Гетероцикленовое соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция

Гетероцикленовое соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование: в качестве ингибитора фермента 5-липоксигеназы для лечения различных воспалительных и/или аллергических заболеваний. Продукт: 4/5-бромтиен-2-ил/-4- гидрокситетрагидропиран выход 32%, т. пл. 100 - 102^oC 4-метокси-4-[5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6- ил-тио)тиен-2-ил] тетрагидропиран, выход 19%, т. пл. 119 - 120^oC. 2 с. и 7 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к новым гетероцикленовым соединениям, более конкретно к новым гетероцикленовым соединениям, являющимся ингибиторами фермента 5-липоксигеназы (далее 5-ЛО). Изобретение также относится к способам получения таких гетероцикленовых соединений и к новым фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Кроме того в изобретение включено применение указанных гетероцикленовых соединений для лечения различных воспалительных и/или аллергических заболеваний, в которых участвуют непосредственные или косвенные продукты окисления арахидоновой кислоты, катализируемого 5-ЛО, а также включено получение новых лекарств, предназначенных для такого лечения.

Как указано выше, гетероцикленовые соединения, описанные ниже, являются ингибиторами 5-ЛО 4 фермента, который, как известно, участвует в катализе окисления арахидоновой кислоты, приводящего к ступенчатому процессу образования физиологически активных лейкотриенов, таких как: лейкотриен В₄/ЛТВ₄/ и пептидо-липидных лейкотриенов, таких как: лейкотриен С₄ /ЛТС₄/ и лейкотриен D₄ /ЛТД₄/, а также различных метаболитов.

Биосинтетическая связь и физиологические свойства лейкотрианов обобщены в работе G. W. Taylor u S.R. Clarce, Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100 103. Лейкотриены и их метаболиты признаны ответственными за возникновение и развитие различных воспалительных и аллергических заболеваний, таких как воспаление суставов (особенно ревматоидных артритов, остеоартрита и подагры), воспаление желудочно-кишечного тракта (особенно воспаление кишечника, язвенный колит и гастрит), кожных болезней (особенно псориаза, экземы и дерматита) и заболеваний органов дыхания (особенно астмы, бронхита и аллергического ринита), а также за возникновение и развитие различных сердечно-сосудистых нарушений и нарушений сосудов мозга, такие как: инфаркт миокарда, стенокардия и заболевания периферийных сосудов. Кроме того лейкотриены являются медиаторами воспалительных заболеваний, что связано с их способностью модулировать функционирование лимфоцитов и лейкоцитов. Прочие физиологически активные метаболиты арахидоновой кислоты, такие как простагландины и тромбоксаны, возникают при действии на арахидоновую кислоту фермента циклооксигеназы.

Обнаружено, что определенные гетероцикленовые соединения являются эффективными ингибиторами фермента 5-ЛО, а следовательно и биосинтеза лейкотрианов. Т. е. эти соединения представляют ценность в качестве лечебных средств для лечения, например: аллергических симптомов, псориаза, астмы, сердечно-сосудистых нарушений и нарушений сосудов мозга и/или воспалительных и артритных симптомов, создаваемых исключительно или частично одним или несколькими лейкотриенами.

