Производные n-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро- 2н-бензопиран)-карбоксиамида или их соли, или их стереоизомеры, способы их получения, промежуточные соединения для них, фармацевтическая композиция на основе производных n-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро- 2н-бензопиран)карбоксиамида

Производные n-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро- 2н-бензопиран)-карбоксиамида или их соли, или их стереоизомеры, способы их получения, промежуточные соединения для них, фармацевтическая композиция на основе производных n-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро- 2н-бензопиран)карбоксиамида

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве веществ, стимулирующих активность гастрокишечной системы. Сущность изобретения: производные N-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2Н-бензопиран) ф-лы I: где А является радикалом формулы: -CH₂-CH₂- - (a-1) -CH₂-CH₂-CH₂- - (a-2) или -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- - (a-3), где один или два атом водорода в радикалах от (а-1) до (а-3) могут быть замещены С_1-6 алкилрадикалом; R¹ - атом водорода или галогена, R² - атом водорода, амино-, моно- или ди(С_1-6 алкил) амино-группа или С_1-6 алкилкарбониламиногруппа, R³ - атом водорода, или С_1-6 алкил, L -С_3-6 циклоалкил, С_5-6 циклоалканон, С_3-6 алкенил, избирательно замещенный арилом, или L - радикал формулы: Alk - R⁴ - (b-1) Alk - X - R⁵ - (b-2) Alk - Y-C(=O)-R⁷ - (b-3) R⁴ - атом водорода, цианогруппа, С_3-6 циклоалкил, арил, ди(арилметил) или Het, R⁵ - атом водорода, С_1-6 алкил, гидрокси-С_1-6 алкил, С_3-6 циклоалкил, арил или Het; X является О или NH; R⁷ - атом водорода, С_1-6 алкил, арил, С_1-6 алкилокси- или гидроксигруппа; Y является NR⁸ или прямая связь, указанный R⁸ - атом водорода или арил; каждый арил - незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями каждый, независимо выбранный из атома галогена или С_1-6 алкилоксигруппы, и каждый Het - тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, замещенный С_1-4 алкилом; 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранил; пиперидинил; пиридинил, в случае СN; пиразинил, замещенный С_1-4алкилом; индолил; 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил, при необходимости замещенный С_1-4 алкил; 2-оксо-1-имидазолидинил, замещенный С_1-4 алкилом; 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил, замещенный тремя С_1-4 алкилоксигруппами; 1-оксо-2(1Н)-фталазинил; 2,3-дигидро-5-оксо-5Н-тиазол-[3,2-a]пиримидин-6-ил, замещенный С_1-4 алкилом; (5-оксо-5Н-тиазол-[3,2-a]пиримидин-6 замещенный С_1-4 алкилом); 1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинил, замещенный С_1-4 алкилом или атомом галогена; или 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-хиназолинил, или их соли, или их стереоизомеры, обладающие свойствами, стимулирующими активность гастрокишечной системы, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция на их основе. 4 с. и 8 з.п., 3 табл.

Изобретение касается новых производных N-(4-пиперидинил) (дигидробензофуран или дигидро-2Н-бензопиран) карбоксиамида, обладающих способностью стимулировать гастрокишечную систему, также изобретение касается способа получения указанных соединений, фармацевтических композиций на их основе и промежуточных соединений для получения указанных производных.

Известен ряд производных замещенного /3-гидрокси-4-пиперидинил/бензамида, используемых в качестве стимуляторов активности гастрокишечных систем ЕР-А-0,076, 530, ЕР-А-0,299, 566 и ЕР-А-0,309, 043, В ЕР-А-0,307, 172, ЕР-А-0,124, 783, ДЕ-3,702,005, ЕР-А-0,147,044 ЕР-А-0,234,872 и US-4,772,459.

Известны производные бензофурана, бензопирана и бензоксипина, в которых атом азота может быть замещенным алкиламино-группой или моно- или бициклическим гетерокольцом в алкильной цепочке (ЕР-А-0,234,872, US-4772459). Эти соединения могут быть использованы в качестве антирвотных, антипсихических или нейролептических веществ.

Задачей изобретения является создание новых производных N-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2Н-бензопиран)-карбоксиамида, способных активно стимулировать гастрокишечную систему, а также новых промежуточных соединений для получения указанных выше производных, а кроме того, создание новой фармацевтической композиции, используемой для лечения нарушений гастрокишечной системы.

Задача достигается новыми производными N-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2Н-бензопиран)-карбоксиамида общей формулы I.

