Азастероидные соединения

Азастероидные соединения

Реферат

 

Использование: в качестве соединений, полезных для лечения и профилактики гипертрофии простаты. Сущность: продукт: азастероидные соединения общей формулы I где R¹ - Н, замещенный C₁-C₄-алкил, бензил; R² - C₁-C₄, замещенный фенильной, фурильной или тиенильной группой; R³ - Н, замещенный C₁-C₄-алкил, алкил C₁-C₄, замещенный гидроксильной или карбоксильной группой, или R³ - алкенил C₃-C₆, -A-B- и -C-D- - углерод - углеродные простые или двойные связи, причем указанные фенильные группы могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как C₁-C₆-алкокси, C₂-C₄-алкоксикарбонил, гидрокси-, галоген, ацетамидогруппа. Соединение I способны ингибировать 5--редуктазу. 4 табл.

Изобретение касается ряда новых азастероидных соединений, полезных для лечения и профилактики гипертрофии простаты, и предусматривает методы и композиции, их использующие, а также способы их получения.

Доступное лечение гипертрофии простаты является крайне ограниченным, хотя было показано, что соединения, которые ингибируют активность тестостерон-5-альфа-редуктазы, могут быть полезными для лечения и профилактики гипеpтрофии простаты, и патенты США N 4179453 и N 4760071 раскрывают несколько соединений, обладающих этим типом активности, и которые таким образом могут быть полезными для этой цели. Из этих соединений наиболее активными и, по-видимому, наиболее близкими соединениям согласно изобретению являются соединения формулы (А) в которой R' и R" оба представляют собой этильные группы (соединения А₁) или R' представляет собой атом водорода и R" представляет собой трет-бутильную группу (соединения A₂).

Однако пока эти соединения не обладают достаточной активностью, поэтому есть необходимость в разработке соединений, обладающих более высокой активностью.

В настоящее время установлено, что соединения, имеющие некоторые конкретные карбамоильные заместители в 17-м положении азастероидного скелета, обладают высокой ингибирующей активностью в отношении 5-альфа-редуктазы, и поэтому могут быть использованы для лечения и профилактики упомянутого выше заболевания.

Целью изобретения является разработка ряда новых азастероидных соединений, которые могут быть полезны для лечения и профилактики гипертрофии простаты.

Дальнейшей и более конкретной целью изобретения является разработка ряда новых азастероидных соединений, обладающих улучшенной активностью для лечения и профилактики гипертрофии простаты.

Соединения согласно изобретению являются азастероидными соединениями, которые имеют формулу I: в которой R¹ представляет собой атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую 1 6 углеродных атомов, или замещенную алкильную группу, имеющую 1 6 углеродных атомов, которая замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей арильные группы, как определено ниже, ароматические гетероциклические группы, как определено ниже, карбоксигруппы и оксигруппы; R² представляет собой замещенную алкильную группу, имеющую 1 6 углеродных атомов, которая замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей арильные группы, как определено ниже, и ароматические гетероциклические группы, как определено ниже, и которая не замещена иным образом или замещена по меньшей мере одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксигруппы или оксигруппы, или диариламиногруппу; R³ представляет собой атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую 1 6 углеродных атомов, замещенную алкильную группу, имеющую 1 6 углеродных атомов, которая замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей арильные группы, как определено ниже, карбоксигруппы или оксигруппы, или алкенильную группу, имеющую 3 6 углеродных атомов: каждая из связей, представленных как альфа-бета и гамма-дельта является углерод-углеродной простой связью (-CH₂-CH₂-) или углерод-углеродной двойной связью (-СН=СН-), упомянутые арильные группы являются карбоксильными арильными группами, которые имеют 6 10 углеродных кольцевых атомов и которые не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкильные группы, имеющие 1 6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющие 1 - 6 углеродных атомов, алкоксикарбонильные группы, имеющие 2 7 углеродных атомов, оксигруппы, атомы галогена и группы формулы -NHR^a, где R^a представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу, имеющую 1 5 углеродных атомов, упомянутые ароматические гетероциклические группы имеют 5 или 6 кольцевых атомов, из которых от 1 до 3 гетероатомов выбраны из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, и не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкильные группы, имеющие 1 6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющие 1 6 углеродных атомов, и атомы галогена; и фармацевтически приемлемые соли и эфиры соединений.

