Аминокислотные производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе

Аминокислотные производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Использование: в качестве препарата для лечения гипертензии и сердечной недостаточности у человека или животных. Сущность изобретения: аминокислотные производные ф-лы I, где радикалы имеют соответствующие значения. Фармацевтическая композиция, ингибирующая действие ренина, содержащая в качестве активного ингредиента аминокислотные производные ф-лы I. 2 с. и 6 з. п. ф-лы, 3 табл. Структура соединения ф-лы I: \

Изобретение относится к новым аминокислотным производным и их фармацевтически приемлемым солям, конкретно к новым аминокислотным производным и их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют ингибирующие активности против ренина, к способам их получения, к фармацевтической композиции, содержащей их, а также к методу лечения гипертензии и сердечной недостаточности у человека или животных.

Целью изобретения является получение новых и ценных аминокислотных производных и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают ингибирующим действием против ренина и которые пригодны в качестве гипотензивного средства и терапевтического агента при сердечной недостаточности, особенно для перорального введения.

Другой целью изобретения является создание способов получения указанных аминокислотных производных и их солей.

Дополнительной целью изобретения является получения фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента указанные аминокислотные производные и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью изобретения является создание терапевтического метода лечения гипертензии и сердечной недостаточности.

Некоторые ингибиторы ренина, обладающие структурами, аналогичными структурам заявляемых аминокислотных производных, известны по описанию в заявках на Европатент N 172346 и N 229667.

Целевые аминокислотные производные изобретения являются новыми и могут быть представлены следующей общей формулой: (I) где R¹ обозначает низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из ацила, гидрокси, низшего алкокси, арила, низшего алкилтио и группы формулы где R⁵ обозначает водород или ацил; R⁶ обозначает водород или низший алкил, арил или амино, необязательно замещенный заместителем (заместителями), выбранным из группы, состоящей из низшего алкила и ацила; R² обозначает водород или низший алкил, или R¹ и R², взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем (заместителями), выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси (низшего) алкила, низшего алкокси (низшего) алкила, ацил (низшего) алкила, оксо и ацила; R³ обозначает водород или низший алкил; R⁴ обозначает низший алкил.

Целевое соединение I или его соль можно получить способами, проиллюстрированными в следующих схемах реакции, однако получение целевого соединения I не ограничивается следующими способами.

Cпособ 1.

Стадия 1.

Cтадия 2 Cтадия 3 Способ 2 где R⁷ обозначает N-защитную группу; R⁸ обозначает водород или N-защитную группу; A обозначает низший алкилен; R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ имеют вышеприведенные значения.

В вышеприведенном и последующем описании объясняются подробно пригодные примеры различных определений, включенных в объем изобретения.

Термин "низший" подразумевает группу, имеющую 1 7 атомов углерода, если не указано что-либо иное.

Пригодным "низшим алкилом" может быть прямоцепочный или разветвленный метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, метилгексил, гептил и так далее.

Пригодным "ацилом" и "ацильной" частью в термине "ацил(низший)-алкил" может быть группа формулы: , R¹¹-CO- и R¹¹-SO₂-, где R⁹ и R¹⁰ каждый обозначает водород, арил, цикло(низший)-алкил, гетероциклическую группу или низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкоксикарбонила, низшего алкокси, арила и гетероциклической группы, или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, необязательно замещенную низшим алкилом, и R¹¹ обозначает арил, низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алкокси и моно- или ди(низшего)-алкиламино, или низшей алкокси, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алканоила и арила, аминозащищенный или незащищенный аминокислотный остаток или тому подобное.

Пригодным "арилом" может быть фенил, нафтил, толил, ксилил, мезитил, куменил и тому подобное, причем предпочтительным является фенил.

Пригодным "цикло(низший)-алкилом" является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или тому подобное.

Пригодная "гетероциклическая группа" для R⁹ и R¹⁰ и таковая в качестве заместителя при низшем алкиле для R⁹ и R¹⁰ может включать предельную или непредельную, моноциклическую или полициклическую группу, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, как например атом азота, атом кислорода или атом серы, предпочтительно, N, O и/или S, содержащий 5- или 6-членную гетероциклическую группу, где наиболее предпочтительными являются морфолино, пиридил и тиазолил.

