Способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира

Способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира

Реферат

 

Использование: в синтезе кортикоидных препаратов. Сущность изобретения: продукт 17Е или 17Z - изомеры сильного эфира формулы где R₁₆-H, b-R₁₆-1, где R₁₆-a-H, или СН₃, R₉ и R₁₁ вместе образуют вторую связь между С₉ и С₁₁ эпоксидную группу или R₉-H, галоген, а R₁₁ O, или R₉OH, а R₁₁= H, =H, группы R₂₀ - C₁-C₇ алкил, R₂₁H, OCO алкил С₁-С₄. Продукты получают контактированием 16,20-кетопроизводного I с таблетированным гидридом меди или гидридным восстанавливающим агентом в присутствии частиц меди и в присутствии лиганда и проводят контактирование полученных 17Е- или 17Z-изомеров енолята металла формулы III с силилирующим агентом формулы Х₁-Si(R₂₀)₃, Х₁-галоген, в комбинации с аминным катализатором, выбранным из группы, состоящей из имидазола или диметилимидазолидинона.

5 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к химии стероидов, конкретно к способу получения 17E- или 17Z-изомеров простого ¹⁷⁽²⁰⁾-20-силильного эфира, являющегося полезным промежуточным продуктом при проведении синтеза кортикоидов.

Изомеры сильного эфира получают, исходя из ¹⁶-стероида.

Известен способ проведения катализируемого иодидом меди сопряженного восстановления a, -ненасыщенного кетона (циклогекс-2-енона) алюмогидридом лития в смеси гексаметилфосфотриамида с тетрагидрофураном (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1013 (1980)).

Известен способ проведения сопряженного восстановления стероидного a, -ненасыщенного кетона (прогестерона) диизобутилалюмогидридом в присутствии каталитически достаточного количества метилмеди (I) и гексаметилфосфотриамида с получением 84 восстановленного А-кольца и 6 соответствующего 20-гидрокси-⁴-3-кетона (J. Org. Chem. 51, 537 (1986)). При применении этого способа к ¹⁶-стероидам изобретения стероидное А-кольцо не подвергалось восстановлению, а происходило изобретательское восстановление ¹⁶-20-кетогрупп у D-кольца. Способ сопряженного восстановления, отвечающий изобретению, является действенным как в отношении ⁴-3-кето-, так и в отношении ^1,4-3-кетостероидов.

Известны способы взаимодействия a, -ненасыщенного кетона с диизобутилалюмогидридом в присутствии каталитически достаточного количества метилмеди (I) и гексаметилфотриамида (Syn. Comm. 16,639 (1986) и J. Org. Chem. 52,439 (1987)). Известно, что при силилировании образующегося енолята алюминия продукт представляет собой восстановленный простой силильный енольный эфир, причем высокая эффективность протекания сопряженного восстановления указывает на количественное образование енолята алюминия посредством гидроалюминирования a, -ненасыщенных карбонильных соединений диизобутилалюмогидридом в присутствии гексаметилфотриамида. При применении этого способа к ¹⁶-стероидам изобретения не наблюдали присутствия каких-либо количеств простого сильного енольного эфира.

Известно взаимодействие сопряженных карбонильных соединений с медноорганическими реактивами в присутствии хлористого метилсилила с образованием ожидаемого простого силильного енольного эфира (Теt. Lett. 26,6015 (1985), там же 26,6019 (1985), там же 27,4025 (1986) и там же 27,4029 (1986)). Силилирующее вещество не только ускоряет реакции, но и также дает повышенные выходы. При проведении катализируемого медью сопряженного восстановления ¹⁶-стероидов изобретения в присутствии хлористого триметилсилила образовалось лишь небольшое количество простого силильного енольного эфира.

Известно взаимодействие ¹⁶-стероидов с хлористым триметилсилилом (патент США 4568492), катализируемое (С₆H₅P)₃RhCl, в результате чего образуется простой ¹⁷⁽²⁰⁾-20-силильный енольный эфир; однако установлено, что этом способ не является действенным в отношении ^1,4-3-кетогрупп в стероидном А-кольце.