Изобретение предусматривает также композицию для лечения или профилактики гипертрофии простаты, которая включает эффективное количество по меньшей мере одного активного соединения в смеси с носителем или разбавителем, в которой активным соединением является по меньшей мере одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

Изобретение предусматривает далее еще и метод лечения гипертрофии простаты, который включает введение животному, предпочтительно млекопитающему, которым может быть человек, по меньшей мере одного активного соединения, представляющего собой по меньшей мере одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир.

Изобретение предусматривает также способы получения соединений согласно изобретению, описанные более подробно ниже.

В соединениях формулы I, в которых R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую 1 6 углеродных атомов, алкильная группа может быть с прямой или разветвленной цепью, насчитывающей от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и изогексил. Из этих групп предпочтительны алкильные группы, имеющие 1 4 углеродных атомов, предпочтительно метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную и изобутильную группы, более предпочтительно метильную или этильную группы, наиболее предпочтительно метильную группу. Алкильная группа может быть незамещенной или она может быть замещена по меньшей мере одними заместителем, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей арильные группы, как определено выше и представлено в примерах ниже, ароматические гетероциклические группы, как определено выше и представлено в примерах ниже, карбоксильные группы и оксигруппы.

Примеры таких арильных групп включают фенильную и нафтильные (1- или 2-нафтил) группы, которые могут быть не замещены или замещены одной или более из следующих групп, предпочтительно от 1 до 3 групп и более предпочтительно одной или двумя группами, выбранными среди: алкильных групп, имеющих 1 5 углеродных атомов, например метильная, этильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, гексильная и изогексильная группы, из которых предпочтительны метильная и этильная группы и наиболее предпочтительна метильная группа, алкоксигрупп, имеющих 1 6 углеродных атомов, например метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси, пентилокси-, изопентилокси-, неопетилокси-, гексилокси- и изогексилоксигруппы, из которых предпочтительны метокси- и этоксигруппы и наиболее предпочтительна метоксигруппы, атомов галогена, например атомов фтора, хлора, брома или йода, из которых предпочтительны атомы фтора и хлора, алкоксикарбонильных групп, имеющих 2 7, предпочтительно 2 5, углеродных атомов (т. е. сама алкоксильная часть содержит 1 6, предпочтительно 1 4, углеродных атомов), например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и изогексилоксикарбонил, из которых предпочтительны метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы; групп формулы -NHR^a, где R^a представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу, имеющую 1 5 углеродных атомов, например формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, валерильную, изовалерильную и пивалоильную группы, из которых предпочтительны формальная и ацетильная группы; оксигрупп.

Примеры замещенных и незамещенных арильных групп включают фенильную, 1-нафтильную, 2-нафтильную, 2-, 3- и 4-толильную, 2-, 3- и 4-метоксифенильную, 2-, 3- и 4-этилфенильную, 2-, 3- и 4-этоксифенильную, 2-, 3- и 4-хлорфенильную, 2-, 3-, 4-фторфенильную, 2-, 3- и 4-оксифенильную, 2-, 3- и 4-ацетамидофенильную и 2-, 3- и 4-формамидофенильную группы.

Там, где заместителем на R¹ является гетероциклическая группа, она имеет 5 или 6 кольцевых атомов, из которых от 1 до 3 атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы. Гетероциклическая группа может быть незамещенной или она может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкильные группы, имеющие 1 6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющие 1 - 6 углеродных атомов, и атомы галогена из числа приведенных в примерах выше. Там, где имеются три гетероатома, предпочтительно, чтобы по меньшей мере один (более предпочтительно два) являлся атомом азота и один или два должны быть атомами азота, кислорода или серы (и в случае двух они могут быть одинаковыми или различными). Если имеются два гетероатома, то они могут быть одинаковыми или различными и выбранными среди атомов азота, кислорода и серы, однако предпочтительно, если один является атомом азота или атомом кислорода, другой является атомом азота, кислорода или серы. Такие группы могут быть незамещенными или они могут быть замещены по меньшей мере одним (предпочтительно от 1 до 3) заместителем из числа определенных выше. Примеры таких незамещенных групп включают фурильную (2- или 3-), тиенильную (2- или 3-), пиридильную (2-, 3- или 4-), пирролильную (2- или 3-), имидазольную (2-, 4- или 5-), тиазолильную (2-, 4- или 5-), изотиазолильную (3-, 4- или 5-), оксазолильную (2-, 4- или 5-), изоксазолильную (3-, 4- или 5-), пиразинильную (2- или 3-), пиримидинильную (2-, 4-, 5- или 6-) и пиридазинильную (3-, 4-, 5- или 6-) группы, из которых предпочтительны фурильная и тиенильная группы и в особенности тиенильная группа.

