Способ получения энантиомерно чистых 1,4-дигидропиридинов, энантиомерно чистые 1,4-дигидропиридины и изотиоуреиды

Способ получения энантиомерно чистых 1,4-дигидропиридинов, энантиомерно чистые 1,4-дигидропиридины и изотиоуреиды

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве антигипертензивных средств. Сущность изобретения: продукты - энантиомерно чистые 1,4-дигидропиридины ф-лы I, где А - водород, -SC(=N-R₂₁)-NR₂₂R₂₃, -SH, - SR₂, R₃ - свободная или этерифицированная карбоксильная группа, R₄ - незамещенный или замещенный фенил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из N, S и О, R₅-свободная или этерифицированная карбоксильная группа, R₂-фенил, алкенил, алкинил, карбоксильная группа, R₆-C₁-C₆-алкил, галоидалкил, CHO, -CN, n-число от 1 до 4 R₂₁, R₂₂, R₂₃ - водород, С₁-C₄-алкил, фенилалкил, ацил. Реагент I: соединение ф-лы 2, где R₃-R₆, R₂₁, R₂₂, R₂₃ и n - имеют вышеуказанные значения. Реагент 2: хиральная кислота НВ^*. Условия реакции: образующиеся диастереоизомерные соли изотиоурония разделяют с последующим переводом этих солей в другие соли изотиоурония с использованием ахиральных кислот. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл.

Соединение 1 Соединение 2е

Многие лекарства, обычно применяющиеся в клинической практике, представляют собой соединения с хиральными молекулами, содержание один или более асимметричных циклов. Во многих случаях эти лекарства применяют в виде рацемических смесей, даже если лечебный эффект подчас обусловлен лишь одним из изомеров, образующих такую смесь.

В последнее время внимание исследователей привлекла роль принципов стереоизбирательности в "проектировании" биологически активных молекул.

Так как принцип стереоизбирательности в биологии представляет собой скорее общее правило, нежели исключение, нередко лишь один из компонентов рацемической смеси ("эвтомер") является активным лекарственным средством, тогда как другой компонент, а именно тот, что не является дополнительным по отношению к рецептору ("дистомер"), слабо активен или неактивен, а то и вовсе дает противоположный эффект.

За исключением нескольких случаев, когда рацемат более активен, менее токсичен и обладает более продолжительной (или более краткой) стойкостью действия по сравнению с каждым компонентом рацемической смеси в отдельности, в настоящее время вместо рацематов предпочитают применять чистые энантиомеры для снижения ксенобиотической нагрузки на живой организм и исключения опасности токсикологических побочных эффектов, обусловленных дистомером или его метаболитами, см. например, Ариенс. Стереохимия как основа ложного мудрствования в фармакокинетике и клинической фармакологии (Е.I.Areins, Stereahemistry, Eur. I. Clin. Pharmaco, 1984, v.26, р.663).

Все более широкое использование эвтомеров в лечебной практике вместо рацематов, разумеется, требует разработки эффективных, экономичных и промышленно применимых методов стереоизбирательного синтеза и/или разделения (включая повторное растворение) диастереоизомеров и рацематов. "Оптическое" повторное растворение оказывается дорогостоящим, причем в большинстве методик теряется почти 50% исходного рацемического материала.

Приведенные выше соображения применимы к лекарствам семейства 1,4-дигидропиридина, являющегося антагонистом кальция. Эти лекарства в течение последних десяти лет поступили на рынок как средства от различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, этиологические разновидности ангины, а также разнообразные проявления аритмии.

Атом углерода С 1,4-дигидропиридинов (см. фиг.1) является прохиральным. Если по крайней мере один из замещающих радикалов присоединяется к атомам углерода С₂ и C₃, то это дает другой эффект, нежели тот, что достигается при присоединении к другим позициям кольца: C₆ и C₃, симметричны по отношению к указанным выше. При этом атом С₄ является хиральным и соединения представляют собой рацематы.

Молекула нифедипина, представляющего собой диметил, 2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-карбоксилат, симметрична, тогда как многие другие лекарства, например, нитрендипин, нимодипин, фелодипин, израдипин, препарат 24235, амлодипин и нивалодипин, представляют собой хиральные 1,4-дигидропиридины проверенные на млекопитающих и в клинической практике в виде рацематов, причем некоторые из них уже поступили на рынок лекарств.