где А радикал формулы: -CH₂-CH₂ (a-1), -CH₂-CH₂-CH₂- (a-2) или -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂ (a-3), в которых один или два атома водорода могут быть замещены С_1-6 алкилом; R¹ атом водорода или галогена; R² атом водорода, амино- или моно (С_1-6алкил) аминогруппы; R_^ атом водорода или C_1-6 алкил; L C_3-6 циклоалкил, C_3-6 алкенил, в случае необходимости замещенный арилом, или L радикал формулы: Alk R⁴ (b-1) Alk-X-R⁵ (b-2) или Alk-Y-C(=O)-R⁷ (b-3), в которых каждый Alk является С_1-6 алкандиил; и R⁴ атом водорода, циан, С_3-6 циклоалкил, арил, ди(арил)-метил или Het; R⁵ атом водорода, С_1-6 алкил, гидрокси С_1-6 алкил, С_3-6 циклоалкил, арил или Het; Х является О или NH; R⁷ атом водорода, С_1-6 алкил, арил, С_1-6 алкилокси- или гидроксигруппа; Y является NR⁸ или прямая связь, указанный R⁸ атом водорода или арил; каждый арил незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями каждый, независимо выбранный из атома галогена или С_1-6 алкилоксигруппы и каждый Het тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, замещенный С_1-4 алкилом; 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранил; пиперидинил; пиридинил, в случае необходимости замещенный группой NC; пиразинил, замещенный С_1-4 алкилом; индолил; 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил, при необходимости замещенный С_1-4 алкилом; 2-оксо-1-имидазолидинил, замещенный С_1-4 алкилом; 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил, замещенный тремя С_1-4 алкилоксигруппами; 1-оксо-2(1Н)-фталазинил; 2,3-дигидро-5-оксо-5Н-тиазол-[3,2-a]пиримидин-6-ил, замещенный С_1-4 алкилом; 5-оксо-5Н-тиазол-[3,2-a]пиримидин-6-ил, замещенный С_1-7 алкилом; 1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинил, замещенный С_1-4 алкилом или атомом галогена; или 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-хиназолинил или их солями или их стереоизомерами.

Данные соединения получают путем N-алкилирования соединения формулы II где R¹, R², R³ и А имеют вышеуказанные значения, соединением формулы L W (III), где L имеет вышеуказанные значения, а W атом галогена или сульфонилоксигруппа в среде инертного растворителя, в случае необходимости, в присутствии основания и/или соли йода, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде терапевтически активной нетоксичной соли обработкой основания соответствующей кислотой или обратно превращают соль в свободное основание обработкой щелочью, и/или соединение формулы I, содержащие функциональную гидроксигруппу, может быть О-алкилировано действием соответствующего алкилирующего агента в присутствии основания и растворителя, или соединение формулы I, несущее защитное диоксалановое кольцо, может быть деацетилировано до соответствующих оксо-соединений действием кислой водной среды, или соединение формулы I, содержащее в качестве заместителей CN группу, может быть превращено в соответствующий амин действием водорода в присутствии соответствующего катализатора, при необходимости, в присутствии основания, или соединение формулы I, содержащее аминогруппу, может быть алкилировано действием соответствующего алкилирующего агента, или соединение формулы I, содержащее аминогруппы, может быть получено путем обработки карбамата основанием, или соединение формулы I, содержащее эфирные группы, может быть превращено в соответствующую карбоксильную кислоту обработкой водной щелочью или водным кислотным раствором.

N-алкилирование проводят в инертных растворителях, таких как вода, ароматические углеводороды, бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол, и др. а также спирты, например метанол, этанол, 1-бутанол и др. галогенпроизводные углеводородов, например дихлорметан, трихлорметан и др. сложные эфиры, этилацетат, -бутиролактон и др. кетоны: 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и др. пpостые эфиры: 1,4-диоксан, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и др. полярные растворители: N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметил-сульфоксид, гексаметилфосфорный триамид, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,1,3,3-тетраметилмочевина, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон и др. а также смеси этих растворителей.

Введение соответствующих оснований, таких как щелочи, карбонаты щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, карбоксилаты, амиды, оксиды, гидроксиды или алкоксиды, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, окись кальция, ацетат натрия, амид натрия, гидроксид натрия, метоксид натрия и др. или органических оснований, например амины, N,N-диметил-4-пиридинамин, N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 1,4-диазобицикло (2,2,2) октан, 4-этилморфолин и др. нейтрализуют кислоты в процессе реакции. В некоторых случаях используют соли иодидов, преимущественно иодиды щелочных металлов или эфиров. Перемешивание и незначительное повышение температуры может увеличить скорость реакции. Дополнительно можно провести N-алкилирование в инертной атмосфере (кислород-аргон или азот). Альтернативно N-алкилирование проводят при перемешивании реагентов в присутствии оснований, в соответствующей инертной атмосфере и в присутствии катализатора, например триалкилфенилметиламмония, тетралкиламмония, тетраалкилфосфония, тетраарилфосфоний-галоида, гидроксида, гидросульфата и др.