Если R² представляет собой замещенную алкильную группу, то алкильная часть может быть любой из алкильных групп, приведенных для примера выше в связи с R¹, и группа обязательно замещена по меньшей мере одним, предпочтительно от 1 до 5 (в зависимости от наличия способных к замещению положений), более предпочтительно от 1 до 3 и наиболее предпочтительно одним или двумя заместителями; они должны включать по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей арильные группы и ароматические гетероциклические группы, обе из которых могут быть таковыми, приведенными для примера выше в отношении к заместителям на группах, представленных радикалом R¹, и могут необязательно содержать в дополнение карбокси или оксизаместитель.

Если R² представляет собой диариламиногруппу, то две арильных части могут быть одинаковыми или различными и они могут быть такими, как приведено для примера выше в связи с арильными заместителями на R¹. Предпочтительно такими группами являются дифениламиногруппы.

R³ может представлять собой атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую 1 6 углеродных атомов, замещенную алкильную группу, имеющую 1 6 углеродных атомов, которая замещена по меньшей мере одной арильной группой, карбоксигруппой или оксигруппой, и в этом случае все они могут быть таковыми, приведенными для примера выше в отношении к аналогичным группам, которые могут быть представлены радикалом R¹. Альтернативно R³ может представлять собой алкенильную группу. Если R³ представляет собой алкенильную группу, то она имеет 3 6 углеродных атомов и может быть группой с прямой или разветвленной цепью. Примеры таких групп включают аллильную, метиллильную, 2-бутенильную, 2-пентенильную ил 2-гексенильную группы, из которых предпочтительны группы, имеющие 3 или 4 углеродных атома, и в особенности аллильную группу.

Предпочтительно связь, представленная альфа-бета, является углерод-углеродной простой связью, и связь, представленная гамма-дельта, является углерод-углеродной простой связью или углерод-углеродной двойной связью, или связь, представленная альфа-бета, является углерод-углеродной двойной связью и связь, представленная гамма-дельта, является углерод-углеродной простой связью.