Лишь некоторые дигидропиридины доступны для излучения в виде чистых энантиомеров несмотря на то, что, как это ныне хорошо известно, принципы стереоизбирательности применимы и для этого семейства лекарств.

Качественные и количественные различия между энантиомерами 1,4-дигидропиридинов можно продемонстрировать в лабораторных условиях на препаратах тканей, или же in toto: на органах в целом: см. например, работу Глоссмана и сотр. (H. Glossman et al. Arzneim. Forsh./Drug. Res. 1985, v.35 (12a), p. 1917).

Недавно в сообщении Кадзухару (T. Kadzuharu, I. Med. Chem. 1986, v.29, p. 2504) была особо отмечена важность стереоизбирательности, а именно четыре возможных диастереоизомера S,S-энантиомера [(S,S)-VM-09730] по данным испытаний показали наивысшую лечащую способность и самую продолжительную стойкость действия.

Недавно на указанное использование чистых 1,4-дигидропиридинов были выданы европейские патенты ЕР 0240828 и ЕР 0273344.

В настоящее время имеется лишь малое число доступных способов получения энантиомерически чистых дигидропиридинов, причем эти способы весьма сложны.

При отсутствии групп оснований (которые можно было бы затем перевести в форму солей при помощи оптически активных кислот) известные способы требуют избирательного расщепления эфирной группы с образованием рацемической монокарбоновой кислоты, переводимой затем в соли оптически чистыми основаниями. Далее смесь диастереоизомерических солей разделяли для выделения энантиомерически чистых кислот, которые после этого подвергали эстерификации хиральными и нехиральными спиртами и получали искомые чистые энантиомеры. Применяющиеся в указанном процессе эстерификации хиральные спирты должны представлять собой чистые энантиомеры с целью исключения образования и выделения диастереоизомеров. Таково, например, получение энантиомеров никардипина, см. Сибанума и сотр. (I.Shibanuma et. al, Chem. Pharm. Gull. 1980, 28, p.2809), включающее синтез рацемической I-этокси-5-метоксикарбонил-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)- -1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, кристаллизацию, диастереоизомерических солей с хинонином и цинхонидином, последующую эстерификацию полученных S- и R-карбоновых кислот подходящим аминоспиртом и, наконец, исключение N-этоксиметиленовой защитной группы. В последнее время та же методика и промежуточные соединения были использованы при синтезе четырех диастереоизомеров VM-09730; см. упомянутую работу Кадзухару.

В обоих случаях синтез рацемических кислот предусматривает использование этоксиметиленхлорида, для которого твердо доказана мутагенность.

Кроме того, в последнее время с целью преодоления указанного недостатка было испытано введение моно-трет. бутиловых эфиров в качестве предшественников карбоксигруппы рацемических 1,4-дигидропиридинов. Трет. бутиловые эфиры поддаются избирательному расщеплению в ходе реакции с триалкил-силил иодидами, см. например, патентную заявку Японии N 1161-263. В частности, данную операцию удобно проводить при отсутствии групп другого простого эфира и/или тиоэфира, которые могли бы в случае их присутствия расщепляться одновременно. Другая методика предусматривает синтез диастереоизомерических смесей оптически активных 1,4-дигидропиридинов, в которых одна из карбоксильных групп эстерифицирована оптически активным спиртом. Поскольку компоненты этой смеси можно разделить фракционной кристаллизацией или хроматографическим методом, то последующее избирательное удаление хиральных спиртов дает энантиомерически чистые кислоты, эстерифицируемые хиральным спиртом, см. Вингер и сотр. (E. Winger et al. DE 2935451, 1981). По этой методике были получены антагонист кальция, а также 4-арил-5-нитро-1,4-дигидропиридины, тоже антагонисты кальция (DE 186028). При этом удаление оптически активного 2-метокси-2-фенилэтилового спирта было проведено избирательным гидролизом сложных эфиров с образованием карбоновых кислот. Для достижения общей избирательности при удалении хиральных спиртов (осуществимом восстановительным расщеплением при помощи цинка в уксусной кислоте), Бакстер и сотр. (A.I.G. Baxter et al.), см. реф. 310 материалов IX симпозиума по медицинской химии (IX Medicinal Chem. Symp. Berl. 1986) применили (S)-1-фенил-2-трихлорэтиловый спирт в качестве альтернативы для обеспечения диастереоизбирательности. При этом были получены оба энантиомера FPL 61810XX, но лишь один из них, а именно (+)-энантиомер проявил свойства антагониста кальция. Рассмотренным прежним способам присущи следующие наиболее очевидные недостатки: наличие в процессе разделения диастереоизомеров дорогостоящих и сложных операций; энантиомерически чистые спирты доступны и недороги, но при их удалении в ходе восстановительного расщепления эти спирты нельзя использовать вторично.