Пригодный "низший алкокси" и часть "низшего алкокси" в термине "низший алкоксикарбонил" может быть прямоцепочным или разветвленным, как например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное, причем наиболее предпочтительным может быть С₁-C₄ алкокси.

Пригодной "гетероциклической группой", образованной при помощи R⁹, R¹⁰ и присоединенного атома азота, может быть морфолино, тиоморфолино, его 1-оксид или 1,1-диоксид, пирролидин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперидино, пиперазин-1-ил, пирролин-1-ил, тиазолидин-3-ил, его оксид или 1,1-диоксид, оксазолидин-3-ил, пергидропиридазин-1-ил, 1,4-дигидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, гексаметиленимино, 1,4-диазабицикло-[4.3.0]-нонан-4-ил и тому подобное.

Пригодным "моно- или ди(низший) алкиламино" может быть метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, диметиламино, метилэтиламино, метилизопропиламино, диэтиламино или тому подобное.

Пригодным "низшим алканоилом" может быть формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, 4-метилвалерил или тому подобное.

Пригодным "аминозащищенным или незащищенным аминокислотным остатком" может быть глицин, аланил, -ананил, валил, лейцил, изолейцил, гистидил, пропил, серил, треонил, цистил, фенилаланил, аспартил, глутамил, триптофил или тому подобное, причем каждая аминогруппа из этого числа может быть защищена N-защитной группой, как упоминается ниже.

Предпочтительными примерами вышеупомянутой ацильной группы могут быть низший алканоил, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, 4-метилвалерил и т. д. моно- или ди(низший)алкиламино (низший)алканоил, например метиламиноацетил, метиламинопропионил, диметиламинобутирил и т. д. низший алкокси (низший)алканоил, например метоксиацетил, метоксипропионил, этоксипропионил и т. д. ароил, например бензоил, толуоил и т.д. цикло(низший)алкилкарбонил, например циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т. д. аминозащищенный или незащищенный аминокислотный остаток, например, глицил, бензоилглицил, т-бутоксикарбонилглицил, т-бутоксикарбониллейцил, ацетиллейцил, т-бутоксикарбонилгистидил и т. д. карбамоил, моно- или ди(низший) алкилкарбамоил, например метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, пентилкарбамоил, изобутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, метилэтилкарбамоил, метилизопропилкарбамоил, метилизобутилкарбамоил и т. д. гетероциклический (низший) алкилкарбамоил, например пиколилкарбамоил, пиридилэтилкарбамоил, тиазолилметилкарбамоил, морфолинометилкарбамоил, морфолиноэтилкарбамоил и т. д. N-гетероциклический (низший) алкил-N-низший алкилкарбамоил, например N-пиколил-N-метилкарбамоил, N-пиридилэтил-N-метилкарбамоил, N-морфолинометил-N-этил-карбамоил, N-морфолиноэтил-N-метилкарбамоил и т. д. ар-низший/алкилкарбамоил, например бензилкарбамоил, фенетилкарбамоил, бензгидрилкарбамоил и т. д. N-ар(низший)алкил-N-низший алкилкарбамоил, например N-бензил-N-метилкарбамоил, N-фенетил-N-метилкарбамоил, N-фенетил-N-этилкарбамоил и т. д. N-арил-N-низший алкилкарбамоил, например N-фенил-N-метилкарбамоил и т. д. низший алкоксикарбонил (низший) алкилкарбамоил, например метоксикарбонилметилкарбамоил, этоксикарбонилметилкарбамоил, этоксикарбонилэтилкарбамоил и т. д. низший алкокси (низший) алкилкарбамоил, например метоксиметилкарбамоил, метоксиэтилкарбамоил, этоксипропилкарбамоил и т. д. ароилкарбамоил, например бензоилкарбамоил, толуоилкарбамоил и т. д. гетероциклический карбамоил, например пиридилкарбамоил, морфолинокарбамоил, тиазолилкарбамоил и т. д. N-гетероциклический-N-низший алкилкарбамоил, например N-пиридил-N-метилкарбамоил, N-тиазолил-N-метилкарбамоил и т. д. гетероциклический карбонил, предпочтительно N-содержащий гетероциклический-N-илкарбонил, который может быть замещен низшим алкилом, например морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, пиперидинокарбонил, 4-метил-1-пиперазинилкарбонил, 1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридилкарбонил и т. д. низший алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т. д. моно-, или ди, или три/гало/низший/алкоксикарбонил, например иодоэтоксикарбонил, дихлорэтоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, трифторометоксикарбонил и т. д. гидрокси (низший) алкоксикарбонил, например гидроксиметоксикарбонил, гидроксиэтоксикарбонил, гидроксипропоксикарбонил, гидроксибутоксикарбонил и т. д. ар-(низший)-алкоксикарбонил, например бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, тритилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил и т. д. низший алкенилоксикарбонил, например винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил и т. д. низший алканоил (низший)-алкоксикарбонил, например ацетилметоксикарбонил, пропионилметоксикарбонил, ацетилэтоксикарбонил и т. д. низший акилсульфонил, например мезил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, третбутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т. д. арилсульфонил, например фенилсульфонил, тозил и т. д. или тому подобное.