Известно окисление надкислотой простого нестероидного енольного эфира с образованием соответствующего эпоксисилильного простого эфира и последующее выделение простого нестероидного эпоксисилильного эфира (Теt. Lett. 28,1363 (1987)). Для осуществления выделения простого эпоксисилильного эфира использовали очень мягкие реакционные условия, и для нейтрализации кислотного продукта взаимодействия надкислоты в реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия.

Известен простой стероидный эпоксисилильный эфир (Tel. Lett. 26,3227 (1985)), в случае которого эпоксисилильные группировки находились в стероидном А-кольце. Это соединение не было выделено. В изобретении не требуется добавлять основанные, такое как бикарбонат натрия, для выделения простого 17, 20--эпокси-20-силильного эфира.

В соответствии с изобретением предлагается способ получения 17Е-или 17Z-изомеров силильного эфира общей формулы I где R₁₆ -H: b-R_16-1, где R_16-1 Н или СН₃, R₉ и R₁₁ вместе образуют вторую связь между С₉ и С₁₁ или эпоксигруппу, или R₉ Н, атом галогена, а R₁₁ O, или R₉ OH, а R₁₁ a-H:b-H, группы R₂₀ С₁ C₇алкил, R₂₁ Н, OCOалкил, С₁ - C₄, путем контактирования ¹⁶-стероида формулы II где R₁₆ H или СН₃, R₉, R₁₁ и R₂₁ имеют указанные выше значения, с таблетированным гидридом меди или гидридным восстанавливающим агентом в присутствии соединений и в присутствии лиганда, а полученные 17Еили 17Z-измеры енолята металла общей формулы III где М₂₀ катион меди или ион металла, соответствующий металлгидридному восстанавливающему агенту, R₉, R₁₁, R₁₆ и R₂₁ имеют указанные выше значения, контактируют с силилирующим агентом, который представляет собой комбинацию силилгалогенида формулы Х₁ Si(R₂₀)₃ где Х₁ атом галогена, а R₂₀ имеет указанные выше значения, с аминным катализатором, выбранным из группы, состоящей из пиридина, имидазола, триазина, тетразина, 1,2,4-триазола или тетразола, необязательно замещенных алкильными заместителями.

В качестве таблетированного гидрида меди предпочтительно используют (СuH)_x, где x 1 6.

Преимущественно в качестве металлгидридного восстанавливающего агента используют диизобутилалюмогидрид или алюмогидрид лития.

В качестве соединения меди лучше использовать пропионат меди, а в качестве лиганда гексаметилфосфотриамид или 1,3-диметил-2-имидазолидинон.

Предпочтительно силилирующий агент представляет собой силилгалогенид, взятый с аминным катализатором.

Описание изобретения ¹⁶-Стероиды формулы II известны или могут быть легко получены из исходных материалов (патенты США N 2864834 (¹⁶-стероиды) и N 3461144 (16-метил-¹⁶-стероиды)).

Способ изобретения будет различаться в зависимости от необходимости получения раствора 20-металленолята (III) или необходимости протекания взаимодействия с присутствующими силилирующим веществом, при котором непосредственно получается простой ¹⁷⁽²⁰⁾-силильный эфир (I). Желательно ¹⁶-стероид (II) непосредственно превращать в простой ¹⁷⁽²⁰⁾-силильный эфир (I).