Примеры предпочтительных групп могут быть представлены формулой и включают следующие группы: бензиламино, (2-, 3- или 4-метилбензил)-амино, (2-, 3- или 4-метоксибензил)-амино, (2-, 3- или 4-фторбензил)-амино, (2-, 3- или 4-хлорбензил)-амино, фенетиламино, (2-, 3- или 4-метилфенетил)-амино, (2-, 3- или 4-метоксифенетил)-амино, (2-, 3- или 4-фторфенетил)-амино, (2-, 3- или 4-хлорфенетил)-амино, (3-фенилпропил)-амино, (1-метил-1-фенилэтил)-амино, /1-метил-1-(2-, 3- или 4-метилфенил)-этил/-амино, /1-метил-1-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-этил/-амино, /1-метил-1-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-этил/-амино, /1-метил-1-(2-, 3- и 4-хлорфенил)-этил/-амино, /1-метил-1-2-(2-, 3- и 4-хлорфенил)-этил/-амино, /1-1-метил-2-, 3- или 4-оксифенил)-этил/-амино, /1-метил-1-(2-, 2- или 4-ацетамидофенил)-этил/-амино, /1-метил-1-(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- или 3,6-диметоксифенил)-этиламино, (1,1-диметил-2-фенилэтил)-амино, (1,1-диметил-2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-этил/-амино, (1,1-диметил-2-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-этил/-амино, /1,1-диметил-2-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-этил/-амино, /1,1-диметил-2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-этил/-амино, бензгидриламино, /(2-, 3- или 4-), (2'-, 3'- или 4-)-дифторбензгидрил/-амино, /(2-, 3- или 4-), (2'- 3'- или 4-)-диметоксибензгидрил/-амино, (2-, 3- или 4-хлорбензгидрил)-амино, (2-, 3- или 4-метоксибензгидрил)-амино, (2-, 3- или 4-оксибензгидрил)-амино, /(2-, 3- или 4-), (2'-, 3'- или 4-)-диметилбензгидрил/-амино, (1,1-дифенилэтил)-амино, (1,2-дифенилэтил)-амино, /2-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-1-фенилэтил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-2-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-1-фенилэтил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-1-фенилэтил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-1-фенилэтил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-этил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-2-(2-, 3-или 4-метоксифенил)-этиламино, /1-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-этил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-оксифенил)-2-(2-, 3- или 4-оксифенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-1-(2-, 3- или 4-метилфенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-1-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-оксифенил)-1-фенил)-этил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-2-фенилэтил)-амино, /1-метил-1,2-дифенил)-амино, (2,2-дифенилэтил)-амино, /2-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-2-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-этил/-амино, (1-бензил-4-фенилбутил)-4-амино, (1,1-дифенилэтил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-1-(2-, 3- или 4-фторфенил)-этил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-метилфенил)-1-(2-, 3-, или 4-метилфенил)-этил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-1-(2-, 3- или 4-метокси-фенил)-этил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-оксифенил)-1-фенилэтил/-амино, трифенилметиламино, /2-(2-, 3- или 4-), (2'-, 3'- или 4'-), (2''-, 3''-, 4''-)-трифтортрифенилметиламино, /2-(2-, 3- или 4-), (2'-, 3'- или 4'-), (2''-, 3''-, 4''-)-триметилтрифенилметиламино, /1-(2-, 3) или 4-фторбензил)-2-(2-, 3- или 4-трифторфенил)-этил/-амино, (1-бензил-1-метил-2-фенилэтил)-амино, /1-(2-, 3- или 4-хлорбензил)-2-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-этил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-фторбензил)-2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-1-метил)-амино, /1-метио-2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-3-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-пропил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-фторбензил)-3-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-1-метилпропиламино, (1,3-дифенилпропил)-амино, /1-(2-, 3- или 4-хлорбензил)-3-(2-, 3- или 4-метилфенил)-пропил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-3-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-пропил/-амино, (1,4-дифенилбутил)-амино, /1-(2-, 3- или 4-хлорбензил)-4-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-бутил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-4-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-бутил/-амино, (1-метил-3,3-дифенилпропил)-амино, /3-(2-, 3- или 4-фторбензил)-3-(2-, 3- или 4-фторфенил)-1-метилпропил/-амино, /1-метил-3-(2-, 3- или 4-метилфенил)-3-(2-, 3- или 4-метилфенил)-пропил/-амино, N-бензил-N-метиламино, N-бензил-N-этиламино, N-бензил-N-изопропиламино, N-бензил-N-изобутиламино, N-бензил-N-трет-бутиламино, N-(2, 3- или 4-фторбензил)-N-изопропиламино, N-(2, 3- или 4-хлорбензил)-N-изопропиламино, N-(2, 3- или 4-метилбензил)-N-изопропиламино, N-(2, 3- или 4-метоксибензил)-N-изопропиламино, N-(2, 3- или 4-оксибензил)-N-изопропиламино, N, N-дибензиламино, N-бензил-(2-, 3- или 4-метоксибензил)-амино, N-(2, 3- или 4-фторбензил)-N-(2-, 3- или 4-фторбензил)-амино, N-(2, 3- или 4-метилбензил)-N-(2-, 3- или 4-метилбензил)-амино, N-(2, 3- или 4-метоксибензил)-N-(2-, 3- или 4-метоксибензил)-амино, N-(2, 3- или 4-оксибензил)-N-(2-, 3- или 4-оксибензил)-амино, N-бензил-N-фенетиламино, N-бензил-N-(1-фенилэтил)-амино, N-бензил-N-(1-метил-фенилэтил)-амино, N,N-дифенетиламино, N, N-бис(1-фенилэтил)-амино, N-бензил-N-(3-фенилпропил)-амино, (2- или 3-фурилметил)-амино, (2-, 3- или 4-пиридилметил)-амино, (2- или 3-метил-2- или 3-фурилметил)-амино, (2- или 3-метил-2- или 3-тиенилметил)-амино, /2-(2- или 3-фурил-2-этил/-амино, /2-(2- или 3-фурил-2-этил/-амино, /3-(2- или 3-фурил-2-пропил/-амино, /3-(2- или 3-тиенил)-пропил/-амино, (бис-(2- или 3-фурил)-метил/-амино, /бис-(2-или 3-тиенил)-метил/-амино, /1,1-бис-(2- или 3-фурил)-этил/-амино, /1,1-бис-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /(2- или 3-метил-2-или 3-фурил), 2- или 3-метил-2- или 3-метил-2 или 3-фурил)-метил/-амино, /(2- или 3-метил-2-или 3-тиенил), 2- или 3-метил-2- или 3-тиенил-метил/-амино, /1-(2-или 3-фурил)-1-метилэтил/-амино, /1-(2-или 3-тиенил)-1-метилэтил/-амино, /1-(2-или 5-метил)-2- или 3-тиенил)-1-метилэтил/-амино, /1-(2-или 5-метил)-2- или 3-фурил)-1-метилэтил/-амино, /1-(2-или 3-фурил)-2-(2- или 3-фурил)-1-этил/-амино, /1-(2-или 3-фурил)-2-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /1-(2-или 3-фурил)-2-фенилэтил/-амино, /1-(2-или 3-фурил)-2-, 3 или 4-метилфенил)-этил/-амино, /2-фенил-1-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /1-фенил-2-(2-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-1-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-1-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-1-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-1-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, N-(2- или 3-фурилметил)-N-(2- или 3-фурилметил)-амино, N-(2- или 3-тиенилметил)-N-(2- или 3-тиенилметил)-амино, /1-(2-, 3- или 4-фторфенил)-2-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, N-бензил-N-(2- или 3-фурилметил)-амино, N-бензил-N-(2- или 3-тиенилметил)-амино, (2-окси-1,2-дифенилэтил)-амино, N, N-дифенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-метилфенил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-фторфенил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-оксифенил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-ацетаминодофенил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-метилфенил)-N-(2-, 3- или 4-метилфенил)-гидразино и N-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-N-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-гидразино.