Пригодным "низшим алкилтио" может быть прямоцепочный или разветвленный метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное, из которых более предпочтительным является С₁-C₄-алкилтио.

Предпочтительной "гетероциклической группой", образованной посредством R¹ и R² и присоединенного атома азота, может быть группа, образованная посредством R⁹, R¹⁰ и присоединенного атома азота, приведенная в качестве примера выше.

Пригодным "гидрокси (низший) алкилом" может быть гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиизопропил, гидроксибутил и тому подобное.

Пригодным (низшим) алкокси (низший) алкилом" может быть метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и тому подобное.

Пригодной "N-защитной группой" может быть замещенный или незамещенный низший алканоил, например формил, ацетил, пропионил, трифторцетил и т. д. фталоил, низший алкоксикаронил [например, трет-бутоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил и т. д. замещенный или незамещенный аралкилоксикарбонил, например бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил и т. д. замещенный или незамещенный аренсульфонил, например бензолсульфонил, тозил и т. д. нитрофенилсульфенил, аралкил, например тритил, бензил и т. д. или тому подобное.

Пригодным "низшим алкиленом" может быть прямоцепочный или разветвленный метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилметилен, пропилметилен и тому подобное, из которых предпочтительным является С₁-C₄-алкилен и наиболее предпочтительны метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, метилметилен.

Пригодными фармацевтически приемлемыми солями целевых соединений I являются традиционные нетоксичные соли, включающие органическую кислую аддитивную соль, например формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т. д. неорганическую кислую аддитивную соль, например гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т. д. соль с аминокислотой, например соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т. д. или тому подобное.

Способы получения целевых соединений I объясняются подробно ниже.

Способ 1.

Стадия 1.

Соединение IV или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения II или его реакционноспособного производства при карбоксильной группе, или его соли с соединением III, или его реакционноспособным производным при аминогруппе, или его солью.

Пригодными солями соединения IV могут быть соли, упоминаемые в качестве примеров для соединения I.

Пригодное реакционноспособное производное при карбоксильной группе соединения II может включать галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир и тому подобное. Пригодными примерами реакционноспособных производных могут быть хлорангидрид, азид кислоты, смешанный ангидрид кислоты с кислотой, такой, как замещенная фосфорная кислота, например диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галоидзамещенная фосфорная кислота и т. д. диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфокислота, например метансульфокислота и т. д. алифатическая карбоновая кислота, например уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пивалиновая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и т. д. или ароматическая карбоновая кислота, например бензойная кислота и т. д. симметричный ангидрид кислоты, активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом, или активированный сложный эфир, например сложный цианометиловый эфир, сложный метоксиметиловый эфир, сложный диметилиминометиловый [(CH₃)₂ N=CH-] эфир, сложный виниловый эфир, сложный пропаргиловый эфир, сложный п-нитрофениловый эфир, сложный 2,4-динитрофениловый эфир, сложный трихлорфениловый эфир, сложный пентахлорфениловый эфир, сложный мезилфениловый эфир, сложный фенилазофениловый эфир, фенилтиоэфир, п-нитрофенилтиоэфир, п-крезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, сложный пираниловый эфир, сложный пиридиловый эфир, сложный пиридиловый эфир, 8-хинолилтиоэфир и т. д. или сложный эфир с 11-гидроксисоединением, например N, N-диметил-гидроксиламин, 1-гидрокси-2-/1Н/-пиридон, N-гидрокси-сукцинимид, N-гидроксифталимид, 1-гидрокси-1Н-бензотриазол и т. д. и тому подобное. Эти реакционноспособные производные произвольно могут быть выбраны из перечисленных в соответствии с типом используемого соединения II.