¹⁶-Стероид (II) контактирует с веществом, выбранным из группы, состоящей из таблетированного гидрида меди или металлического гидридного восстанавливающего вещества в присутствии соединения меди, в результате чего получается 20-металленолят (III). Металлом является медь или ион металла, проявляющийся из металлического гидридного восстанавливающего вещества. Группа M₂₀ может представлять собой медь, алюминий, замещенный алюминиевый или борный катион, который может содержать еще и другие фрагменты помимо данного металла. К таблетированным гидридам меди относятся [((C₆H₅)₃Р)СuH]₆, (CuH)_x, где х 1 6, LiCuH₂, LiCu₂H₃, Li₂Cu₃H₅, Li₂CuH₃, Li₃CuH₄, Li₄CuH₅, LiCuH₆, Li₅CuH₆, CH₃CH₂CH₂-С=С-CuHLi, трет.-бутил-О-CuHLi и C₆H₅SCuHLi. В случае (CuH)_x следует понимать, что медь представляет собой агломератный комплекс с х 1 6. Таблетированное соединение меди, например, соединение [((C₆H₅)₃P)Cu-H]₆, может быть приготовлено известным способом (Tetral. Lett. 29,3749 (1988) или J. Am. Chem. Soc. 110,291 (1988)) и затем добавлено к реакционной смеси. Или же гидрид меди может быть получен непосредственно на месте при взаимодействии металлического гидридного восстанавливающего вещества с соединениями меди. К подходящим металлическим гидридным восстанавливающим веществам относятся а) (Х₂)(X₃Al-Н, где группы Х₂ и X₃ являются одинаковыми или разными и представляют собой С₁-C₆алкильную группу; б) [катион]⁺ [(X₄)₃алюминий-Н]^-, где катионом являются натрий, калий или литий, Х₄ являются одинаковыми или разными и представляют собой -Н или -О-Х_4-1, где Х_4-1 представляет собой С₁-C₆алкильную группу; в) (металл) (X₅)₃B-H, где металлом являются натрий, калий или линий, и X₅ представляет собой -Н, С₁-C₆алкильную группу, -О-Х_5-1, где Х_5-1 представляет собой С₁-C₆алкильную группу, -СО-Х_5-1, где группа Х_5-1 является такой, какой она была определена выше. Предпочтительными соединениями являются диизобутилалюмогидрид, алюмогидрид лития и (металл) (Х₅)В-Н, где металлом являются натрий или калий и группа Х₅ представляет собой -СН(СН₃)-СН(СН₃)₂ или -СН(СН₃)-CH₂-CH₃; более предпочтительными являются диизобутилалюмогидрид или алюмогидрид лития. К подходящим соединениям меди относится любое растворимое соединение меди (I) или меди (II), или переводимая в раствор форма соединения меди. Предпочтительными соединениями являются 1) Cu(I)X₆, где X₆ представляет собой -СН₃, -Cl, -Br, -I, -CN, ацетатную группу, пропионатную группу; 2) Cu(II)(X₇)_n, где X₇ представляет собой -СН₃, -Cl, -Br, -I, -CN, сульфатную группу, ацетатную группу, пропионатную группу; и 3) двухлитиевый тетрахлоркупрат (Li₂CuCl₄). Более предпочтительными являются пропионат и ацетат меди (II), иодид, хлорид, бромид или цианид меди (I); наиболее предпочтительными являются припионат и ацетат меди (II). При получении гидрида меди с использованием диизобутилалюмогидрида в качестве источника гидрида у енолята в качестве катиона оказывается диизобутилалюминиевая часть молекулы, как это было определено выше. При использовании одного эквивалента соединения [((C₆H₅)₃P)CuH]₆ получают енолят меди.

Активным образованием является гидрид меди. При использовании его как такового, необходимо брать один эквивалент. Можно брать и менее одного эквивалента (каталитически активное количество), если присутствует восстанавливающее вещество, регенерирующее активные частицы. Например, при использовании соединения [((C₆H₅)₃P)Cu-H] ₆ в качестве гидрида меди (в качестве активного соединения) действенным является один эквивалент. Каталитические количества могут быть использованы также тогда, когда для регенерации активных производных используют водород или иной надлежащий источник гидрида. Можно брать и более одного эквивалента, но в этом нет необходимости.

¹⁶-Стероид (II) и таблетированный гидрид меди или металлическое гидридное восстанавливающее вещество в присутствии соединений меди приводятся в контакт в безводном апротонном растворителе, как простой эфир или негалогенированный ароматический углеводород. К предпочтительным растворителям относятся тетрагидрофуран, диоксан, простой эфир, диглим (диметиловый эфир диэтиленгликоля), толуол и гексаметилфотриамид; наиболее предпочтительным является тетрагидрофуран. Реакцию проводят при (-100) 50^oC, преимущественно при (-30) (-60)^oC. Порядок контактирования реактивов не является критическим.