Наконец, в европейском патенте ЕР 273349 описан способ вторичного растворения, включающий перевод в соль оптически активными основаниями рацемических 1,4-дигидропиридинов, несущих свободную карбоксигруппу и предпочтительно полученных прямым синтезом по Гантцшу (Hantzsch), однако совместимость этих соединений с применяющимися реагентами и способами эстеpификации еще предстоит доказать.

В настоящем изобретении описан способ "оптического" повторного растворения асимметричных полизамещенных 1,4-дигидропиридинов, где один из заместителей содержит одну молекулярную группу изотиоуреида, причем этот способ включает: а) перевод молекулярной группы изотиоуреида в соль хиральными кислотами; б) разделение диастереоизомеров солей изотиоурония и их перевод в молекулярные группы изотиоуреида других солей изотиоурония посредством нехиpальных кислот; с) превращение (необязательное) соединений, полученных на стадии d), проведением реакции десульфирования, гидролиза, -ацилирования, -алкилирования, эстерификации.

Прежде всего в настоящем изобретении предложен способ повторного растворения с использованием групп изотиоуреида в качестве подходящих молекулярных образований, позволяющих осуществить повторное растворение и перевод в соль. Первые два хорошо известных способа получения оптически активных солей изотиоурония предусматривают процесс повторного растворения, состоящий в реакции обмена между солями оптически активных карбоновых кислот и их рацемическими солями изотиоурония, с одной стороны, и нехиральными кислотами, с другой, с последующей фракционной кристаллизацией диастереоизомерической смеси: см. Monatsh. Chem. 1956, v.87, p.346, Chemia Scripta, 1982, 20, р.32.

Подобные способы повторного растворения, основанные на реакции обмена, не могут найти широкого применения и обнаруживают множество недостатков, состоящих в следующем.

Использование протолитического растворителя способствует реакции обмена между ионными молекулярными частицами, но часто затрудняет кристаллизацию диастереоизомерических солей.

В протолитических и водных растворителях избыток основных солей может вызвать катализируемое основанием расщепление солей изотиоурония с появлением свободных тиолов и солей тиомочевины.

Соосаждение солей (вызванное нехиральными ионами с противоположным по знаку зарядом) затрудняет очистку искомых диастереоизомерических солей изотиоурония.

Стоимость процесса возрастает из-за добавочной операции перевода в соль повторно растворяющей кислоты подходящим катионом с риском снижения энантиомерической чистоты повторно растворяющих кислот.

В настоящем изобретении предложен простой и экономический способ "оптического" повторного растворения, заключающийся в проведении прямой реакции новых изотиомочевин, как свободных оснований, с подходящими хиральными кислотами. Преимущества настоящего изобретения более удивительны благодаря тому, что до настоящего времени указанные изотиомочевины были мало изучены и не применялись для рассматриваемых целей, или считались недостаточно стабильными или вообще нестабильными, для того чтобы их можно было использовать при повторном растворении.

В противоположность известным способам способ настоящего изобретения исключает использование таких солей повторно растворяющих кислот, которые нужно было бы всякий раз готовить на данный случай, так как их нет в продаже. Способ, отвечающий нестоящему изобретению, обеспечивает также чрезвычайно высокий выход энантиомеров высокой оптической чистоты.

При желании весь процесс можно проводить в одну стадию, без изолирования рацемических изотиомочевин как кристаллических промежуточных соединений.

Так как в 1,4-дигидропиридины легко включить группы изотиоуреида, а изотиомочевины легко преобразовать, то способ, отвечающий настоящему изобретению, является особенно гибким, приспосабливаемым к различным методикам синтеза.

Способ и методика (процедуры), отвечающие настоящему изобретению, можно с большей пользой осуществить, если группа изотиоуреида присутствует в самой молекуле, на которой бы позиции кольца 1,4-дигидропиридина она бы не располагалась. Однако предпочтительно, чтобы группа алкилтиоуреида присоединялась к атому углерода на 2-й или 6-й позициях кольца 1,4-дигидропиридина. Упомянутую группу можно перевести в другие группы, отличающие многие известные рацемические дигидропиридины.