Пригодными солями соединения II и его реакционноспособных производных могут быть основная соль, как, например, соль щелочного металла, например натриевая соль, калиевая соль и т. д. соль щелочно-земельного металла, например кальциевая соль, магниевая соль и т. д. аммониевая соль, соль органического основания, например соль триметиламина, соль триэтиламина, пиридиновая соль, пиколиновая соль, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина и т. д. или тому подобное, а также кислые аддитивные соли, приведенные для соединения I.

Пригодное реакционноспособное производное при аминогруппе соединения III может включать имино типа шиффового основания или его таутомерный изомер типа энамина, образованный путем взаимодействия соединения III с карбонильным соединением, таким, как альдегид, кетон или тому подобное; производное силила, образованное путем взаимодействия соединения III с силильным соединением, таким, как бис-(триметилсилил)-ацетамид, моно-(триметилсилил)-ацетамид, бис-(триметилсилил)-мочевина или тому подобное; производное, образованное путем взаимодействия соединения III с треххлористым фосфором или фосгеном и т. д.

Пригодными солями соединения III и его реакционноспособными производными могут быть те, которые упоминаются для соединения I.

Реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком, как вода, спирт, например метанол, этанол, и т. д. ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, который не оказывает отрицательного воздействия на реакцию. Эти традиционные растворители могут быть также использованы в смеси с водой.

В данной реакции, когда соединение II используют в форме свободной кислоты или форме ее соли, реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии традиционного конденсационного вещества, такого, как N,N-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)-карбодиимид; N, N'-диэтилкарбодиимид; N,N'-диизопропилкарбодиимид; N-этил-N'-/3-диметиламинопропил/-карбодиимид; N,N'-карбонил-бис-/2-метилимидазол/; пентаметиленкетен-N-циклогексиламин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; хлорокись фосфора (хлористый фосфорил); треххлористый фосфор; дифенилфосфорилазид; тионилхлорид; оксалилхлорид; низший алкилгалоформиат, например этилхлорформиат, изопропилхлорформиат и т. д. трифенилфосфин; 2-этил-7-гидроксибензизоксазолиевая соль; внутримолекулярная соль 2-этил-5-/м-сульфенил/изоксазолий гидроксида; 1-/п-хлорбензолсульфонилокси/-6-хлоро-1Н-бензотриазол; так называемый реагент Вилсмейера, получаемый путем взаимодействия N, N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, хлорокисью фосфора, оксалилхлоридом и т. д. и тому подобное.

Реакцию можно также осуществлять в присутствии неорганического или органического основания, такого, как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин N-(низший) алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин или тому подобное.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно осуществляют в диапазоне от охлаждения до нагревания.

Стадия 2.

Соединение V или его соль можно получить, подвергая соединение IV или его соль реакции элиминирования N-защитной группы.

Пригодные соли соединения V могут быть отнесены к солям, представленным для соединения I.

Данную реакцию осуществляют в соответствии с общепринятым методом, таким, как гидролиз, восстановление и тому подобное.

Гидролиз предпочтительно осуществлять в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса.

Пригодное основание может включать неорганическое основание и органическое основание например щелочной металл, например натрий, калий и т. д. щелочно-земельный металл, например, магний, кальций и т. д. гидроокись или карбонат или бикарбонат его, гидразин, триалкиламин, например триметиламин, триэтиламин и т.д. пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ен, 1,4-диазабицикло-[2.2.2]-октан, 1,8-диазабицикло-[5.4.0]-ундец-7-ен или тому подобное.