Более предпочтительные из этих групп включают следующие группы: (1-метил-1-фенилэтил)-амино, /1-метил-1-(2-, 3- или 4-метилфенил)-этил/-амино, /1-метил-1-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-этил/-амино, (1-метил-1-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-этил/-амино, (1-метил-1-(2-, 3- или 4-фторфенил)-этил/-амино, (1-метил-1-(2-, 3- или 4-оксифенил)-этил/-амино, (1-метил-1-(2-, 3- или 4-ацетамидофенил)-этил/-амино, /1-метил-1-(2,3- 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 3,5- или 3,6- диметоксифенил)-этил/амино, (1,1-диметил-2-фенилэтил)-амино, бензгидриламино, /(2-, 3- или 4-), (2'-, 3'- или 4'-)-дифторбензгидрил/-амино, (2-, 3- или 4-), (2'-, 3'- или 4'-)-диметоксибензгидрил)-амино, (2-, 3- или 4-хлорбензгидрил)-амино, (2-, 3- или 4-метоксибензгидрил)-амино, (2-, 3- или 4-фторбензгидрил)-амино, (2-, 3- или 4-метилбензгидрил)-амино, (2-, 3- или 4-оксибензгидрил)-амино, (2-, 2- или 4-), (2'-, 3'- или 4'-)-диоксибензгидрил/-амино, (2-, 2- или 4-), (2'-, 3'- или 4'-)-диметилбензгидрил/-амино, (1.1-дифенилэтил)-амино, (1,2-дифенилэтил)-амино, /2-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-1-фенилэтил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-1-фенилэтил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-1-фенилэтил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-1-фенилэтил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-оксифенил)-2-(2-, 3- или 4-оксифенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-2-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-оксифенил)-2-(2-, 3- или 4-фенилэтил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-2-(2-, 3- или 2-фенилэтил/-амино, (1-метил-1,2-дифенилэтил)-амино, (2,2-дифенилэтил)-амино, (1,1-дифенилэтил)-амино, /1-(2-, 3- или 4-фторфенил)-1-(2-, 3- или 4-фторфенил)-этил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-метилфенил)-1-(2-, 3- или 4-метилфенил)-этил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-1-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-этил/-амино, /1-(2-, 3- или 4-оксифенил)-1-(2-, 3- или 1-фенилэтил/-амино, трифенилметиламино, (1-бензил-2-фенилэтил)-амино, (1-бензил-1-метил-2-фенилэтил)-амино, N-бензил-N-метиламино, N-бензил-N-этиламино, N-бензил-N-изопропиламино, N-бензил-N-изобутиламино, N-бензил-N-трет-бутиламино, N-(2-, 3- или 4-фторбензил)-N-изопропиламино, N-(2-, 3- или 4-хлорбензил)-N-изопропиламино, N-(2-, 3- или 4-метилбензил)-N-изопропиламино, N-(2-, 3- или 4-метоксибензил)-N-изопропиламино, N-(2-, 3- или 4-оксибензил)-N-изопропиламино, N-бензил-N-(2-, 3- или 4-метоксибензил)-амино, N-N-дибензиламино, N-(2-, 3- или 4-фторбензил)-N-(2-, 3- или 4-фторбензил)-амино, N-(2-, 3- или 4-метилбензил)-N-(2-, 3- или 4-метилбензил)-амино, N-(2-, 3- или 4-метоксибензил)-N-(2-, 3- или 4-метоксибензил)-амино, N-(2-, 3- или 4-оксибензил)-N-(2-, 3- или 4-оксибензил)-амино, /бис-2- или 3-фурил-метил/-амино, /бис-2- или 3-тиенил)-метил/-амино, /1,1-бис-2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /(2- или 3-метил-2 или 3-тиенил), (2- или 3-метил-2 или 3-тиенил)-метил/-амино, /1-(2- или 3-метил-)-1-метилэтил)-амино, /1-(2- или 3-фурил-)-1-метилэтил)-амино, /1-(2- или 3-метил-2 или 3-тиенил)-1-метилэтил/-амино, /1-(2- или 3-фурил-2-(2- или 3-фурил)-этил/-амино, /1-(2- или 3-тиенил-2-(2- или 3-тенил)-этил/-амино, /1-(2- или 3-фурил-2-(2- или 3-фурил)-этил/-амино, /1-(2- или 3-тиенил-2-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /1-(2- или 3-фурил-2-фенилэтил/-амино, /2-фенил-1-(2-или 3-тиенил)-этил/-амино, /1-фенил-2-(2- или 3-тенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-1-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-1-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-1-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-1-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, N-(2- или 3-тиенилметил)-N-(2- или 3-тиенилметил)-амино, /2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-2-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, (2-окси-1,2-дифенилэтил)-амино, N,N-дифенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-метилфенил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-фторфенил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-оксифенил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-ацетамидофенил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-метилфенил)-N-(2-, 3- или 4-метилфенил)-гидразино и N-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-N-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-гидразино.