В соответствии с изобретением даются гетероцикленовые соединения формулы 1 (см. далее), где Аr¹ представляет фенил или нафтил, или 9- или 10-членный бициклический гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома азота и возможно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из: азота, кислорода и серы, и Ar¹ возможно может быть замещен вплоть до пяти заместителями, выбранными из: аминогруппы, галогена, гидроксила, циана, оксогруппы, тиоксогруппы, С₁ C₄-алкила, С₁ - C₄-алкоксигруппы, С₁ C₄-алкилтиогруппы, С₁ - C₄-алкилсульфинила, С₁ -C₄- алкиламиногруппы, ди/C₁ C₄-алкил/аминогруппы, С₂ C₄-алканоила, фтор-С₁ C₄-алкила, циан-С₁ C₄-алкила, фенила, бензоила и фенил-С₁ C₄-алкила, причем фенильные, бензоильные или фенил-С₁ C₄-алкильные заместители могут быть замещены заместителями, выбранными из: галогена, С₁ C₄-алкила и С₁ C₄- алкоксигруппы; где А¹ представляет простую связь с Х¹ или С₁ - C₃-алкилен; где Х¹ представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил, сульфонил или иминогруппу; Ar² представляет 5-членный гетероциклический фрагмент, содержащий один гетероатом, выбранный из: азота, кислорода и серы, который может иметь один заместитель, выбранный из: галогена, С₁ C₄-алкила и С₁ C₄-алкоксигруппы; где R¹ представляет С₁ C₄-алкил, С₃ - C₄-алкенил или С₃-C₄-алкинил; и где R² и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и A³, образует цикл с 5 7 атомами в цикле, где А² и A³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет С₁-C₃-алкилен, Х² представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил, сульфонил, и такой цикл может иметь один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из: гидроксила, С₁ C₄-алкила и С₁ - C₄-алкоксигруппы; или где R¹ и R² образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А², и атомом углерода, к которому присоединен А³, образуют цикл с 5 7 атомами в цикле, где А² и A³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет С₁ - C₃-алкилен и Х² представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил, и такой цикл может быть замещен одним, двумя или тремя С₁ C₄-алкильными заместителями, и где R³ представляет С₁ C₄-алкил, C₂ C₄-алкенил или С₂ - C₄-алкинил, или фармацевтически приемлемую соль этих соединений.

Согласно еще одному аспекту изобретения дается гетероцикленовое соединение формулы 1 согласно только что приведенному определению, где дополнительные возможные заместители у Ar¹ включают: ,-дифторбензил, a-гидроксибензил и a-/C₁ C₄-алкокси/бензил, и эти заместители могут быть замещены заместителем, выбранным из: галогена, С₁ C₄-алкила и С₁ C₄- алкоксигруппы.

Согласно другому аспекту изобретения дается гетероцикленовое соединение формулы 1, где Ar¹ представляет фенил или нафтил, или 9- или 10-членный бициклический гетероциклический фрагмент, содержащий один или два гетероатома азота и возможно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из: азота, кислорода и серы, и Ar¹ возможно может иметь вплоть до пяти заместителей, выбранных из: аминогруппы, галогена, гидроксила, циана, оксогруппы, тиоксогруппы, С₁ C₄-алкила, С₁ - C₄-алкоксигруппы, С₁ C₄-алкиламиногруппы, ди/C₁-C₄- алкил/аминогруппы, C₂ C₄-алканоила, фтор-С₁ C₄-алкила, циан-С₁ C₄-алкила, фенила, бензоила, фенил-С₁ C₄-алкила, a, дифторбензила, a-гидроксибензила и a-/C₁ C₄-алкокси/бензила, и где шесть перечисленных последними заместителя возможно могут быть замещены вплоть до пяти заместителями, выбранными из: галогена, трифторметила, С₁ - C₄-алкила и С₁ C₄-алкоксигруппы; где А¹ представляет простую связь с Х¹ или C₁ - C₃-алкилен; где Х¹ представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил, сульфонил или иминогруппу; Ar² представляет 5-членный гетероцикленовый фрагмент, содержащий один гетероатом, выбранный из: азота, кислорода и серы, который возможно может быть замещен одним заместителем, выбранным из: галогена, С₁ - C₄-алкил, С₃ C₄-алкенил или С₃ - C₄-алкинил; где R² и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-X³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и A³. Образует цикл с 5 7 атомами в цикле, где А² и A³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет С₁ C₃-алкилен, и Х² представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил, и такой цикл может иметь один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из: гидроксила, С₁ C₄-алкила и С₁ - C₄-алкоксигруппы; где R¹ и R² совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А², и с атомом углерода, к которому присоединен А³, образует цикл с 5 7 атомами в цикле, где А² и A³, которые могут быть одинаковыми или различными, тиогруппу, сульфинил или сульфонил, и такой цикл может иметь один, два или три С₁ C₄-алкенил или С₂ C₄-алкинил; или фармацевтически приемлемая соль этих соединений.

Химические формулы, обозначаемые далее римскими цифрами, для удобства помещены на отдельных страницах далее.