Пригодная кислота может включать органическую кислоту, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т. д. неорганическую кислоту, например хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлористый водород, бромистый водород, фтористый водород и т. д. и соединение кислой аддитивной соли, например пиридингидрохлорид и т. д.

Элиминирование с использованием кислоты Льюиса, такой, как тригалоуксусная кислота, например трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т. д. предпочтительно осуществляют в присутствии катионоулавливающих средств, например анизол, фенол и т. д.

Реакцию обычно осуществляют в таком растворителе, как вода, спирт, например метанол, этанол и т. д. метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, тетрагидрофуран, смесь их или любого другого растворителя, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Жидкое основание или кислоту можно также использовать в качестве растворителя. Реакционная температура не является критической и реакцию обычно осуществляют в диапазоне от охлаждения до нагревания.

Метод восстановления, приемлемый для элиминирования, может включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Пригодные восстановители, используемые при химическом восстановлении, представляют собой комбинацию металла, например олова, цинка, железа и т. д. или металлического соединения, например хлорида хрома, ацетата хрома и т. д. и органической или неорганической кислоты, например муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфокислоты, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты и т. д.

Пригодными катализаторами, используемыми при каталитическом восстановлении, являются традиционные катализаторы, такие, как платиновые катализаторы, например платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, окись платины, платиновая проволока и т. д. палладиевые катализаторы, например зубчатый палладий, палладиевая чернь, окись палладия, палладированный уголь, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т. д. никелевые катализаторы, например восстановленный никель, окись никеля, скелетный никелевый катализатор гидрирования и т. д. кобальтовые катализаторы, например восстановленный кобальт, скелетный кобальтовый катализатор гидрирования и т. д. железные катализаторы, например восстановленное железо, скелетный железный катализатор гидрирования и т. д. медные катализаторы, например восстановленная медь, скелетный медный катализатор гидрирования, медь Ульмана и т. д. и тому подобное.

Восстановление обычно осуществляют в традиционном растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, например вода, метанол, этанол, пропанол, N,N-диметилформамид или их смесь. Кроме того, что вышеупомянутые кислоты используются в жидкости при каталитическом восстановлении, они также могут использоваться в качестве растворителя. Помимо этого, пригодным растворителем, используемым при каталитическом восстановлении, может быть вышеупомянутый растворитель и другой традиционный растворитель, например диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т. д. или их смесь.

Реакционная температура данной реакции не является критической и реакцию обычно осуществляют в диапазоне от охлаждения до нагревания.

Стадия 3.

Целевое соединение I или его соль можно получить путем взаимодействия соединения V или его реакционноспособного производного при аминогруппе, или его соли с соединением VI или его реакционноспособным производным при карбоксильной группе, или его солью, и, если необходимо, путем элиминирования N-защитной группы.

Пригодными солями соединения VI могут быть соль основания, приведенная в качестве примера для соединения II.

Данную реакцию можно осуществлять, в основном, как описано для реакции в стадии 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например реакционноспособные производные, конденсирующие вещества, растворители, реакционная температура и т. д. данной реакции должны быть почерпнуты в описании стадии I.

В случае, когда защищается имидазолил-группа соединения V, целевое соединение I может быть получено путем дополнительного элиминирования N-защитной группы реакционного продукта соединения V и соединения VI.

Данную реакцию элиминирования можно осуществлять, в основном, так, как описано в стадии 2 в данном способе, и поэтому способ реакции и условия реакции, например основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, реакционная температура и т. д. данной реакции должны быть почерпнуты в описании стадии 2 в данном способе.

Способ 2.

Целевое соединение 1b или его соль можно получить, подвергая соединение 1a или его соль реакции элиминирования N-защитной группы.

Пригодные соли соединений 1a и 1b могут быть те, которые упомянуты для соединения I.

Эту реакцию элиминирования можно осуществлять в основном так, как описано для стадии 2 в способе 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции должны быть почерпнуты в описании стадии 2 способа 1.

Среди исходного соединения VI, некоторые из них являются новыми и могут быть получены так, как проиллюстрировано в следующих схемах реакции.

Способ A.

Способ B.

Способ C.

где R¹² обозначает защищенный карбокси, R¹, R², R⁹, R¹⁰ и А имеют вышеприведенные значения.