Продукты реакции выделяют из реакционной смеси и, если необходимо, в дальнейшем очищают путем экстракции, дистилляции, растирания и хроматографии.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в соединения с другими функциональными группами известными приемами.

Так, например, соединения формулы (I), содержащие гидроксигруппы, могут быть О-алкилированы, например, перемешиванием в присутствии соответствующих алкилирующих агентов и, при необходимости, в присутствии оснований и растворителей.

Соединения формулы (I), содержащие блокирующее диоксалановое кольцо, могут быть деацетилированы, чтобы получить оксосоединения. Указанное деацетилирование может быть проведено известными методами, например взаимодействием исходных материалов в водно-кислой среде.

Соединения формулы (I), содержащие цианозаместители, могут быть превращены в соответствующие заместители аминов посредством перемешивания или, при необходимости, нагревом исходных цианосоединений в водородной среде в присутствии катализатора, например платины на угле, никеля Ренея, и в присутствии либо оснований, например, амин, т.е. N,N-диэтилэтанамин и подобные, или гидроксидов (гидроксид натрия и др.). Подходящими растворителями являются также спирты (метанол, этанол и др.), эфиры (тетрагидрофуран и др.) или смеси таких растворителей.

Соединения формулы (I), содержащие аминогруппы, могут быть приготовлены обработкой карбаматов основаниями, например гидроксидами (гидроксид калия, гидроксид натрия и др. ). Подходящими растворителями являются спирты (метанол, 2-пропанол и др.), эфиры (тетрагидрофуран и др.).

Аминогруппы могут быть алкилированы в соответствии с известными способами, например, N-алкилированием, восстановительным N-алкилированием и др. методами, описанными выше.

Соединения формулы (I), содержащие эфирные группы, могут быть превращены в карбоновые кислоты в соответствии с известными методами омыления, например, обработкой исходных соединений водными растворами кислот или щелочей.

Соединения формулы (I), где R¹-гало, могут быть превращены в соединения с R¹-водород в соответствии с известными методами гидролиза, например перемешиванием или, при необходимости, нагревом исходных соединений в инертных растворителях в присутствии водорода и катализатора (палладий на угле и др. ).

Cоединения формулы (I) могут быть превращены в соединения с N-оксидными группами путем перехода 3-х валентного азота в N-оксид. Реакция N-окисления может быть проведена при взаимодействии исходных соединений формулы (I) соответствующими органическими или неорганическими перекисями (перекиси натрия, калия, бария, перекись бензокарбоновой кислоты, перекись 3-хлорбензокарбоновой кислоты, перекись уксусной кислоты, гидроперекись бутила и др.).

N-окисление может проводиться в соответствующих растворителях: воде, низших спиртах (метанол, этанол, бутанол, пропанол и др.), углеводородах (бензол, метилбензол, диметилбензол и др.), кетонах -(2-пропано, 2-бутанол и др. ), галогенированных углеводородах (дихлорметан, трихлорметан и др.) или смесях таких растворителей. Для увеличения скорости реакции можно использовать нагрев реакционной смеси.

Некоторые из указанных выше промежуточных продуктов или исходных материалов являются уже известными, а некоторые новыми. Они могут быть приготовлены в соответствии с известными методами (ЕР-А-0,389,037). Способы получения некоторых промежуточных продуктов будут описаны ниже.

Промежуточные продукты формулы (II) могут быть получены из замещенного пиперидина формулы (XVII) при взаимодействии с реагентом формулы (V) или функциональными производными с последующей амидизацией и последующим удалением группы P' из продукта (XVIII), например, проведением гидролиза в кислой или щелочной среде или каталитического гидрирования, в зависимости от природы Р'.

В реакции (XVII) c (V) и в последующих схемах реакций группа P' удаляется при гидрировании или гидролизе. Предпочтительнее гидролизованные группы, например, метилфенил, С_1-4 алкилоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил и др.

Промежуточные продукты формулы (II), где R³ водород, представленной формулой (II-a), могут быть альтернативно получены взаимодействием изоцианата формулы (ХIX) с промежуточным продуктом формулы (XVIII). Продукт представлен формулой (XVIII-a). В формуле (ХХ) W⁵ щелочной метил (литий, натрий и др.) или галоген магния (хлорид или бромид магния). Реакция может быть проведена в инертных растворителях (тетрагидрофуран, 1,1'-оксибисэтан, 1,2-диметоксиэтан, пентан, гексан и др.). Взаимодействие может быть проведено известным способом (Tetrahedron Zetters. 270 1971 (1986) или Org.Chem. 32, 1273 (1967)).