Настоящее изобретение касается получения энантиомера формулы I где А водород, , -SH, -S- (C₁-C₂₄)-алил, -SR или соль сульфония формулы -S⁽⁺⁾R₂₆R₂₇Y^(-); R₃ свободная эстерифицированная карбоксильная группа (-CO₂R₃₁; R₄ радикал, выбранный из группы, включающей: замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный альфа- или бета- нафтил, замещенное или незамещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один гетероатом, выбранный среди N, S и O, бензослитное (benzo-fused) 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, такое, как указано выше, предпочтительно присоединенное через кольцо фенила; R₅ свободная или эстерифицированная карбоксильная группа (-CO₂R₃₂), C N, -NO₂, -CO-NH-R₅₁, -P(O)OR₅₁)₂ или группа СO-R₅₂; R₆ C₁-C₆-алкил, (C₁-C₄)-галоалкил, -CHO, -C N, сложный эфир карбоновой кислоты (-CO₂R₃₃), ацеталь -CH(OR₆₁) (OR₆₂) или же линейный или циклический тиоацеталь -CH(SR₆₁)(SR₆₂); R₂ радикал, выбранный из группы, включающей замещенный или незамещенный фенил, группу (CH₂)_n Het, где Het гетероциклическое кольцо, такое как упомянутое выше, (C₂-C₆) алкениловая или алкиниловая цепочка, (C₁-C₆) алкиловая цепочка, замещенная или незамещенная одним или более заместителями, выбранными среди таких радикалов, как свободная или эстерифицированная карбоксильная группа (COR₃₄), -C N, -O-R₂₄, -S-R₂₄, -N(R₂₄)R₂₅, Cl, Br, I, замещенный или незамещенный фенил, 5- или 6-членное циклоалифатическое кольцо, замещенное (необязательно) одним или более гетероатомами, выбранными среди N, S и О, карбонил, цис- или транс-оксиран и/или озиридин, R₂₁, R₂₂ и R₂₃ представляет собой радикалы, независимо выбираемые среди таких радикалов, как (C₁-C₄)-алкил или (C₁-C₄)-ацил, или же радикалы R₂₁ и R₂₂, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют группу -(CH₂)_m-, где m - целое положительное число от 2 до 4; R₂₄ и R₂₅ независимо друг от друга представляют собой водород, (С₁-C₄)-алкил, фенил-(C₁-C₄)-алкил, циано-(C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкоксикарбoнил-(C₁-C₄)-алкил, бензоил, (C₁-C₄)-ацил; R₂₆ и E₂₇, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой (С₁-C₆)-алкил или арил-(C₁-C₆)-алкил; R₃₁, R₃₂, R₃₃ и R₃₄, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны среди таких радикалов, как (C₁-C₄)-алкил, (С₁-C₃)-алкокси-(С₁-C₄)-алкил, (C₁-C₆)-алкенил или фенил-(C₂-C₆)-алкенил моно-, ди- или тригалоалкил; R₅₁ представляет собой (C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₃)-алкокси-(C₁-C₄)-алкил, арил или арил-(C₁-C₄)-алкил; R₅₂ представляет собой (C₁-C₄)-алкил или фенил; R₆₁ и R₆₂ могут представлять собой или фенил-(C₁-C₄)-алкил, причем каждая из групп OR₆₁, OR₆₂, SR₆₁ или SR₆₂, взятых вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует соответственно кольцо 1,3-диоксолана или 1,3-дитиолана, которое может быть (необязательно) замещено (C₁-C₃)-алкилом или гало-(C₁-C₃)-алкилом; у^(-) одновалентный анион, выбранный среди хлора, брома, иода и BF^-₄^(-); радикал (C₁-C₂₄)-ацила представляет собой остаток алифатической, ароматической, циклоалифатической, арилалифатической, гетероциклической, гетероалифатической или гетероарилалифатической карбоновой кислоты; целое положительное число от 1 до 4.