В настоящем описании общим термином "алкил" обозначены алкильные группы нормального или изо-строения. Однако ссылка на отдельные алкильные группы, такие как "пропил" характерна только для варианта нормального строения, а ссылки на отдельные алкильные группы изо-строения, такие как "изопропил" характерны только для варианта с изостроением. То же самое справедливо и для других общих терминов.

Необходимо указать, что поскольку некоторые соединения формулы 1, охарактеризованные выше, могут проявлять таутомеризм, а любое начертание формулы, представленное здесь, может представлять лишь одну из возможных таутомерных форм, то изобретение включает в свое определение любую таутомерную форму соединения формулы 1 со свойствами ингибировать 5 ЛО, и не должно быть ограничено всего лишь одной таутомерной формой, представленной приведенным начертанием формулы.

Кроме того необходимо указать, что поскольку определенные соединения формулы 1, охарактеризованные выше, могут существовать в оптически активной или рацемической форме за счет наличия одного или нескольких заместителей у асимметрического атома углерода, то изобретение в свое определение включает любые такие оптические активные или рацемические формы, обладающие свойствами ингибировать 5 ЛО. Синтез оптически активных форм может быть осуществлен стандартными методами органической химии, хорошо известными специалистам, к примеру синтезом из оптически активных исходных продуктов или разделением рацемической формы. Аналогично, ингибирующие свойства по отношению к 5 ЛО могут быть выявлены с помощью стандартных лабораторных методов, приведенных ниже.

Приемлемые значения для вышеприведенных общих терминов приведены ниже.

Приемлемые значения для Ar¹, представленного 9- или 10-членным бициклическим гетероциклическим фрагментом, содержащим один или два гетероатома азота и возможно содержащим дополнительный гетероатом, выбранный из: азота, кислорода и серы, включают, например: 9- или 10-членный бензоконденсированный фрагмент, такой как: индолил, изоиндолил, бензимидазолил, IH-индазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-1,4-бензоксазинил или 4Н-1,4-бензотиазинил или их гидрированные производные, такие как: индолинил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензтиазолил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2-дигидроизохинолил, 2,3-дигидро 4Н-1,4-бензоксазинил или 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазинил, или например: 9- или 10-членный перидоконденсированный фрагмент, такой как: IH-пирроло/2,3-b/-пиридил, имидазо/4,5-b/ пиридил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, пиридо/2,3-d/пиримидинил, пиридо/2,3-b/пиразинил, 4Н-пиридо/3,2-b//1,4/оксазинил и 4Н-пиридо/3,2-b//1,4/тиазинил или их гидрированные производные.

Гетероциклический фрагмент может быть присоединен через любое доступное положение, в том числе в любом из двух циклов бициклического гетероциклического фрагмента, включая и доступный атом азота. Гетероциклический фрагмент может содержать приемлемый заместитель, например: С₁ C₄-алкил, фенил, бензоил или фенил-С₁ - C₄-алкил у доступного атома азота.

Приемлемые значения для заместителей, которые могут присутствовать в Ar¹ или Ar², или в фениле, бензоиле, C₁ - C₄-алкиле, a,-дифторбензиле, a-гидроксибензиле или a--/C₁ - C₄-алкокси/ бензиле, замещающих Ar¹, включают, например: для галогена: фтор, хлор, бром и йод; для С₁ C₄-алкила: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил; для С₁ C₄-алкоксигруппы: метокси-, этокси-, пропокси- и бутокси-группу.

Приемлемые значения для заместителей, которые могут присутствовать в Ar¹, включают, например: для фтор-С₁ C₄-алкила: фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил; для С₁ C₄-алкиламиногруппы: метиламино-, этиламино-, пропиламино- и бутиламиногруппу; для ди/C₁ C₄-алкил/аминогруппы: диметиламино-, диэтиламино- и дипропиламиногруппу; для С₁ C₄-алкилтиогруппы: метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтиои бутилтиогруппу; для C₁ C₄-алкилсульфинила: метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил и бутилсульфинил; для С₁ C₄-алкилсульфонила: метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и бутилсульфонил; для С₂ C₄-алканоила: ацетил, пропионил и бутирил; для циано-С₁ C₄-алкила: цианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил и 2-цианопроп-2-ил; для фенил-С₁ C₄-алкила: бензил, фенэтил, 3-фенилпропил и -метилбензил; для a-/C₁ C₄-алкокси/бензила: a-метоксибензил и a-этоксибензил.