Наиболее предпочтительные из этих включают следующие группы: (1-метил-1-фенилэтил)-амино, (1-метил-1-(2-, 3- или 4-метилфенил)-этил/-амино, (1-метил-1-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-этил/-амино, (1-метил-1-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-этил/-амино, (1-метил-1-(2-, 3- или 4-фторфенил)-этил/-амино, (1-метил-1-(2-, 3- или 4-ацетамидофенил)-этил/-амино, (1,1-диметил-2-фенилэтил)-амино, бензгидриламино, /(2-, 3- или 4-), (2-, 3- или 4-)-дифторбензгидрил/-амино, /(2-, 3- или 4-), (2-, 3- или 4-)-диметоксибензгидрил/-амино, (2-, 3- или 4-хлорбензгидрил)амино, (2-, 3- или 4-метоксибензгидрил)-амино, (2-, 3- или 4-фторбензгидрил)-амино, 2-, 3- или 4-оксибензгидрил)-амино, (1,1-дифенилэтил)амино, (1,2-дифенилэтил)-амино, /2-(2-, 3- или 4-хлорфенил)-1-фенилэтил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-фторфенил)-1-фенилэтил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-метилфенил)-1-фенилэтил/-амино, /2-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-1-фенилэтил/-амино, N, N-дибензиламино, N-2-, 3- или 4-фторбензил)-N-(2-, 3- или 4-фторбензил)-амино, N-2-, 3- или 4-метилбензил)-N,N-(2-, 3- или 4-метилбензил)-амино, N-2-, 3- или 4-метоксибензил)-N-(2-, 3- или 4-метоксибензил)-амино, /1-(2- или 3-тиенил)-1-(2- или 3-тиенил)-метил/-амино, /2-фенил-1-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /1-метил-1-(2- или 3-тиенил)-этил/-амино, /1-метил-1-(2- или 3-фурил)-этил/-амино, /1-метил-1-(2- или 5-метил-2- или 3-тиенил)-этил/-амино, (2-окси-1,2-дифенилэтил)-амино, N, N-дибензиламино, N-(2-, 3- или 4-метилбензил)-N-фенилгидразино, N-(2-, 3- или 4-фторбензил)-N-фенилгидразино и N-(2-, 3- или 4-метоксифенил)-гидразино.

Если соединения согласно изобретению содержат карбоксигруппу или фенольную оксигруппу, то они могут образовывать соли с основаниями. Нет особых ограничений, касающихся природы этих солей при условии, что они предназначены для терапевтического использования и являются фармацевтически приемлемыми. Там, где они предназначены для нетерапевтического использования, например в качестве промежуточных соединений для получения других, возможно более активных соединений, то даже такое ограничение не применимо. Примеры таких солей включают соли с щелочными металлами, такими как натрий, калий или литий: соли со щелочноземельными металлами, такими как барий или кальций: соли с другими металлами, такими как магний и алюминий: соли органических соединений, такие соли как с дициклогексиламином и соли с основной аминокислотой, такой как лизин или аргинин, из которых предпочтительны соли со щелочным металлом.