Полученный таким образом промежуточный продукт (XVIII-a) может быть получен аналогично продукту формулы (II-a), как описано выше.

Интерес представляют соединения общей формулы (I), в которой R¹ является водородом или галогеном: и/или R² является водородом, амино или С_1-2 алкиламино, и/или R³ является водородом.

Представляют интерес также соединения формулы (I), где R¹ является водородом или галогеном, и/или R² является водородом, амино или С_1-6 алкиламино, и/или R³ является С_1-4 алкилом.

Не менее интересными соединениями являются те, где L является С_3-6 циклоалкилом или С_3-6 алкенилом, избирательно замещенным арилом, или L является радикалом формулы (b-1), где R⁴ является водородом, циано, С_3-6 циклоалкилом, арилом, ди(арил)метилом или Het или L является радикалом формулы (b-2), где Х является O, или NH и R⁵ является водородом, С_1-4 алкилом, С_3-6 циклоалкилом, арилом или Het или L является радикалом формулы (b-3), где Y является NR⁸ или прямой связью, R⁸ является водородом или арилом и R⁷ является водородом, С_1-4 алкилом, арилом, С_1-4 алкилокси или гидрокси.

Наиболее интересными соединениями являются те, где А является радикалом формулы (а-1) или (а-2), где атом углерода примыкает к атому кислорода и является избирательно замещенным одним или двумя С_1-4 алкильными заместителями.

Наиболее предпочтительными из указанных выше соединений являются те, где L представляет собой С_5-6 циклоалкил или С_3-6 алкенил, избирательно замещенный арилом, или L является радикалом формулы (b-1), где Alk является С_1-4 алкандиилом и R⁴ является циано, С_3-6 циклоалкилом, диарилметилом или Het, или L является радикалом формулы (b-2), где Alk является С_1-4 алкандиилом, Х является О или NH и R⁵ является водородом, С_1-4 алкилом, С_3-6 циклоалкилом, арилом или Het, или L является радикалом формулы (b-2), где Alk является С_1-4 алкандиилом, Y является NH или прямой связью и R⁷ является С_1-4 алкилом, арилом, С_1-4 алкилокси или гидрокси.

Предпочтительными являются также те соединения, где Het является пиперидинилом, пиридинилом, избирательно замещенного или циано, пиразинилом, избирательно замещенного С_1-6 алкилом, бензимидазолилом, избирательно замещенного С_1-6 алкилом, или индолилом.

Особенно предпочтительными являются те соединения, где Het является тетрагидрофуранилом, 1,3-диоксаланилом, избирательно замещенного С_1-4 алкилом, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранилом, пиперидинилом, пиридинилом, избирательно замещенного циано, пиразинилом, избирательно замещенного С_1-4 алкилом, бензимидазолилом, индолилом, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолилом, избирательно замещенного С_1-4 алкилом, 2-оксо-1-имидазолидинилом, избирательно замещенного С_1-4 алкилом, 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-илом, избирательно замещенного тремя С_1-4 алкилоксигруппами, 1-оксо-2-(1Н)-фталазинилом, 2,3-дигидро-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-6-илом, избирательно замещенного С_1-4 алкилом, 5-оксо-5Н-тиазод-(3,2-а)пиримидин-6-илом, избирательно замещенного С_1-4 алкилом, 1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинилом, избирательно замещенного С_1-4 алкилом или галогеном, и 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-хиназолинилом.

Наиболее предпочтительными являются соединения, где R¹ является водородом или хлором, и/или R² является водородом, амино- или (1-метилэтил)амино, и/или R³ является водородом, и/или L является радикалом формулы (b-1), где R⁴ является циано, циклопентилом, тетрагидрофуранилом, пиперидинилом, 7-метил-5-оксо-5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин-6-илом, 3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензамидазолилом, 1,6-дигидро-3-метил-6-оксо-1-пиридазинилом, или L радикал формулы (b-2), где Х является О или NH и R⁵ является водородом или 4-фторфенилом, или L радикал формулы (b-3), где Y является NH или прямой связью и R⁷ является метилом, этокси или 3,4,5-триметоксифенилом.

Самыми предпочтительными являются соединения: 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-/1-/(тетрагидро-2-фуранил)метил/4- пиперидинил/-2Н-1-бензопиран-8-карбоксиамид, /-/-/R/-5-амино-6-хлор-3,4-дигидро--/1-/(тетрагидро-2 -фуранил)метил/-4-пиперидинил/-2Н-1-бензопиран-8-карбоксиамид, 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро--/1-/тетрагидро-2-фуранил)метил/- пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксиамид, /-/-/R/-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро--/1-/(тетрагидро-2 -фуранил)метил/-4-пиперидинил)-7-бензофуранкарбоксиамид, /-/-/R/-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро--/1-/(тетрагидро-2 -фуранил)метил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкарбосиамид, /+/-/S/метил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкарбосиамид, этил /2-/4-//(5-амино-6-хлор-3,4-дигидро--1-бензопиран/8-ил/карбонил/ амино/-1-пиперидинил/этил/карбамат, 5-амино-6-хлор--/1-/4-(3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н -бензимидазол-1-ил) бутил/-4-пиперидинил/-3,4-дигидро--1-бензопиран-8-карбоксиамид, этил 4-//(5-амино-6-хлор-3,4-дигидро--1-бензопиран-8-ил/ карбонил/амино/-1-пиперидинбутаноат, 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро--/1-(4-оксопентил/-4-пиперидинил/ -1-бензопиран-8-карбоксиамид, и 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил--/1-(4-оксопентил)-4- пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксиамид, стереизомеры и фармацевтически подходящие кислые соли.

Соединения формулы (I) могут иметь асимметричные углеродные атомы, их точное положение может быть указано стереохимическим расположением R и S.

Стереоизомерные структуры промежуточных продуктов описаны выше в схемах реакций и в соединениях формулы (I) и могут быть получены известными методами. Например, диастереизомеры могут быть выделены физическими методами: дистилляцией, кристаллизацией, хроматографически (распределение методом противотока, жидкостная хроматография) и др. Чистые энантиомеры могут быть получены кристаллизацией их диастереомерных солей с активными агентами, хроматографическими методами разделения диастереомерных производных или неподвижных хиральных фаз и др. Альтернативно энантиомерные чистые структуры могут быть получены из энантиомерных чистых изомерных структур исходных материалов при условии, что процесс реакции протекает стереоспецифически.

Соединения формулы (I) и промежуточные продукты формулы (II), N-оксидные структуры и фармацевтически проходящие соли стимулируют активность гастрокишечной системы, в особенности, толстых кишок. Эти свойства подтверждены результатами испытаний (Colon ascendens induced contractions), описанных ниже.

Стимулирующий эффект соединений формулы (I) и (II) подтвержден различными методами испытаний (The Iournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) и "Drug Development Research", 8,243-250 (1986)).

Кроме того, соединения формулы (I) и (II), N-оксидные структуры, фармацевтически подходящие кислые примеси солей и некоторые стереоизомерные структуры обладают закрепляющими свойствами. Некоторые группы соединений изобретения, особенно то, где радикал А не замещен С_1-6 алкилом, имеют слабую 5НТ₃ антагонистическую активность.

Для большинства соединений данного изобретения не отмечается рецепторно-связующего родства с серотонергиком 5НТ₁ и серотонергиком 5НТ₂ и характерна малая или отсутствие допаминэнергетической антагонистической активности.

Полезные свойства соединений, оказывающих активное воздействие на гастрокишечную систему, могут иметь несколько вариантов для лечебных целей.

Для получения фармацевтических соединений изобретения активные ингредиенты (основания, кислые примеси солей) вводятся в смеси с соответствующим носителем. Полученные фармацевтические композиции представляют собой единичные дозы для приема оральным, ректальным или другим родственным способом.

Например, для орального способа могут быть использованы жидкие носители (вода, гликоли, масла, спирты) при изготовлении жидких препаратов типа суспензий, сиропов, их эликсиров или растворов.

В качестве твердых носителей могут быть использованы сахар, крахмал, каолин, смазки, связующие, дезинтегрирующие агенты для приготовления порошков, пилюль, капсул и таблеток. Для лучшего растворения могут быть добавлены другие ингредиенты. В растворы могут быть введены, например, соляные растворы или растворы глюкозы или их смесь. В композициях, предназначенных для подкожного введения, носитель может включать добавки, активизирующие проникновения, и/или смачивающие агенты. Эти добавки не должны оказывать вредного влияния на кожу. Композиции могут быть применены в виде наложенных повязок, смазок и др. Кислые добавки солей (I) благодаря их водной растворимости наиболее пригодны для изготовления водных растворов композиций. Рассмотренные здесь дозы, рассчитанные как единичные, предназначены для обеспечения терапевтического эффекта в сочетании с нужным фармацевтическим носителем. Дозы приведены в табл. 1 3.