Приемлемые значения для A¹, представленного С₁ - C₃-алкиленом, включают, например: метилен, этилен или триметилен.

Приемлемые значения для Ar², представленного 5-членным гетероцикленовым фрагментом, содержащим один гетероатом, выбранный из: азота, кислорода и серы, включают, например: пирролен, фурилен или тиенилен. Обычно Ar² представлен 2,4- или 2,5-пирролиленом, 2,4- или 2,5-фуриленом, 2,4- или 2,5-тиениленом. Необходимо указать, что в случае 2,4-гетероцикленового производного, охарактеризованного выше, Х¹ может быть присоединен в 2-положении или в 4-положении.

Приемлемое значение для R¹, представленного С₁ - C₄-алкилом, включают, например: метил, этил, пропил или бутил; представленного С₃ C₄-алкенилом, включают, например: аллил, 2-бутенил или 3-бутенил, и представленного С₃ C₄-алкинилом, включают, например: 2-пропинил или 2-бутинил.

Когда R² и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A² и A³, образует цикл с 5 7 атомами в цикле, в этом случае приемлемыми значениями для А² и A³, которые могут быть одинаковыми или различными, представленными С₁ - C₃-алкиленом каждый, являются, например: метилен, этилен или триметилен. Приемлемые значения для заместителей, которые могут присутствовать в таком 5 7-членном цикле, включают, например: для С₁ C₄-алкила: метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил; для С₁ C₄-алкоксигруппы: метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси и бутоксигруппу.

Когда R¹ и R² совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А², и атомом углерода, к которому присоединен А³, образует цикл с 5 7 атомами в цикле, в этом случае приемлемые значения для А² и A³, которые могут быть одинаковыми или различными, если каждый представлен С₁ C₃-алкиленом, включают, например: метилен, этилен или триметилен. Приемлемые значения для С₁ - C₄-алкильных заместителей, которые могут присутствовать в таком 5 - 7-членном цикле, включают, например: метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

Приемлемые значения для R³, представленного С₁ - C₄-алкилом, включают, например: метил, этил, пропил или бутил, представленного С₂ C₄-алкенилом, включают, например: винил, алкил, 2-бутенил или 3-бутенил, представленного С₂ C₄-алкинилом, включают, например: этинил, 2-пропинил или 2-бутинил.

Фармацевтически приемлемые соли новых соединений изобретения, включают, например: соли, образованные добавлением кислот к соединениям изобретения, которое достаточно основно, к примеру, соли, образованные добавлением органической или неорганической кислоты, такой как: хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, трифторуксусная, лимонная и малеиновая кислота. Кроме того фармацевтически приемлемы соли новых соединений изобретения, которые достаточно кислотны, включают щелочнометаллические соли, например: натриевая или калиевая соль, соль щелочноземельного металла, такого как: кальций или магний, аммониевую соль или соль с органическим основанием, дающим физиологически приемлемый катион, к примеру, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис/2-гидроксиэтил/ амином.