Желательно, чтобы контактирование происходило в присутствии лиганда. К подходящим лигандам относятся гексаметилфосфотриамид, 1,3-диметил-2-имидозолидинон, N, N'-диметилпропилмочевина, тетраметилмочевина, N-метилпирролидинон, тетраэтилсульфон, диметиламинопиридин, тетраметилэтилендиамин и (Х₂₀)₃Р, где Х₂₀ представляет собой C₁C₈алкильную группу или -С₆H₅. Предпочтительными лигандами являются гексаметилфосфотриамид, 1,3-диметил-2-имидазолинон, N,N'-диметилпропилмочевина, тетраметилмочевина и N-метилпирролидинон.

Желательно енолят металла (III) не подвергать выделению, а сразу же получать простой ¹⁷⁽²⁰⁾-силильный эфир (I).

Енолят металла (III) превращают в простой ¹⁷⁽²⁰⁾-силильный эфир (I), проводя контактирование с силилирующим агентом. К действенным силилирующим агентам относится силилгалогенид формулы X₁ Si(R₂₀)₃ где Х₁ атом галогена, R₂₀ имеет вышеуказанные значения. Контактирование осуществляется в присутствии аминного катализатора, выбранного из группы, состоящей из пиридина, имидазола, триазина, тетразина, 1,2,4-триазола или тетразола, необязательно замещенных алкильными заместителями.

В процессе протекания реакции желательно добавлять дополнительное количество аминного катализатора, чтобы обеспечивалось завершение реакции.

20-Металленолят (III) и силилирующее вещество контактируют в том же растворителе, который является действенным в отношении получения 20-металленолята (III). Реакцию можно проводить при (- 80) 80^oC; желательно при (- 60) 40^oС; более предпочтительно при (-60) 25^oC.

Способ изобретения, т. е. процесс превращения ¹⁶--стероидов (II) в соответствующие простые ¹⁷⁽²⁰⁾-20-силильные эфиры (I) желательно реализовать в одну стадию, проводя контактирование ¹⁶--стероида (II) с таблетированным гидридом меди или металлическим гидридным восстанавливающим веществом в присутствии соединения меди и в присутствии силилирующего вещества. Желательно, чтобы контактирование происходило в присутствии лиганда. Предпочтительными лигандами являются такие, какие были описаны выше.

Простые ¹⁷⁽²⁰⁾-20-силильные эфиры (I) превращают известными способами (надкислота) в соответствующие простые 17, 20-эпоксид-20-силильные эфиры. Простые 17, 20-эпоксид-20-силильные эфиры могут быть выделены, если в этом есть необходимость, добавлением реакционной смеси к разбавленному раствору водой уксусной кислоты. Продукт затем экстрагируют надлежащим органическим растворителем.

Простые 17, 20-эпоксид-20-силильные эфиры превращают, воздействуя кислотой или основанием, в соответствующие кортикоиды, которые, как известно, применяются в фармакологии в качестве противовоспалительных веществ.

Химические формулы, представляющие различные соединения или молекулярные фрагменты в описании и формуле изобретения, могут содержать изменяемые заместители помимо четко выраженных структурных группировок. Эти изменяемые заместители идентифицируются буквой или буквой, сопровождаемой числовым нижним индексом, например Z₁ или R_i, где i целое число. Эти изменяемые заместители являются либо моновалентными, либо бивалентными, т. е. они представляют собой группу, присоединяемую в формуле одной или двумя химическими связями. Например, группа Z₁ будет представлять собой бивалентную изменяемую группу, если она присоединяется к формуле вида СН₃-C(=Z₁)Н. Группы R_i и R_j будут представлять собой моновалентные изменяемые заместители, если они присоединяются к формуле вида СН₃-CH₂-С(R_i(R_j)H. При изображении химических формул в линейной форме так, как это сделано выше, изменяемые заместители, соедержащиеся в скобках, присоединяются к атому, находящемуся сразу же слева от изменяемого заместителя, заключенного в скобки. Когда в скобки заключены два или несколько последовательно стоящих изменяемых заместителя, то тогда каждый из последовательно стоящих изменяемых заместителей присоединяется непосредственно к предшествующему атому, расположенному слева от заместителя, заключенного в скобки. Так, в приведенной выше формуле обе группы R_i и R_j присоединены к предшествующему атому углерода. Кроме того, в случае любой молекулы с установленной системой счисления атомов углерода, такой как стероиды, эти атомы углерода обозначаются как С_i, где i целое число, отвечающее номеру атома углерода. Например, С₆ отвечает положению 6, или номеру атома углерода в стероидном ядре, как это принято у специалистов в области химии стероидов. Аналогичным образом термин R₆ представляет собой изменяемый заместитель (либо моновалентный, либо бивалентный), находящийся в положении C₆.