Соединения изобретения обладают возможностью стимулировать активность толстой кишки, нормализовать и улучшать работу гастрокишечной системы и перистальтику желудка и/или малых и/или больших кишок.

Соединения предназначены также для лечения теплокровных животных, страдающих от нарушений гастрокишечной системы, например, гастропаралича, вспученности, язвы, псевдонепроходимости и особенно при нарушении кишечной проходимости. Для лечения указанных нарушений наиболее подходящими являются соединения формулы (I), N-оксиды, фармацевтически подходящие кислые примеси солей или стереоизомерные структуры. Особенностью соединений изобретения является также терапевтическое воздействие на активность верхнего отдела кишечника и пищевода при нарушении их работы.

Эффективность действия соединений зависит от вводимых доз, которые определены в результате испытаний и составляют 0,001 10 мг/кг, наиболее предпочтительно 0,01 1 мг/кг веса тела.

Экспериментальная часть А. Получение промежуточных продуктов.

Пример 1.

а) В раствор из 310 ч. метил 4-(ацетиламино)-2-гидроксибензоата в 2820 ч. N,N-диметилформамида добавляют небольшими порциями 71 ч. дисперсии гидрата натрия в минеральном масле (50) и после перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют один кристалл иодида калия к 172 ч. 3-хлор-3-метил-1-бутина в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают в течение 24 ч при 90^oC, а затем выливают в 10-ный водный раствор NaOH. Полученный продукт экстрагируют в дихлорметане. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Полученный осадок перемешивают в петролейном эфире и растворяют в дихлорэтане. Этот раствор промывают водой, 10-ным раствором NaOH снова водой, а затем высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель, СН₂Cl₂). Очищенную фракцию выпаривают. Из двух фракций получена 41 ч. (10,1) метил 4-(ацетиламино)-2-(1,1-диметил-2-пропинилокси) бензоата (промежут. прод. 1).

б) Смесь из 36 ч. (промежуточного продукта 1) и 188 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение 24 ч при температуре кипения. Реакционную смесь выпаривают, а осадок растворяют в дихлорметане. Раствор промывают водой, 5-ным раствором NaOH и снова водой, а затем высушивают, фильтруют и выпаривают. Полученный осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH₂Cl₂/CH₃OH 99: 1). Очищенную фракцию выпаривают. Получено 23,7 ч. (66,2) метил 5-(ацетиламино)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-8-карбоксилата (промежут. прод. 2).

с) Смесь из 23,7 ч. промежуточного продукта 2 и 148 ч. метанола сразу же гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии палладий-угольного катализатора (10). Далее вычисленное количество водорода удаляют, а катализатор отфильтровывают и выпаривают. Получают 21,2 ч. (88,9) метил 5-(ацетиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-8 -карбоксилата (промежут.прод.3).

д) Смесь из 21,2 ч. промежуточного продукта 3, 10,3 ч. хлорсукцинимида и 158 ч. ацетонитрила перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения. Реакционную смесь далее выпаривают и осадок растворяют в дихлорметане. Этот раствор промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: СН₂Cl₂/CH₃OH 99:1). Очищенную фракцию выпаривают. Получают 23 ч. (95,8) метил 5-(ацетиламино)-6-хлор-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-8- карбоксилата (промежут. прод.4).

е) Смесь из 20 ч. промежуточного продукта 4, 36 ч. гидроксида калия и 250 ч. воды перемешивают в течение 16 ч при температуре кипения.

После охлаждения раствор декантируют и осадок промывают дихлорметаном дважды. Водный остаток подкисляют 69,9 ч. НСl (концентр.). Осадок фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 70^oC. Получают 13 ч. (79,4) 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-8 -карбоксильной кислоты. Т. пл. 165^oC (пром.прод.5).

Пример 2.

а) Смесь из 58 ч. метил 4-(ацетиламино)-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксилата, 123 ч. гидроксида калия и 1100 ч. воды перемешивают в течение 3 ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь подкисляют до рН 1 соляной кислотой. Осадок фильтруют и высушивают в вакууме при 80^oC. Получают 36 ч. (79,0) 4-амино-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксильной кислоты (пром.прод.6).

б) Смесь из 36 ч. промежуточного продукта 6, 66,2 ч. сульфокислоты и 142 ч. метанола перемешивают в течение 30 мин при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь подщелачивают метанолом насыщенным аммиаком, а затем смесь выпаривают. Осадок растворяют в дихлорметане и воде. Органическую часть отделяют, промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Другую часть осадка выкристаллизовывают из ацетонитрила при 0^oC. Продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме при 40^oC. Получено 20 ч. (53,2) метил-4-амино-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксилата (пром.прод.7).

