46075.

Силиловое соединение формулы (VII), которое является другим исходным материалом в данной реакции, может быть получено из галогенометилтриметилсилила и металлического магния или лития общеизвестными путями.

Количество органического металлосилилового соединения формулы (VII), используемого в данном этапе, составляет предпочтительно о 1 до 10 моль на 1 моль кетонового соединения формулы (IV), еще более предпочтительно от 1 до 2 моль.

Реакция как правило и предпочтительно осуществляется в присутствии растворителя. Нет никаких особых ограничений в отношении типа используемого растворителя, при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на реакцию или на используемые реагенты и может растворять реагенты, по крайней мере, в некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углероводороды, которые могут быть алифатическими, циклоалифатическими или ароматическими, такими как гексан, циклогексан, бензол или толоул; галогенированными углеводородами, особенно галогенированными алифатическими углеводородами, такими как метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан или тетрахлорэтан, простые эфиры, такие как диоксан, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или этиленгликольдиметиловый простой эфир, и амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфоротриамид. Можно использовать лишь один из этих растворителей или смесь двух или более из них. Из этих растворителей предпочтительны простые эфиры.

Реакция может осуществляться в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является критически важным для данного изобретения. Обычно желательно осуществление реакции при температуре от -20 до 80^oC, более предпочтительно от 10 до 40^oC. Время, необходимое для осуществления реакции, может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и типа используемых реагентов и растворителя. Однако, когда реакция осуществляется в предпочтительных условиях, оговоренных выше, обычно достаточно время реакции от 5 минут до 24 часов, более предпочтительно от 3 до 10 часов.

Этап А2. В данном опыте происходит удаление атома или группы атомов, представленных как М, в результате чего высвобождается соединение формулы (I). Реакция осуществляется путем обработки продукта присоединения формулы (VIII) со слабой кислотой. Это осуществляется обычно путем растворения реакционной смеси из этапа А1 в воде, ввода подходящего количества насыщенного водного раствора хлористого аммония и экстрагирования реакционной смеси подходящим растворителем.

Реакционная схема В.

Этап В1. В данном этапе приготавливается продукт присоединения формулы (Х) путем ввода металлосилилового соединения формулы (VII) в кетоновое соединение формулы (IХ). Реакция осуществляется в основном так же, и она в основном та же, что описана в этапе А1 реакционной схемы А.

Этап В2. В данном этапе приготавливается соединение формулы (I 2) из продукта присоединения формулы (Х). Реакция в основном такая же и может осуществляться таким же образом, как описано в этапе А2 реакционной схемы 2.

Этап В3. В этом этапе приготавливается соединение формулы (I) путем реакции соединения формулы (I 2), которое может быть получено как описано в этапе В2, с избытком 1,2,4-триазола или имидазола в присутствии основания.

Реакция осуществляется путем хлористого взаимодействия соединения формулы (I 2), по меньшей мере с 1 моль (на 1 моль соединения формулы (I 2)) либо 1,2,4-триазола, либо имидазола в растворителе в присутствии, по меньшей мере, 1 моль основания, или путем химического взаимодействия соединения формулы (I 2), по меньшей мере, с 1 молем (на 1моль соединения формулы (I 2)) соли либо 1,2,4-триазола, либо имидазола с основанием.

Реакция обычно и предпочтительно осуществляется в присутствии растворителя. Не существует никакого особого ограничения в отношении типа используемого растворителя при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на реакцию или на используемые реагенты, и что он может растворять эти реагенты, по крайней мере, в определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликольдиметиловый простой эфир, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или этиленгликольмонометиловый эфир; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутилонитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфоротриамид или 1,3-диметил-2-имидазолидинон; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них предпочтительны амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфоротриамид или 1,3-диметил-2-имидазолидинон.

В данном случае нет также никакого особого ограничения в отношении типа используемого основания при условии, если оно не оказывает нежелательного влияния на какую-либо часть молекулы соединения формулы (I 2), и может быть в равной степени использовано любое основание обычно используемое для обычных реакций данного типа. Примерами предпочтительных оснований являются карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонаты щелочного металла, такие как бикарбонат натрия или бикарбонат калия; гидриды щелочного металла, такие как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидраты окисей щелочного металла, такие как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия или гидрат окиси бария; алкоксиды щелочного металла, такие как метилат натрия, этилат натрия или трет-бутилат калия; органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)-пиридин, N,N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0] она-5-ен, 1,4-диазабицикло[2,2,2] октан (ДАВСО) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен (ДВИ), и металлоорганические основания, такие как бутиллитий или литийдиизопропиламид. Из них предпочтительны карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия или карбонат калия.