Химические формулы или части таковых, изображенные в линейной форме, представляют собой атомы, находящиеся в линейной цепи. Символ "-" в общем случае характеризует связь между атомами в цепи. Таким образом, формула СН₃-O-CY₂-CH(R_i)-СН₃ представляет собой 2-замещенное-1-метоксипропановое соединение. Аналогичным образом символ "= " характеризует двойную связь, например, СН₂=C(R_i)-О-СН₃, и символ "" характеризует тройную связь, например, HCC-CH(R_i)-CH₂-CH₃. Карбонильные группы представляются одним из двух способов: -СО- или -С(=О)-, причем первый способ является предпочтительным по соображениям простоты.

Химические формулы циклических (кольцевых) соединений или молекулярных фрагментов могут быть представлены в линейной форме. Так, соединение 4-хлор-2-метилпиридин может быть представлено в линейной форме формулой N*= C(CH₃)-CH= CCl-CH= C*H с условием, что атомы, помеченные звездочкой "*", являются связанными друг с другом, в результате чего получается кольцо. Аналогичным образом, циклический молекулярный фрагмент 4-(этил)-1-пиперазинил может быть представлен формулой -N*- (СН₂)₂-N(C₂H₅)-CH₂-C*H₂.

Жесткая циклическая структура (кольцевая структура) применительно к любому, фигурирующему здесь, соединению определяет ориентацию по отношению к плоскости кольца для заместителей, присоединенных к каждому атому углерода жесткого циклического соединения. В случае насыщенных соединений, у которых имеются два заместителя, присоединенных к атому углерода, который является частью циклической системы, т. е. в случае группировки -С(Х₁)(X₂) два заместителя могут находиться либо в аксиальном, либо в экваториальном положении по отношению к кольцу и могут претерпевать изменение между аксиальным и экваториальным положениями. Однако положение двух заместителей относительно кольца и друг друга остается фиксированным. Хотя любой из заместителей временами и может находиться в плоскости кольца (в экваториальной плоскости), а не выше или ниже плоскости (в аксиальной плоскости), один заместитель всегда располагается над другим. В формулах, обозначающих такие соединения, заместитель (Х₁), который находится "ниже" второго заместителя (X₂), будет идентифицироваться находящимся в альфа ()-конфигурации и идентифицируется прерывистой, пунктирной или точечной линией присоединения к атому углерода, т. е. символом "- -" или "." Соответствующий заместитель, присоединенный "выше" (X₂) другого заместителя (X₁) идентифицируется находящимся в бета ()-конфигурации и показывается сплошной линией присоединения к атому углерода.

Когда изменяемый заместитель является бивалентным, валентности могут указываться совместно или раздельно, или же обе валентности могут вводиться в определение изменяемого заместителя. Например, изменяемый заместитель R_i, присоединенный к атому углерода вида С(=R_i)-, может быть бивалентным и может определяться как оксо- или кетогруппа (тем самым давая карбонильную группу -СО-) или может представляться в виде двух раздельно присоединенных моновалентных изменяемых заместителей -R_i-j и -R_i-k. Когда бивалентный изменяемый заместитель R₁ представляется состоящим из двух моновалентных изменяемых заместителей, устанавливаются представлять бивалентный изменяемый заместитель в виде -R_i-j:-R_i-k или как-то подобным образом. В таком случае оба заместителя -R_i-j и -R_i-k присоединяются к атому углерода с образованием группы -C(-R_i-j)(-R_i-k)-. Например, когда бивалентный изменяемый заместитель R₆, представляемый в виде -С(=R₆), считается состоящим из двух моновалентных изменяемых заместителей, двумя моновалентными изменяемыми заместителями являются -R_6-1: _6-2,... -R_6-9:-R_6-10 и т. д. с образованием групп -C(-R_6-1)(-R_6-2)-, ... -C(-R_6-9)(-R_6-10)-. Аналогичным образом в случае бивалентного изменяемого заместителя R₁₁, представляемого в виде -С(=R₁₁)-, двумя моновалентными изменяемыми заместителями являются -R_11-1:- R_11-2. В случае кольцевого заместителя, для которого раздельные ориентации и не существуют (например, из-за наличия углерод-углеродной двойной связи в кольце), и в случае заместителя, присоединенного к атому углерода, который не является частью кольца, указанная выше условность остается в силе, но при этом обозначения a и опускаются.