в) Смесь из 15,3 ч. промежуточного продукта 7, 23,3 ч. 2-иодпропана, 9,13 ч. N,N-диэтилэтанамина и 72,1 ч. гексаметилфосфорного триамида перемешивают в течение 28 ч при 130^oC. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH₂Cl₂/CH₃OH 99:1).

Очищенную фракцию выпаривают, а осадок выкристаллизовывают из 2,2-оксибиспропана при 0^oC. Продукт фильтруют и высушивают в вакууме при 40^oC. Получают 10 ч. (54,2) метил-2,3-дигидро-2,2-диметил-4-/(1-метилэтил)амино/-7-бензофуранкарбоксилата (пром.прод.8).

д) Смесь из 9 ч. промежуточного продукта 8, 3,2 ч. гидроксида натрия и 60 ч. воды перемешивают в течение 1 ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь подкисляют до рН 6 НСl (конц.). Осадок промывают водой и высушивают в вакууме при 60^oC. Получают 7,2 ч. (76,9) 2,3-дигидро-2,2-диметил-4-/(1-метилэтил)амино/-7-бензофуранкарбоксильной кислоты (пром. прод.9).

Пример 3.

а) В суспензию из 17 ч. 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксильной кислоты (приготовленной в соответствии с ЕР-А-0,389,037) в 435 ч. трихлорметана добавляют последовательно 9,13 ч. N,N-диметилэтанамина и 8,68 ч. этилхлорформиата. Хранят суспензию при температуре ниже 5^oC. После перемешивания в течение 2 ч с одновременным охлаждением на льду всю суспензию добавляют к раствору из 14,5 ч. этил-4-амино-1-пиперидинокарбоксилата в 218 ч. трихлорметана при температуре ниже 5^oC. Перемешивание продолжают при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают 5-ным раствором NaOH (дважды) и водой (дважды), а затем высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок последовательно в 3 приема перетирают с 2,2'-оксибиспропаном, а затем выкристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и высушивают. Получают 19,7 ч. (66,9) продукта. Дополнительное количество продукта 1,2 ч. (4,1) получают из слоев 2,2'-оксибиспропана. Всего получено: 20,9 ч. (71) этил 4-//(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранил)карбонил/амино/-1- пиперидин-карбоксилата; т. пл. 158,6^oC (пром.прод. 10).

в) Раствор из 18,4 ч. промежуточного продукта 10 и 28 ч. гидроксида натрия в 125 ч. 2-пропанола перемешивают в течение 4 ч при температуре кипения. Затем растворитель выпаривают и добавляют 100 ч. воды. Смесь выпаривают снова, а остаток перемешивают в 100 ч. воды в течение 15 мин с одновременным подогревом на водяной бане. После охлаждения твердый состав отфильтровывают, промывают водой и растворяют в кипящем 2-пропаноле. К раствору добавляют 40 ч. воды. Продукт выкристаллизованный при охлаждении, отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 12,35 ч. (83,5) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-(4-пиперидинил)-7-бензофуранкарбоксиамида; т. пл. 190,3^oC (пром.прод.11).

Все промежуточные продукты, приведенные в табл. 1, приготовлены аналогичным образом.

Пример 4.

К перемешанной и охлажденной (в ледяной бане) смеси из 20 ч. (-)-(R)-тетрагидро-2-фуранметанола и 39,2 ч. пиридина добавляют по капле 24,7 ч. хлорида метансульфохлорида. Перемешивание проводят при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют дихлорметан и смесь промывают раствором 1N HCl высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH₂Cl₂OH 99,5: 0,5). Очищенную фракцию выпаривают. Получают 26,7 ч. (75,6) (-)-(R)-тетрагидро-2-фуранметанол метансульфоната (эфир); []²_D⁰ -15078 (конц. 1) в СН₂Cl₂) (пром.прод. 19).

Аналогичным образом приготовлен (+)-(S)-тетрагидро-2-фуранметанол метансульфонат (эфир); []²_D⁰ +16,17^o (конц. 1 в СН₂Cl₂) (пром.прод.20).

Пример 5.

К раствору из 10 ч. 3-(циклогексилокси)-1-пропанол в 160 ч. дихлорметана добавляют 11,2 ч. N,N-диэтилэтанамин и по каплям 8,14 ч. хлорида метансульфонила. Всю смесь перемешивают в течение 9 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают Na₂CO₃ (водный) и водой, затем высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH₂Cl₂/CH₃OH 99:1). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок был выпарен вместе с метилбензолом. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 8,6 ч. (57,8) 3-(циклогексилокси)-1-пропанол-метансульфоната (эфир) (пром. прод.21).