Реакция может осуществляться более эффективно в присутствии одного или нескольких соединений из числа следующих: четвертичные соли аммония, такие как бензилтириэтиламмонийхлорид или тетрабутиламмонийхлорид; галогениды щелочного металла, такие как йодид натрия, бромид натрия или бромид лития; простые краун-эфиры, такие как дибензо-18-краун-6, или молекулярные сита 3А или 4А, которые могут служить для сушки растворителя.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры реакции не является критически важным для данного изобретения. Обычно желательно осуществление реакции при температуре от -78^oC до 200^oC, более предпочтительно от -20^oC до 150^oC. Время необходимо для данной реакции также может изменяться в широких диапазонах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и типа используемых реагентов и растворителя. Однако, когда реакция осуществляется в описанных выше предпочтительных условиях, достаточен период реакции от 1 до 24 часов, более предпочтительно от 2 до 10 часов.

Кетоновое соединение формулы (IX) может быть получено способом, описанным в публикации Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie 7, 285, 7, 283.

Реакционная схема С.

Этап С1. В данном этапе приготавливается соединение формулы (I 3) путем обработки продукта присоединения формулы (Х), которое может быть получено как описано в этапе В1, соответствующим латообразующим реагентом, в результате чего происходит удаление группы или атома, представленных как М, и образуется эпоксидная группа. Желательно использование продукта присоединения формулы (Х) в виде реакционной смеси, полученной из этапа В1, без извлечения какого-либо промежуточного продукта.

Нет никаких особых ограничений типа используемого реагента для удаления группы или атома, представленных как М, и может использоваться любой реагент, который известен для использования в реакциях данного типа. Предпочтительно использование высоко полярного растворителя, обладающего хелатообразующей способностью; примерами таких растворителей являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликольдиметиловый простой эфир; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфоротриамид или 1,3-диметил-2-имидазолидин; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; и сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат или пропилацетат. Из них предпочтительны амиды, особенно диметилформамид или диметилацетамид.

Как возможный вариант, если в реакционной смеси присутствует простой кроун-эфир, такой как дибензо-18-кроун-6, то в качестве растворителя реакционной смеси может использоваться ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол.

Реакция может осуществляться в широком диапазоне температур и точное значение температуры реакции не является критически важным для данного изобретения. Обычно желательно осуществление реакции при температуре от -50 до 50^oC, более предпочтительно при температуре от -20 до 30^oC. Время, необходимое для осуществления реакции, может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции и от типа используемых реагентов и раствоpителя. Однако, когда реакция осуществляется в предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточен период времени от 10 минут до 24 часов, более предпочтительно от 20 минут до 2 часов.

Количество используемого хелатообразующего реагента не является особенно важным при условии, если этот реагент обеспечивает образование хелата с продуктом присоединения формулы (Х), и предпочтительное количество этого реагента может изменяться в зависимости от типа самого реагента и от других условий. Так, например, когда растворителем, используемым для получения продукта присоединения формулы (Х), является диэтиловый эфир и вводимым растворителем является диметилформамид, предпочтительное количество диметилформамида составляет от 1% до 60% более предпочтительно от 5% до 30% (об.).

После ввода продукта присоединения в реакционную смесь вводится растворитель низкой полярности, такой как гексан, для экстракции желаемого эпоксидного соединения (I 3). Затем он может быть отделен и извлечен обычными способами из данного водного экстрагента. Если сначала вводится вода и осуществляется экстракция гексаном, то происходит разложение соединения (I - 3).

Этап С2. В этом этапе приготавливается эпоксидное соединение формулы (I 3) путем обработки соединения формулы (I 2) основанием.

Не существует никаких особых ограничений в отношении типа используемого основания при условии, что это основание не ингибирует реакцию, и в данном изобретении в равной мере может быть использовано любое основание, обычно применяемое для реакций данного типа. Примерами предпочтительных оснований являются соли щелочного металла, такие как азоловая соль лития, соль натрия или соль калия. Примерами азолов, которые могут быть использованы, являются имидазол и 1,2,4-триазол. Другие предпочтительные основания включают соли щелочного металла циклических вторичных аминов, таких как пиридин, пиперидин или морфолин, предпочтительно натриевая соль пирролидина.

Нет никаких особых ограничений в отношении количества используемого основания, при условии, что оно не ингибирует реакцию; однако, желательно, чтобы основание вводилось в количестве от 0,8 до 1,5 моль, более предпочтительно от 1 до 1,2 моль на 1 моль соединения формулы (I 2).

Реакция обычно и предпочтительно осуществляется в присутствии растворителя. Нет никаких особых ограничений типа используемого растворителя при условии, если он не оказывает нежелательного влияния на реакцию или на используемые реагенты, и если он растворяет реагенты, по крайней мере, в некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликольдиметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамил, спирт; диэтиленгликоль или этиленгликольмонометиловый простой эфир; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил, амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфоротриамид или 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и сульфоксиды, такие как диметисульфоксид или сульфолан. Из них предпочтительны амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфоротриамид или 1,3-диметил-2-имидазолидинон.

Реакция протекает в широком интервале значений температуры, и точное значение температуры реакции не является критически важным для данного изобретения. Обычно желательно осуществление реакции при температур