Как и в случае представления бивалентного изменяемого заместителя двумя отдельными моновалентными изменяемыми заместителями, два отдельных моновалентных изменяемых заместителя могут рассматриваться вместе в виде бивалентного изменяемого заместителя. Например, в формуле -С₁(R_iH-C₂(R_j)Н- (символы С₁ и С₂ соответственно обозначают произвольно выбранные первый и второй атомы углерода) заместители R_i и R_j могут рассматриваться совместно и считаться образующими: 1) вторую связь между С₁ и С₂, или 2) бивалентную группу, такую как оксигруппа (-О-), в результате чего формула оказывается описывающей в эпоксидное соединение. Когда заместители R_i и R_j рассматриваются совместно в виде более сложного образования, такого как группа -X-Y-, то тогда ориентация образования является такой, что атом С₁, фигурирующий в приведенной выше формуле, оказывается связанным с Х, а атом С₂ c Y. Таким образом, по соглашению утверждение ".заместители R_i и R_j вместе образуют группу вида -СН₂-CH₂-О-СО-." обозначает наличие лактона, у которого карбонильная группа связана с С₂. Однако, когда говорят, что ".заместители R_i и R_j вместе образуют группу -СН₂-CH₂-O-CO-", сказанное по условию, означает наличие лактона, у которого карбонильная группа присоединения к С₁.

Число атомов углерода у изменяемых заместителей указывается одним из двух способов. В первом случае присоединяют приставку ко всему названию изменяемого заместителя, такую как С₁-С₄, где 1 и 4 являются целыми числами, указывающими минимальное и максимальное число атомов углерода у изменяемого заместителя. Приставку отделяют от изменяемого заместителя пробелом. Например, запись "С₁-С₄ алкил" указывает на наличие алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 4 (включая изомерные формы таковой, если иной вариант не оговорен особо). Если же эта приставка дается без вариантов, то она указывает на полное содержание атомов углерода у изменяемого заместителя, о котором идет речь. Так, запись "С₁-С₄ алкоксикарбонил" говорит о наличии СН₃-(CH₂)_n-O-CO-, где число n 0, 1 или 2. Во втором случае число атомов углерода, относящееся к каждой части формульной записи, указывается раздельно введением обозначения "С_i-С_j" в скобки с помещением обозначения сразу же (без пробела) перед той частью формульной записи, к которой оно относится. Согласно этому альтернативному условию запись (С₁-С₃)алкоксикарбонильная группа означает то же, что и запись С₂-С₄ алкоксикарбонильная группа, поскольку приставка "С₁-С₄" относится только к числу атомов углерода у алкоксигруппы. Аналогичным образом, хотя как запись С₂-С₆ алкоксиакрильная группа, так и запись (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃₎)алкильная группа свидетельствует о наличии алкоксиалкильных групп с числом атомов углерода от 2 до 6, эти два обозначения являются различными, поскольку первое определение допускает возможность содержания четырех или пяти атомов углерода либо только у алкокси-части формульной записи, либо только у алкильной части формульной записи, тогда как последние ограничивает содержание у любой из этих групп только тремя атомами углерода.

При получении простых ¹⁷⁽²⁰⁾-20-силильных эфиров (I) образуются два изомера Z и Е. Если группа R_16-1 представляет собой -Н, то смесь в основном состоит из Z-изомера при небольшом содержании Е-изомера. Когда группа R_16-1 представляет собой -СН₃ и источником гидрида является алюмогидрид лития, в смеси повышается содержание изомера Е, но при этом по-прежнему в смеси превалирует изомер Z. Оба изомера Е и Z (I) превращаются в требуемый кортикоид (см. примеры 2 и 5).

В следующих примерах описываются пути получения различных соединений и (одновременно или по отдельности) реализации способа изобретения; они даны исключительно с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают рамки изобретения.