Если один из радикалов R₂, R₃, R₄, R₅ или R₆ представляет собой замещенный фенил, то кольцо фенила предпочтительно замещено заместителями числом от 1 до 3, независимо выбранными среди таких радикалов, как галогены F, Cl, Br, I, нитрогруппа, цианогруппа, -CF₃, -CCI₃, моно- или полифторалкил с 1-5 атомами углерода, формил, (С₁-C₄)-алкил, (С₁-C₄)-алкоксигруппа, феноксигруппа, OCH₂F, OCF₃, моно- или полифторалкилтиогруппа с 1-5 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-5 атомами углерода, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂NH-(C₁-C₄)-алкил, азидогруппа, (С₁-C₄)-алкилтиогруппа, (С₁-C₄)-алкиламиногруппа, NH-SO₂-(C₁-C₄)-алкил, -NHSO₂C₆H₅, моно-(C₁-C₄)-алкиламиногруппа, ди-(C₁-C₄)-алкиламиногруппа, -CO₂R₃₁, цисили транс-(C₂-C₆)-алкенил-CO₂R₂₁, цисили транс-(C₂-C₆)-алкенил--C N, -(C₂-C₆)-алкинил-CO₂R₃₁, -(C₂-C₆)-алкинил--C N.

Замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо радикалов R₂ и R₄ может быть замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы таких радикалов, как фенил-(C₁-C₄)-алкил, (C₂-C₄)-алкенил, (C₂-C₄)-алкинил, (C₁-C₄)-алкилтиогруппа, (C₁-C₄)-алкоксигруппа, -COR₃₁, -C N, -CONH₂, аминогруппа, моно-(C₁-C₄)-алкиламиногруппа, Cl, Br, F, I, моно- или полифтор-(C₁-C₅)-алкил, нитрогруппа, азидогруппа, (C₁-C₄)-ациламиногруппа, (C₁-C₄)-алкил, сульфониламиногруппа, фенил, пара-толилсульфониламиногруппа, -SO₂NH₂, SO₂-(C₁-C₄)-алкил, C=O, C=S или NO.

Примеры соединений формулы I и соответствующие разнообразные замещенные группы в таких соединениях указаны, например, в европейском патенте WO/EP/8700836.

Энантиомеры формулы I получают способом, предусматривающим a) перевод в соль энантиомера хиральной кислоты формулы НВ^* рацемической изотиомочевиной формулы II где R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₄, R₆ и n определены выше, R'₃ и R'₅ те же, что вышеупомянутые R₃ и R₅ с тем лишь изменением, что исключена карбоксильная группа, b) разделение диастереоизомерической соли формулы Ia₁HB и аналогичной ей соли Ia₂HB^* с последующим переводом (необязательно) каждой соли в соответствующее свободное основание, например в изотиомочевину формул Ia₁ или Ia₂: где R'₃, R₄, R'₅, R₆, R₂₁, R₂₂, R₂₃ и n определены выше, после чего по желанию указанное свободное основание преобразуют обратной нехиральными кислотами в другие соли изотиоурония, с) перевод (необязательно) энантиомерической изотиомочевины формул Ia₁ и Ia₂ или их солей в другой энантиомер формул I₁ и I₂ соответственно, где А представляет собой SH, S-(C₁-C₄)-ацил, -S₂ или же -S⁽⁺⁾ (R₂₆) R₂₇,y^(-), причем R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₂₆, R₂₇, y^(-) определены выше, d) десульфирование (необязательно) энантиомера формул I₁, I₂, Ia₁ или Ia₂ для получения энантиомера формулы I, где А водород.

Другое отличие настоящего изобретения по существу заключается в способе получения чистого энантиомера формулы I из рацемического соединения формулы I', где R₃ и R₅ представляют собой карбокси-сложноэфирные группы, отличные одна от другой, что делает возможным их избирательное независимое расщепление, а -(CH₂)_n -A и R₆ одинаковые группы или же одна из них может преобразована в другую.

Осуществляемое шаг за шагом избирательное и дифференцированное расщепление одной из двух сложноэфирных групп R₃ и R₅ приводит к образованию монокарбоновой кислоты, которую затем снова можно эстерифицировать или преобразовать (необязательно) в амид -CO-NH-R₅₁ при различной последовательности операций, так что один энантиомер можно преобразовать в противоположный.

Приведенная ниже схема реакции иллюстрирует рассмотренный аспект настоящего изобретения с отсылкой к энантиомерам формулы I, где оба радикала: (CH₂)_nA и R₆ представляют собой метил. Буквами N и M обозначены сложноэфирные остатки, поддающиеся избирательному и независимому расщеплению. В обоих случаях для -CO₂N или -CO₂M особо предпочтительными группами являются сложные эфиры аллила.

Ту же самую схему реакции можно применять, когда радикалы (CH₂)_nA и R₆ различны, имея в виду, что одну из них можно преобразовать в другую на каком-либо из последовательных этапов процесса синтеза.