Аналогично такие кислые соединения могут образовывать сложные эфиры, и не имеется также никаких ограничений относительно природы таких сложных эфиров при условии, что они предназначены для терапевтического использования и являются фармацевтически приемлемыми соединениями. Примеры таких сложных эфиров включают сложные эфиры с алкильными группами, имеющими 1 6 углеродных атомов, с арилзамещенными алкильными группами, имеющими 1 6 углеродных атомов в алкильной части, или с алкенильными группами, имеющими 3 6 углеродных атомов, из которых предпочтительны сложные эфиры с алкильной группой, имеющей 1 4 углеродных атомов, с бензильной группой, с бензгидрильной группой или с аллильной группой.

Соединения согласно изобретению могут содержать несколько асимметрических атомов углерода в своих молекулах и таким образом могут образовывать оптические изомеры. Хотя все они представлены здесь одной молекулярной формулой, однако изобретение включает как отдельные выделенные изомеры, так и их смеси, включая их рацематы. Если применяют методы стереорегулярного синтеза или используют в качестве исходных материалов оптически активные соединения, то непосредственно могут быть получены отдельные изомеры; с другой стороны, если получена смесь изомеров, то отдельные изомеры могут быть получены традиционными методами разделения.

Предпочтительными классами соединений согласно изобретению являются те соединения формулы I, их соли и сложные эфиры, в которых: (A) R¹ представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 3 углеродных атома, бензильную группу, замещенную бензильную группу, имеющую по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей заместители (а), определенные ниже, фурилметильную группу или тиенильную группу, упомянутые заместители (а) выбраны из группы, включающей алкильные группы, имеющие 1 4 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющие 1 4 углеродных атомов, атомы галогена, оксигруппы, алкоксикарбонильные группы, имеющие 2 5 углеродных атомов, и алифатические карбоксильные ациламиногруппы, имеющие 1 - 5 углеродных атомов; (В) R² представляет собой замещенную алкильную группу, имеющую 1 - 4 углеродных атомов и замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей фенильные группы, замещенные фенильные группы, имеющие по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей заместители (а), определенные в пункте (A), фурильные группы, фурильные группы, замещенные C₁-C₄-алкильным заместителем, тиенильные группы и тиенильные группы, замещенные С₁-С₄-алкильным заместителем, при этом упомянутые алильные группы не имеют больше заместителей или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксигруппы и оксигруппы; дифениламиногруппу, из которой каждая фенильная группа незамещена, или одна или обе из них замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители (а), определенные в пункте (A) выше; (C) R³ представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1 4 углеродных атомов, замещенную алкильную группу, имеющую 1 4 углеродных атомов и замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей фенильные группы, замещенные фенильные группы, имеющие по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей заместители (а), определенные в пункте (A) выше, карбоксигруппы и оксигруппы, или алкенильную группу, имеющую 3 4 атомов углерода; (D) связь, представленная альфа-бета, является углерод-углеродной простой связью, и связь, представленная гамма-дельта, является углерод-углеродной простой связью или углерод-углеродной двойной связью, или связь, представленная альфа-бета, является углерод-углеродной двойной связью, а связь, представленная гамма-дельта, является углерод-углеродной простой связью; и из них особенно предпочтительны те соединения, в которых R¹ имеет значения, определенные в пункте (A) выше, R² имеет значения, определенные в пункте (B) выше, R³ имеет значения, определенные в пункте (C) выше, и связи, представленные альфа-бета и гамма-дельта имеют значения, определенные в пункте (D) выше.