Конкретными новыми соединениями изобретения являются, например, гетероцикленовые соединения формулы 1, где: /a/ Ar¹ представляет фенил или нафтил, который возможно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из любых вышеприведенных заместителей для Ar¹, отличных от оксогруппы или тиоксогруппы; /b/ Ar¹ представляет фенил или нафт-2-ил, который возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из: фтора, хлора, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метоксигруппы, трифторметила, 2-цианопроп-2-ила, фенила или бензоила, где фенил или бензоил могут содержать заместитель, выбранный из: хлора, метила и метоксигруппы, а A¹, X¹, Ar², R¹, R² и R³ принимают любое из вышеприведенных значений: /c/ Ar¹ представляет фенил или нафт-2-ил, который возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из: фтора, хлора, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метоксигруппы, трифторметила, 2-цианопроп-2-ила, фенила, бензила, бензоила, a, дифторбензила, a-метоксибензила, причем фенил, бензоил, бензил, a,-дифторбензил или a-метоксибензил, возможно могут иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора, метила и метоксигруппы, а А¹, X¹, Ar², R¹, R² и R³ могут принимать любое из вышеприведенных значений; /d/ Ar¹ представляет фенил или нафт-2-ил, который возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из: фтора, хлора, брома, метила, этила, изопропила, третбутила, метоксигруппы, трифторметила, 2-цианопроп-2-ила, фенила, бензоила, бензила, a, дифторбензила, a--гидроксибензила и --метоксибензила, причем шесть перечисленных последними заместителя могут иметь вплоть до пяти заместителей, выбранных из: фтора, хлора, трифторметила, метила и метоксигруппы, а А¹, X¹, Ar², R¹, R² и R³ принимают любое из вышеприведенных значений; /e/ Ar¹ представляет 9- или 10-членный бензосконденсированный гетероциклический фрагмент, содержащий один или два гетероатома азота и возможно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из: кислорода и серы, и такой гетероциклический фрагмент может иметь один или два оксо-или тиоксо-заместителя и вплоть до трех дополнительных заместителей, выбранных из любых заместителей для Ar¹, приведенных выше и отличных от оксо- или тиоксо-заместителя, а A¹m X¹, Ar², R¹, R² и R³ принимают любое из вышеприведенных значений; /f/ Ar¹ представляет индолил, индолинил, бензимидазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, бензоксазолил, 2,3-дигидробензоксазолил, бензтиазолил, 2,3-дигидробензтиазолил, хинолил, 1,2-дигидрохинолил, изохинолил, 1,2-дигидроизохинолил, хиноксалинил, 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинил или 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазинил, которые могут иметь один или два оксо- или тиоксо-заместителя и вплоть до трех дополнительных заместителя, выбранных из любых заместителей для Ar¹, приведенных выше и отличных от оксо- или тиоксо-заместителей, а А¹, X¹, Ar², R¹, R² и R³ принимают любое из вышеприведенных значений; /g/ Ar¹ представляет хинолил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил или 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинил, которые могут иметь один оксо- или тиоксо-заместитель и вплоть до трех дополнительных заместителя, выбранных из любых заместителей для Ar¹, приведенных выше и отличных от оксо-или тиоксо-заместителей, а А¹, X¹, Ar², R¹, R² и R³ принимают любое из вышеприведенных значений; /h/ Ar¹ представляет 2-индолил, 3-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 2-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 2-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 2-бензтиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 2-хинолил, 3-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 3-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолинил, 2-хинокоалинил, 6-хиноксалинил, 4Н-1,4-бензоксазин-6-ил или 4Н-1,4-бензотиазин-6-ил, которые могут иметь один или два заместителя, выбранного из любых вышеприведенных заместителей для Ar¹, отличных от оксо-или тиоксо-заместителей, а A¹, X¹, Ar², R¹, R² и R³ принимают любые из вышеприведенных значений; /i/ Ar¹ представляет 2-оксоиндолинил, 2,3-диоксоиндолинил, 2-оксо-2-, 3-дигидробензимидазолил, 2-оксо2,3-дигидробенззоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензотиазолил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолинил, 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4- бензоксазинил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазинил или их соответствующие тиоксо-производные, которые могут иметь вплоть до трех заместителей, выбранных из любых заместителей для Ar¹, приведенных выше и отличных от оксо- или тиоксо-заместителей, а А¹, X¹, Ar², R¹, R² и R³ принимают любые из вышеприведенных значений; /j/ Ar¹ представляет 2-оксо-1,2-дигидрохинолил, 2-тиоксо-1,2-дигидрохинолил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинил, которые могут быть замещены вплоть до тремя заместителями, выбранных из любых заместителей, приведенных выше для Ar¹ и отличных от оксо- или тиоксо-заместителей, а A¹, X¹, Ar², R¹, R² и R³ принимают любые из вышеприведенных для них значений; /k/ Ar¹ представляет 2-оксоиндолин-5-ил, 2,3-диоксоиндолин-5-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-5-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-ил, 2-оксо-2,3- дигидробензотиазол-5-ил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил, 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензтиазол-7-ил, которые могут иметь вплоть до трех заместителей, выбранных из любых заместителей, приведенных выше для Ar¹ и отличных от оксо- или тиоксо-заместителей, а A¹, X¹, Ar², R¹, R² и R³ принимают любые вышеприведенные для них значений;1\ A¹ представляет простую связь с Х¹ и X¹ представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил, а Ar¹, Ar², R¹, R² и R³ принимают любые приведенные для них выше значения; /m/ A¹ представляет метилен и Х¹ представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил, а Ar¹, Ar², R¹, R² и R³ принимают любые приведенные для них выше значения; /n/ Ar² представляет 2,4- или 2,5-фурилен или 2,4- или 2,5-тиенилен, которые могут иметь заместитель, выбранный из: метила, фтора, хлора и метоксигруппы, а Ar¹, A¹, X¹, R¹, R² и R³ принимают любые приведенные для них выше значения; /d/ Ar² представляет 2,4- или 2,5-фурилен или 2,4- или 2,5-тиенилен, которые могут иметь заместитель, выбранный из: метила, фтора, хлора, брома и метоксигруппы, а Ar¹, A¹, X¹, R¹, R² и R³ принимают значения, приведенные для них выше; /p/ R¹ представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил, а Ar¹, A¹, X¹, Ar², R² и R³ принимают любые вышеприведенные для них значения; /q/ R² и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и A³, образует цикл с 5 7 атомами в цикле, где A² и A³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет метилен, этилен и триметилен, и Х² представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь один или два заместителя, выбранного из: гидроксила, метила, этила, пропила, метоксигруппы и этоксигруппы, а Ar¹, A¹, X¹, Ar² и R¹ принимают любые вышеприведенные значения; /r/ R¹ и R² совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен A², и атомом углерода, к которому присоединен А³, образует цикл с 5 7 атомами в цикле, где А² и A³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет метилен или этилен, и Х¹ представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь один, два или три заместителя, выбранного из: метила, этила и пропила, и R³ представляет метил или этил, а Ar¹, A¹, X¹ и Ar² принимают любые вышеприведенные для них значения, или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1, где Ar¹ представляет фенил или нафт-2-ил, который может иметь один или два заместителя, выбранного из: фтора, хлора, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метоксигруппы, трифторметила, 2-цианопроп-2-ила, фенила и бензоила, причем фенил или бензоил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из: хлора, метила и метоксигруппы; A¹ представляет простую связь с Х¹ или метилен; X¹ представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил; Ar² представляет 2,4- или 2,5-фурилен или 2,4 или 2,5-тиенилен; R¹ представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил; R² и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² представляет этилен, А³ представляет метилен или этилен и Х² представляет оксигруппу, и такой цикл может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из: метила и этила; или R¹ и R² совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А², и атомом углерода, к которому присоединен А³, образует цикл с 5 атомами в цикле, где А² представляет метилен, А³ представляет метилен и Х² представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь один, два или три заместителя, выбранного из: метила и этила, и R³ представляет метил или этил; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Дополнительные рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1, где Ar¹ представляет 2-оксоиндин-5-ил, 2,3-диоксоиндолин-5-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-5-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-5-ил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил, 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4- бензоксазин-7-ил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-7-ил, которые могут иметь один, два или три заместителя, выбранного из: фтора, хлора, метила, этила, 2-фторэтила, фенила и бензила; A¹ представляет простую связь с Х¹ или метилен; X¹ представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил; Ar² представляет 2,4- или 2,5-фурилен или 2,4- или 2,5-тианилен; R¹ представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил; R¹ и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и A³, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где А² представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь один или два заместителя, выбранного из: метила и этила; или R¹ и R² совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен A², и атом углерода, к которому присоединен А³, образует цикл с 5 атомами в цикле, где А² представляет метилен, А³ представляет метилен и Х² представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь один, два или три заместителя, выбранного из: метила и этила, и R³ представляет метил или этил; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Дополнительные рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1, где Ar¹ представляет фенил, который может иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора, метила, трет-бутила, фенила и бензоила, причем фенильный или бензоильный заместитель может быть замещен хлором, или Ar¹ представляет нафт-2-ил, который может иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора и метила; A¹ представляет простую связь с Х¹ или метилен; X¹ представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил; Ar² представляет 2,5-фурилен или 2,5-тиенилен; R¹ представляет метил, этил или аллил; R² и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и A³, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где А² представляет этилен, А³ представляет метилен или этилен и Х² представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь заместитель, выбранный из: метила и этила; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Дополнительные рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1, где Ar¹ представляет фенил, который может иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора, метила, трет-бутила, фенила, бензоила, бензила или a,-дифторбензила, причем фенил, бензоил, бензил или a,-дифторбензил могут быть замещены фтором или хлором, или Ar¹ представляет нафт-2-ил, который может иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора и метила; A¹ представляет простую связь с Х¹ или метилен; X¹ представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил;1 Ar² представляет 2,5-фурилен или 2,5-тиенилен; R¹ представляет метил, этил или аллил; R² и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и A³, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где А² представляет этилен, А³ представляет метилен или этилен и Х² представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь заместитель, выбранный из: метила и этила; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Дополнительные рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1, где Ar¹ представляет фенил, который может иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора, метила, трет-бутила, фенила, бензоила, бензила, a,-дифторбензила или a--гидроксибензила, причем пять перечисленных последними заместителями могут иметь вплоть до пяти заместителей, выбранных из: фтора, хлора или трифторметила, или Ar¹ представляет нафт-2-ил, который может иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора и метила; A¹ представляет простую связь с Х¹ или метилен; X¹ представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил; Ar² представляет 2,5-фурилен или 2,5-тиенилен; R¹ представляет метил, этил или аллил; R² и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и A³, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где А² представляет этилен, А³ представляет метилен или этилен и Х² представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь заместитель, выбранный из метила и этила; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Дополнительные рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1, где Аr¹ представляет 1,3,3-триметил-2-оксоинлин5-ил, 1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-5-ил, 3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил, 1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 4-метил-3-оксо2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил или 2,2,4-триметил3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил; A¹ представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил; Ar² представляет 2,5-фурилен или 2,5-тиенилен; R¹ представляет метил, этил или аллил; R² и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом углерода к которому присоединены А² и A³, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где А² представляет этилен, А³ представляет метилен или этилен и Х² представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь заместитель, выбранный из: метила и этила; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Дополнительные рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1, где Ar¹ представляет 1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1-метил-2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, 1-этил-2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил или соответствующие 2-тиоксо-производные, или Ar¹ представляет 4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил; A¹ представляет простую связь с Х¹; X¹ представляет оксигруппу, тиогруппу, сильфинил или сульфонил; Ar² представляет 2,5-тиенилен; R¹ представляет метил, этил или аллил; R² и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и A³, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где A² представляют этилен, А³ представляет метилен или этилен и Х² представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь заместитель, выбранный из: метила и этила; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Особенно рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1, где Ar¹ представляет 4-трет-бутилфенил или нафт-2-ил; A¹ представляет простую связь с Х¹; X¹ представляет тиогруппу; Ar² представляет 2,5-тиенилен; R¹ представляет метил; R² и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и A³, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где А² представляет этилен, А³ представляет метилен или этилен и Х² представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь метильный заместитель в альфа-положении к Х²; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Особенно рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1, где Ar¹ представляет 1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1-метил-2-тиоксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1-метил-2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, 1-метил-2-тиоксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил или 4-метил-3-оксо-2,3- дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил; A¹ представляет простую связь с Х¹; X¹ представляет тиогруппу; Ar² представляет 2,5-тиенилен; R¹ представляет метил; R² и R³ совместно образуют группу формулы: -A²-X²-A³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и A³, образует цикл с 6 атомами в цикле, где А² представляет этилен, А³ представляет этилен и Х² представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь метильный заместитель в альфа-положении к Х²; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Характерным рекомендуемым соединением изобретения является следующее гетероцикленовое соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль: 4-/5-(4-трет-бутилфенилтио)тиен-2-ил/-4- метокситетрагидропиран.

Дополнительным особенно рекомендуемым соединением изобретения может являться любое из следующих гетероцикленовых соединений формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей: 4-метокси-4-/5-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил-тио) тие