Диастереоизомерические смеси солей и/или амидов можно получить, обрабатывая рацемическую изотиомочевину формулы II хиральными энантиомерически чистыми кислотами. Далее эти смеси участвуют в процессе "оптического" повторного растворения, основанном, например, на разделении диастереоизомеров методами кристаллизации дистилляции, фильтрования, экстракции, тонкослойной хроматографии или хроматографии под повышенным, пониженном или обычным атмосферном давлении на инертных или хиральных носителях с использованием известных процедур, включая кристаллизацию диастереоизомерических смесей из энантиомерически чистых хиральных растворителей.

Предпочтительная технология повторного растворения рацемата формулы II заключается в переводе упомянутого рацемата в соль посредством энентиомерически чистой хиральной кислоты НВ^* с образованием диастереоизомерической смеси солей изотиурония формулы ПНВ^*, которые затем разделяют на самостоятельные диастереоизомерически чистые соли формул Ia₁НВ^* и Ia₂НВ^* соответственно.

Такое разделение предпочтительно проводить методом фракционной кристаллизации в таких растворителях, как вода, (C₁-C₅)-спирт, (C₁-C₃)-алкилацетаты и/или форматы (этилацетат), циклоалифатические или ароматические углеводороды циклогексан, бензол, толуол, орто-, мета-, пара-ксилол, простые эфиры (тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, метилаль, диэтиловый эфир), кетоны (ацетон и метилэтилкетон), амиды (формамид, N, N-диметилформамид, N-метилпирролидон), сульфоксиды (диметилсульфоксид) и т.п. соединения или их смеси.

Как правило, предпочтительным энантиомерически чистым кислотами хиральными формулы НВ^* являются такие, которые позволяют проводить наиболее удобный процесс из всех возможных при минимальном числе рекристаллизаций.

В особых случаях, отвечающих настоящему изобретению, полное или почти полное разделение диастереоизомерически чистых солей формулы Ia₁НВ^* и аналогичных солей Ia₂НВ^* часто достигается уже на этапе первой кристаллизации. При этом для достижения оптической чистоты 99,9% или более достаточно бывает одной или самое большее двух кристаллизаций. Дешевые и стандартные оптически чистые кислоты широко распространены, весьма эффективны и применимы во всех случаях.

Подходящими примерами таких кислот являются камфарная, миндальная, абиетиновая, 3-бром-камфа-10-сульфоновые, винная и ее сложные 0,0'-диэфиры, такие как сложные эфиры 0,0'-дибензоила и винной кислоты, 0,0'-ди-пара-толила и винной кислоты, яблочные кислоты и их сложные эфиры, альфа-метокси-фенил-уксусная, альфа-метокси-альфа-трифторметил-фенил-уксусная, альфааминокислоты и их амиды, такие как аланин, пролин, фенилглицин, фенилаланин, треонин, цистезин, цистин, гомоцистеин гомоцистин, аспаргиновая и глутаминовая, а также амиды, такие как N-бензоиловый, N-ацетиловый, N-фталоиловый, N-BOC, N-трет. бутоксикарбониловый, или же 1,3-тиазолидин-4-карбоновая или N-тиа-3-аза-циклогексан-4-карбоновая кислоты и их амиды (например, N-бензоиловый, N-ацетиловый, N-ВОС); хиральные фосфоновые кислоты и т.п. Настоящее изобретение охватывает также повторно растворяющие реагенты, которые здесь специально не указаны. Процесс перевода в соль рацемата формулы II энантиомерически чистой хиральной кислотой НВ осуществляют при соотношении растворимого вещества к растворителю в интервале от 1 г на 5 мл до 1 г на 60 мл, причем температура находится в интервале от комнатной до температуры перегонки растворителя с целью обеспечения полного растворения реагентов. Горячие растворы оставляют охлаждаться до температур, сравнимых с точкой замерзания растворителя, которая может находиться в интервале от -30 до +50^oС, с целью кристаллизации менее растворимой диастереоизомерической соли формулы Ia₁HB, которую затем отделяют фильтрованием и/или центрифугированием. Предпочтительно проводить реакцию при комнатной температуре, причем лучше использовать один единственный растворитель нежели их смесь.

Так как тиомочевины, подобные рацематам формулы II или самостоятельным энантиомерам формул Ia₁ и/или Ia₂, представляют собой одноосновные молекулярные образования, то многоосновные вторично растворяющие кислоты НВ^* можно применять в различных количествах: от эквимолекулярного до эквивалентного, причем предпочтительны эквимолекулярные количества.