Среди соединений VII некоторые из них являются новыми и могут быть получены так, как проиллюстрировано в следующих схемах реакции.

Способ D.

Способ E.

Cпособ F.

Cпособ G.

Cпособ H.

где R⁵_a обозначает ацил; R¹³ обозначает низший алкил; R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰ и А каждый имеет вышеприведенное значение.

Пригодным "защищенным карбокси" может быть карбоксильная группа, защищенная традиционной защитной группой, такой, как низший алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, и т. д. произвольно замещенный ар(низший)-алкоксикарбонил, например моно- или ди- или трифенил(низший)алкоксикарбонил, который может быть замещен нитро, например бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, тритилоксикарбонил и т. д. или тому подобное.

Выше упомянутые способы получения исходных соединений объясняются подробно ниже.

Способ А.

Соединение IX можно получить, подвергая соединение VII или его соль и соединение VIII реакции образования карбамоилокси-группы.

Пригодные соли соединения VII могут быть теми, которые описаны для соединения I.

Данную реакцию осуществляют в присутствии реагента, который интродуцирует карбонильную группу, такую как фосген, галоформиатное соединение, например этилхлорформиат, трихлорметилхлорформиат и т. д. N,N'-карбонилдиимидазол, металлкарбонильные соединения, например карбонил кобальта, карбонил марганца и т. д. сочетание окиси углерода и катализаторов, таких как хлористый палладий и т. д. или тому подобное.

Данную реакцию обычно осуществляют в таком растворителе, как диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, хлороформ, метиленхлорид, N,N-диметилформамид или любой другой органический растворитель, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно осуществляют в диапазоне от охлаждения до нагревания.

Способ B.

Соединение IXa можно получить путем взаимодействия соединения X или его реакционноспособного производного при карбоксильной группе, или его соли, с соединением XI или его реакционноспособным производным при аминогруппе, или его солью.

Пригодными солями соединения X и его реакционноспособного производного могут быть те, которые упоминаются для соединения II в качестве основных солей.

Пригодными солями соединения XI и его реакционноспособного производного могут быть те, которые упоминаются для соединения I.

Данную реакцию можно осуществлять в основном так, как описано в стадии 1 способа 1 и поэтому способ реакции и условия реакции, например реакционноспособные производные, конденсирующие вещества, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции могут быть почерпнуты из описания стадии 1 способа 1.

Способ C.

Соединение VI или его соль можно получить, подвергая соединение IX реакции элиминирования карбокси-защитной группы.

Данную реакцию можно осуществлять, в основном, так, как описано в стадии 2 способа 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции могут быть почерпнуты из описания стадии 2 способа 1.

Способ D.

Cоединение XIII может быть получено путем взаимодействия соединения XII или его реакционноспособного производного при карбоксильной группе, или его соли, с соединением XI или его pеакционноспособным производным при аминогруппе, или с его солью.

Пригодными солями соединения XII и его реакционноспособного производного могут быть те, которые упоминаются для соединения II в качестве солей основания.

Данную реакцию можно осуществлять в основном так, как описано в стадии 1 способа 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например реакционноспособные производные, конденсирующие вещества, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции могут быть почерпнуты в описании стадии 1 способа 1.

Cпособ Е.

Соединение VIIa или его соль можно получить, подвергая соединение XIII реакции элиминирования N-защитной группы.

Пригодными солями соединения VIIa могут быть соли, описанные для соединения I.

Данную реакцию можно осуществить в основном так, как описано в стадии 2 способа 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции могут быть почерпнуты в описании стадии 2 способа 1.

Способ F.

Соединение XVI может быть получено путем взаимодействия соединения XIV или его реакционноспособного производного при аминогруппе, или его соли, с соединением XV или его реакционноспособным производным, или с его солью.

Пригодными солями соединения XIV и его реакционноспособного производного могут быть соли, описанные для соединения I.

Пригодными солями соединения XV и его реакционноспособного производного могут быть основные соли, описанные для соединения II.

Данную реакцию можно осуществлять в основном так, как описано для стадии 1 способа 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например реакционноспособные производные, конденсирующие вещества, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции могут быть почерпнуты в описании стадии 1 способа 1.

Способ G.