Более предпочтительными классами соединений согласно изобретению являются те соединения формулы I, их соли и сложные эфиры, в которых: (E) R¹ представляет собой атом водорода, изопропильную группу, бензильную группу, замещенную бензильную группу, имеющую по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей заместители (b), определенные ниже, или триметильную группу, и упомянутые заместители (b) выбраны из группы, включающей метильные группы, этильные группы, метоксигруппы, этоксигруппы, атомы фтора, атомы хлора, атомы брома, оксигруппы, этоксикарбонильные группы, метоксикарбонильные группы, формамидогруппы и ацетамидогруппы; (F) R² представляет собой замещенную алкильную группу, имеющую 1 - 4 углеродных атомов и замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей фенильные группы, замещенные фенильные группы, имеющие по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей заместители (b), определенные в пункте (E) выше, фурильные группы, замещенные фурильные группы, имеющие метильный заместитель, тиенильные группы и замещенные тиенильные группы, имеющие метильный заместитель, при этом упомянутые алкильные группы не имеют дальнейших заместителей или замещены по меньшей мере одним оксизаместителем, или дифениламиногруппу, в которой каждая фенильная группа не замещена или одна или обе из них замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители (b), определенные в пункте (E) выше; (G) R³ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, бензильную группу, замещенную бензильную группу, которая замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители (b), определенные в пункте (E) выше, замещенные алкильные группы, имеющие 1 3 углеродных атомов и замещенные по меньшей мере одним оксизаместителем или алкильной группой; из них особенно предпочтительны соединения, в котоpых R¹ имеет значения, определенные в пункте (E) выше, R² имеют значения, определенные для него в пункте (F) выше, R³ имеют значения, определенные для него в пункте (G) выше, и особенно те соединения, в которых в дополнение к перечисленному связи, представленные символами альфа-бета и гамма-дельта, имеют значения, определенные для них в пункте (D) выше.

Наиболее предпочтительными классами соединений согласно изобретению являются те соединения формулы I, их соли и сложные эфиры, в которых: (H) R¹ и R² одинаковые или различные и каждый представляет собой бензильную или замещенную бензильную группу, имеющую по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей заместители (c), определенные ниже; упомянутые заместители (c) выбраны из группы, включающей метильные группы, метоксигруппы, атомы фтора, атомы хлора, оксигруппы и ацетамидогруппы; (H') R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой замещенную алкильную группу, имеющую 1 3 углеродных атомов и замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей фенильные группы, замещенные фенильные группы, имеющие по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей заместители (c), определенные в пункте (Н) выше, фурильные группы и тиенильные группы, или дифениламиногруппу, в которой каждая фенильная группа не замещена или одна или обе группы замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители (c), определенные в пункте (Н) выше; (I) R³ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, и из них особенно предпочтительны те соединения, в которых R¹ и R² имеют значения, определенные для них в пункте (Н) или (Н') выше, и R³ имеет значения, определенные в пункте (I) выше, и особенно те из них, в которых в дополнение к перечисленному связи, представленные символами альфа-бета и гамма-дельта, имеют значения, определенные в пункте (D) выше.

Альтернативными предпочтительными классами соединений согласно изобретению являются те соединения формулы I, их соли и сложные эфиры, в которых: (J) R¹ представляет собой атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую 1 6 углеродных атомов или замещенную алкильную группу, имеющую 1 6 углеродных атомов, которая замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей арильные группы, как определено ниже, ароматические гетероциклические группы, как определено ниже, и карбоксигруппы; (K) R² представляет собой замещенную алкильную группу, имеющую 1 - 6 углеродных атомов, которая замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей арильные группы, как определено ниже, и ароматические гетероциклические группы, как определено ниже; (L) R³ представляет собой атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую 1 6 углеродных атомов, замещенную алкильную группу, имеющую 1 6 углеродных атомов, которая замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей арильные группы, как определено ниже, карбоксигруппы и оксигруппы; (M) каждая из связей, представленных как альфа-бета и гамма-дельта, является простой углерод-углеродной связью или двойной углерод-углеродной связью; упомянутые арильные группы в пунктах (J) (L) являются карбоциклическими арильными группами, имеющими 6 10 углеродных атомов и которые не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие 1 4 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющие 1 4 углеродных атомов, оксигруппы и атомы галогенов; упомянутые ароматические гетероциклические группы в пунктах (J) и (K) имеют 5 6 кольцевых атомов, из которых один гетероатом выбран из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, которые незамещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкильные группы с 1 4 углеродными атомами, алкоксигруппы с 1 4 углеродными атомами и атомы галогена; и из них особенно предпочтительны те соединения, в которых R¹ имеет значения, определенные в пункте (J) выше, R² имеет значения, определенные для него в пункте (K) выше, и R³ имеет значения, определенные в пункте (L) выше, и в особенности те из соединений, в которых в дополнение к перечисленному связи, представленные как альфа-бета и гамма-дельта, имеют значения, определенные для них в пункте (M) выше.

Более предпочтительными классами соединений согласно изобретению являются те соединения формулы I, их соли и сложные эфиры, в которых: (N) R¹ представляет собой атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую 1 4 углеродных атомов, или замещенную алкильную группу, имеющую 1 4 углеродных атомов, которая замещена одним заместителем, выбранным из группы, включающей фенильные группы, замещенные фенильные группы, имеющей по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, вк