В процессе повторного растворения маточные растворы, получающиеся в результате кристаллизации менее растворимой диастереоизомерической соли обогащены другим энантиомером, который по желанию можно регенерировать в виде свободного основания: изотиомочевины, обрабатывая упомянутые маточные растворы стехиометрическими или несколько большими количествами оснований. Упомянутые основания можно выбрать из гидратов, бикарбонатов или карбонатов щелочных или щелочно-земельных металлов в твердом виде или же в виде разбавленных водных растворов. В качестве альтернативного варианта нейтрализацию проводят посредством обработки аммиаком или его водными растворами. Неочищенный, богатый изотиоуреидом энантиомер, представляющий собой свободное основание, можно подвергнуть повторному растворению посредством перевода в соль противоположным оптическим энтиподом прежней повторно растворяющей кислоты НВ.

В этой связи в ходе процесса нейтрализации особо предпочтительны такие растворители (например, этилацетат, бензол и толуол), которые не смешиваются с водой и пригодны для удержания изотиомочевин в органической фазе в виде растворенных свободных оснований. В это время хиральные вторично растворяющие кислоты переводятся в водную фазу промывкой щелочной водой, которую собирают, подкисляя с целью выделения хиральных кислот, которые затем можно использовать повторно. Выход энантиомерически чистых солей изотиоурония формул Ia₁НВ^* и Ia₂НВ^* cоставляет от 70-75% до величины, превышающей 85-90% После выделения изотиомочевины формулы Ia из ее изотиоурониевой соли IaНВ^*, как описано выше, энантиомерическую кислоту НВ^* также выделяют при высоком коэффициенте выхода, составляющем по меньшей мере 85-90% Преобразование изотиоурониевой соли формул IIНВ^* или же Ia₁НВ^* и/или Ia₂НВ^* в соответствующую изотиомочевину в виде свободного основания формул IIа, Ia₁ или Ia₂ предпочтительно проводить в инертной газовой среде в температурном интервале 0-40^oC, предпочтительно 5-20^oC. По желанию энантиомерические изотиомочевины формулы Ia₁ или Ia₂ можно перевести в соли нехиральными кислотами с целью получения изотиоурониевых солей формул Ia₁НВ и/или Ia₂НВ.

Суспензию подходящей изотиурониевой соли одной из формул IIНВ, Ia₁НВ, Ia₁HB^*, Ia₂НВ или Ia₂HB^*, в подходящем растворителе, таком как (C₁-C₅)-спирты, ароматический углерод (бензол, толуол), галогенированный углеводород дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, сложный эфир, такой как (C₁-C₃)-алкилформат и/или -ацетон, вода или их смеси, можно перевести в раствор изотиомочевины формул II, Ia₁ или Ia₂ посредством обработки концентрированными водными растворами неорганического основания, например, гидроксидом щелочного или щелочно-земельного металла, бикарбонатами и/или карбонатами, аммиаком или его водными растворами или же растворами (C₁-C₃)-диалил- или (C₁-C₃)-триалкил-амина в указанных растворителях. Эту реакцию предпочтительно проводить при энергетическом перемешивании суспензий упомянутых изотиоурониевых солей в низших спиртах, например, метиловом или этиловом с использованием водных растворов, содержащих по меньшей мере эквимолярные количества основания, такого как гидроксид натрия или калия, бикарбонат или карбонат, при 5-20^oC в течение времени от нескольких минут до 12 ч.

В частности, предпочтительно пошаговое добавление эквимолярных количеств основания к энергично перемешиваемой суспензии изотиоурониевой соли, находящейся в смеси воды с несмешивающемся с водой растворителем, для того чтобы гарантировать растворение изотиомочевины, образующейся в ходе ионообменной реакции, в органической фазе. По желанию в конце ионообменной реакции эту органическую фазу можно отделить, промыть до нейтрального состояния и высушить, после чего изотиомочевину можно выделить в виде свободного основания в кристаллическом состоянии путем концентрирования раствора под вакуумом.