Соединение XVIb или его соль можно получить, подвергая соединение XVIa или его соль реакции низшего алкилирования.

Пригодными низшими алкилирующими веществами, используемыми в данной реакции, могут быть низший галоидалкил, например метилйодид, этилйодид, пропилйодид, бутилйодид, бутилхлорид, пентилхлорид и т. д. или тому подобное.

Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии основания, такого, как щелочной металл, например натрий, калий, и т. д. щелочно-земельный металл, например магний, кальций и т. д. нитрид или гидроксид его, алкоксид щелочного металла, например натрийметоксид, натрийэтоксид, трет-бутоксид калия и т. д. или тому подобное.

Данную реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком, как вода, спирт, например метанол, этанол, пропанол и т. д. тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, метиленхлорид, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир или любой другой органический растворитель, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. И в случае, когда вышеупомянутый низший алкилирующий агент находится в жидкости, он также может быть использован в качестве растворителя.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно осуществляют при охлаждении, при температуре окружающей cреды или при нагреве или подогреве.

Способ Н.

Cоединение VIIb или его соль можно получить, подвергая соединение ХVI реакции элиминирования N-защитной группы. Пригодными солями соединения VIIb могут быть соли, описанные для соединения I.

Данную реакцию можно осуществлять в основном так, как описано в стадии 2 способа 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции могут быть заимствованы в описании стадии 2 способа 1.

Соединения, полученные вышеприведенными способами, могут быть выделены и очищены традиционным методом, таким, как пульверизация, рекристаллизация, колоночная хроматография, переосаждение или тому подобное.

Следует отметить, что соединение I и другие соединения могут включать один или более стереоизомеров вследствие асимметрических атомов углерода, и все такие изомеры и их смеси включены в объем изобретения.

Целевые соединения I и их фармацевтически приемлемые соли обладают сильными ингибирующими действиями против ренина и являются полезными в качестве гипотензивного средства и терапевтического агента при сердечной недостаточности, особенно для перорального применения.

Для терапевтический целей соединения I и его фармацевтически приемлемые соли изобретения могут быть использованы в форме фармацевтического препарата, содержащего одно из указанных соединений в качестве активного компонента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким, как органический или неорганический твердый или жидкий наполнитель, пригодный для перорального приема, парентерального или наружного применения.

Испытание 1.

Метод испытания.

Плазму человека собирают от мужчин-добровольцев, предварительно не получавших никакого лечения и используемых в качестве пула. Двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) используют в качестве антикоагулянта. Активность ренина плазмы измеряют как скорость образования ангиотензина I (Ang I) после инкубации (37^oС) эндогенного ренина и ангиотензиногена в плазме при рН 6,0. Инкубационная смесь содержит 250 мкл плазмы, 5 мкл (фенилметил)сульфонилфторида, 30 мкл буфера (натрий, калий-фосфат, рН 6,0) и 15 мкл соответствующей концентрации испытываемого соединения в 50 носителе этиловый спирт вода. Ang I, образованный через 90 мин инкубации, измеряют радиоиммуноанализом (РИА), который осуществляют коммерческим набором, RENCTK 100 (изготовитель Соmmissariat Al'energic Atomique. Пробы инкубируют спаренно и каждую пробирку измеряют спаренно в РИА. Процент ингибирования активности ренина плазмы вычисляют путем сравнивания количестве Ang I, продуцированного без и с испытываемым соединением. Концентрацию испытываемого соединения, которая ингибирует активность ренина плазмы на 50 (ИК₅₀), определяют методом Пробита.

Результаты испытания приведены в табл. 1 (известное соединение - L-3-фениллактоил-гистидил (PB-AIS) амид 2-амино-1-цикло-гексил-3-окси-6-метилгептана описано в примере 16 в ЕП-172 346).

Испытание 2.

Метод испытания.

Используют самцов или самок обезьян cynomolgus (Maccaca fascicularis весом около 2,5 3,5 кг). Натриевое истощение достигают путем введения фуроземида 15 мг/кг подкожно за один день до и затем 10 мг/кг внутривенно за 30 мин до введения испытуемого соединения.

Испытываемые соединения растворяют в разбавленной эквимолярной хлористоводородной кислоте (рН 5 6) и перорально в