Пример 6.

Раствор из 5,5 ч. 3,3-бис(4-фторфенил)-1-пропанола и 2,92 ч. тионилхлорида в 39,9 ч. дихлорметана перемешивают при 60^oC в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривают, а затем смешивают с метилбензолом и еще раз выпаривают. Осадок растворяют в этилацетате и этот раствор промывают Na₂CO₃ (водн.) водой и NaCl (насыщ.), а затем высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель, (С₂H₅)₂ O/H-гексан 2: 98). Очищенную фракцию выпаривают, получают 4,5 ч. (76,7) 1-/3-хлор-1-(4-фторфенил)пропил/-4-фторбензола (пром.прод.22).

Б. Получение целевых соединений.

Пример 7.

Раствор из 2,96 ч. промежуточного прод. 11, 3,2 ч. раствора карбоната натрия и 160 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают в течение 30 мин при температуре кипения в присутствии водопоглотителя. В этот раствор добавляют 3,6 ч. тетрагидро-2-фуранметилового сложного эфира метансульфоновой кислоты и все это перемешивают при температуре кипения в течение 48 ч. Реакционную смесь смешивают с дихлорметаном и полученный раствор промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель, CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок выкристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 1,63 ч. (42,9 ) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/1-/(тетрагидро-2-фуранил)метил-4 -пиперидинил/-7/бензофуранкарбоксиамида; т. пл. 175,4^oC (соед.3).

Пример 8.

Смесь из 3,09 ч. промежуточного продукта 12, 13,28 ч. карбоната натрия и 160 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают при температуре кипения в присутствии водопоглотителя. Затем добавляют 2,74 ч. 6-(2-хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазол(3,2-а-)-пиримидин-5-пиримидина и 0,1 ч. иодида калия и все это перемешивают при температуре кипения в течение 36 ч. Реакционную смесь выпаривают, а осадок растворяют в трихлорметане и воде. Органическую часть осадка отделяют, промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Другую часть осадка очищают в хроматографических колонках (силикагель: СН₂Cl₂/CH₃OH 90: 10). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок кипятят в ацетонитриле. После охлаждения продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 2,7 ч. (53,8 ) 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-/1-/2-(7-метил-5-окси-5Н-тиазол-/3,2 -a/пиримидин-6-ил)этил/-4-пиперидин/-2Н-1-бензопиран-8-карбоксиамида; т. пл. 211,8^oC (соед.2).

Пример 9.

Смесь из 21,7 частей промежуточного продукта 12, 5, 7 ч. хлорацетонитрила, 9,2 ч. N,N-диэтиламина и 430 ч. N,N-диметилформамида перемешивают сразу же после приготовления при 60^oC. Реакционную смесь выпаривают и к осадку добавляют Na₂CO₃ (водн.). Продукт экстрагируют дихлорметаном (трижды). Полученные экстракты высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Из осадка готовят суспензию в ацетонитриле. Первую фракцию продукта отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH₂Cl₂/CH₃OH (NH₃ 97:3). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок смешивают с ацетонитрилом и получают вторую фракцию, а затем обе фракции высушивают в вакууме. Получают 22,1 ч. (90,5% ) 5-амино-6-хлор-N-(1-(цианометил)-4-пиперидинил)-3,4-дигидро-2Н-1- бензопиран-8-карбоксиамида, т. пл. 194^oC (соед.10).

Пример 10.

Смесь из 4,3 ч. 2-(3-хлорпропил)-2-метил-1,3-диоксолана: 7,4 ч. промежуточного продукта 13, 4, 7 ч. N,N-диэтилэтанамина, необходимого количества катализатора иодида калия и 106 ч. N,N-диметилформамида перемешивают при 70^oC в течение 17 ч. Реакционную смесь выпаривают и к осадку добавляют Na₂CO₃ (водн. ). Продукт экстрагируют дихлорметаном, а экстракт высушивают, отфильтровывают и выпаривают, а затем очищают в хроматографических колонках (силикагель: СН₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 97:3). Очищенную фракцию выпаривают и осадок растирают с 2,2'-оксибиспропаном. Продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 2,1 ч. (20,2) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-N-/1-/3-(2-метил-1,3-диоксан -2-ил)пропил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксиамида. Т. пл. 136,5^oC (соед.8).

Пример 11. Смесь из 6 ч. промежуточного продукта 14, 1,13 ч. пропенитрила и 78 ч. 2-пропанола перемешивают в течение 4 ч при температуре кипения. Реакционную смесь выпаривают, а осадок су