В особом случае использования соединений, отвечающих настоящему изобретению, указанные выше условия проведения реакции являются особенно мягкими и подходящими для получения изотиомочевин высокой чистоты при почти количественном выходе из изотиоурониевых солей, даже несмотря на то, что последние известны как легко расщепляющиеся и превращающиеся в меркаптаны обработкой разбавленными водой слабыми основаниями. Действительно, известные методы получения тиолов включают реакцию алкилгалидов или сульфоновых эфиров с тиомочевиной или N-алкилпроизводным изотиомочевины с образованием солей изотиоурония, которые затем гидролизуют до тиолов, легко окисляемых до дисульфидов, причем соли изотиурония весьма устойчивы по отношению к окислению на воздухе и, следовательно, могут быть легко конвертируемы. Указанные соли предпочтительны в органическом синтезе и применяются в качестве "маскированных" тиоловых групп.

Соответственно, по желанию из чистых энантиомерических солей изотиоурония формулы Ia₁HB, Ia₁НВ^*, Ia₂HB и/или Ia₂HB^* обработкой разбавленными водными растворами оснований можно получить меркаптаны формулы I, где А представляет собой SH. Далее подобные тиолы можно превратить в другое соединение формулы I, где А представляет собой -S-(C₁-C₂₄)-ацил, проведением реакции с подходящей активированной формой такой как ангидрид, смешанный ангидрид, имидазолид, хлорид (C₁-C₂₄)-алифатической, циклоалифатической, ароматической, арилалифатической или гетероароматической кислоты и т.д.

Рацемические соли изотиурония, формулы II, где n целое положительное число, равное I, а В предпочтительно хлор или остаток одновалентной нехиральной органической кислоты, описаны в патенте WO 8700836, а также в патентной заявке Италии N 21876 А/85, которые выданы на имя заявителя настоящего изобретения.

Соли изотиурония формулы IIНВ, где n отлично от 1, являются новыми и могут быть получены обработкой соединений формулы IV: где A^IV представляет собой хлор, бром, иод или сложный эфир сульфоната, а R₃, R₄, R₅ и R₆ определены выше, тиомочевиной или ее N-алкильными производными с использованием хорошо известных методов. Соли изотиурония предпочтительно получают из галидов или сульфатов расплавлением смеси твердых реагентов или нагреванием их растворов в растворителе, выбранном среди диметилформамида, -метилпирролидона, диметилсульфоксида, этилового и метилового спирта, ацетонитрила, воды или их смесей.

1,4-дигидропиридины формулы IV хорошо известны по патентам ЕР 83315, ДЕ 2629892, а также по публикациям: Synth. Comm. 1986, v 16, p.529 и Tethr. Lett 1988, 29. p.6335.

Другие соли изотиурония описаны в патенте ЕР 225175. Изотиомочевины формул II, Ia₁ и Ia₂ являются новыми и вместе со способом их получения представляют предмет настоящего изобретения.

Обе разновидности изотиомочевины формул Ia₁ и Ia₂ и/или их изотиоурониевые соли, а также тиолы и/или их сложные (C₁-C₂₄)-ацилтиоэфиры формулы I, где А представляет собой SH или (C₁-C₂₄)-ацил-S, вступая в реакцию с электрофильными молекулярными образованиями формулы R₂-, образуют соединения формулы I, где А группа SR₂. Предпочтительные электрофильные молекулярные образования формулы R₂ o выбирают из групп, содержащих: a) диазониевую соль, в которой o означает диазониевую группу, а R₂ - радикал арила и/или гетероарила; b) замещенный или незамещенный алкилгалид и/или сульфонат подходящего замещенного или незамещенного спирта, где R₂ представляет собой алкильный остаток, о котором выше сказано, что он содержит также 3-членные гетероциклические кольца, такие как оксиран, тииран, азиридий, N-(C₁-C₆)-алкилазиридин, а o означает галоген Cl, Br, I или подходящий сульфонатный остаток, такой как CН₃SO₃-, C₆H₅SO₃-, пара-метил-C₆H₄SO₃- или же камфосульфонат или трифторметансульфонат (F₃C-SO₃); c) акцептор Майкла (Michael) где R₂ представляет собой (C₂-C₆)-алк-I-ен или (C₂-C₆)-алк-I-ин, а o означает активирующий остаток, выбранный среди групп, включающих -NO₂, -C N, -CONH₂, -CO₂R₃₁, -CO(C₁-C₄)-алкил, -COC₆H₅, -C₆H₅-(C₁-C₄)-алкил-СО. Указанные реакции тиолов или "маскированных" тиолов формулы I с электрофильными молекулярными образованиями предпочтительно проводить в присутствии основания и в инертной газовой среде, для того чтобы исключить образование дисульфида в к