Синтез 1. 20,21-Дигидрокси-16-метилпрегна-1,4,9(11), 17(20)-тетраен-3-он 21-ацетат 20-триметилсилильный простой эфир.

В инертной среде пропионат меди (II) (2,191 г) растворяют в безводном тетрагидрофуране (132 мл) и 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (48,0 мл). Смесь охлаждают ниже -30^oC и медленно для поддержания низкой температуры добавляют хлористый метилмагний (2,07 моль, 12,0 мл). Образующуюся смесь быстро переносят в шлам из 21-гидроксипрегна-1,4,9(11),16-тетраен-3,20-дион-21-ацетата (патент США 4031080, пример 1, 76,66 г) и безводного тетрагидрофурана (832 мл) и перемешивают при температурах менее -50^oC. К охлажденному шламу добавляют хлортриметилсилан (34,5 мл). Эту смесь выдерживают в течение 10 мин и затем в течение 75 мин добавляют хлористый метилмагний (2,07 моль, 101 мл). Для связывания исходного вещества на протяжении следующих 50 мин дополнительно добавляют 6,0 мл реактива Гриньяра. Состав реакционной смеси быстро фиксируют добавлением толуола (1,24 л) и водной уксусной кислоты (5-ный раствор, 1,24 л). Две фазы разделяют после интенсивного перемешивания при 5^oC в течение 45 мин. Водную фазу экстрагируют толуолом (200 мл), и два толуольных раствора соединяют. Этот сумматор раствор промывают водным раствором уксусной кислоты (5-ный раствор, 2 раза по 400 мл) и сушат над сульфатом магния. Осушающее вещество удаляют фильтрованием, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая названное соединение Синтез 2. 17-Бром-21-гидрокси-16-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион -21-ацетат.

Шлам, приготовленный из N-бромсукцинимида (40,96 г), ацетона (225 мл) и воды (37,7 мл), охлаждают ниже 40^oС. Смесь простого 20,21-дигидрокси-16-метилпрегна-1,4,9(11), 17(20)-тетраен-3-он-21 -ацетат-20-триметилсилильного эфира (синтез 1, 99,56 г) с ацетоном (350 мл) медленно добавляют, поддерживая при этом температуру менее -35^oС. Простой силильный эфир (I) расходуется в течение числа, и для резкой фиксации любых избыточных количеств бромирующего вещества добавляют простой н-бутилвиниловый эфир (5,41 мл). Тушение реакции занимает 20 мин при температуре ниже -30^oC, а затем смесь нагревают до 5^oC. По достижении этой температуры добавляют воду (400 мл) и толуол (200 мл). Две фазы разделяют после достаточного перемешивания. Водную фазу экстрагируют толуолом (100 мл). Толуольные растворы соединяют и промывают водой (200 мл). Для сушки раствора используют сульфат магния и раствор концентрируют при пониженном давлении. Смесь фильтруют, получая названное соединение.

Синтез 3. 21-Гидрокси-16-метилпрегна-1,4,9(11), 16-тетраен-3,20-дион 21-ацетат.

Карбонат лития (30,92 г) и бромид лития (18,17 г) добавляют к раствору 17-бром-21-гидрокси-16-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-диона (синтез 2, 98,43 г) в диметилформамиде. Твердые вещества смывают в раствор достаточным количеством диметилформамида, но так, чтобы общее количество последнего составляло 350 мл. Реакционную смесь греют в течение 3 ч 40 мин, доводя температуру до 96^oC. Затем смесь переносят в капельную воронку, используя 15 мл диметилформамида, а затем в течение 40 мин добавляют к 3,4 мл интенсивно перемешиваемого полунасыщенного водного раствора хлорида натрия. Воронку ополаскивают диметилформамидом (15 мл) и собранный шлам охлаждают ниже 10^oC. По истечении 30 мин продукт собирают фильтрованием и тщательно промывают водой (3 раза по 250 мл). Влажные твердые вещества сушат потоком азота, получая названное соединение.

Пример 1. Изомеры 17Z- и 17Е-простого-6-фтор-20,21-дигидроксипрегна-1,4,9(11), 17(20)-тетраен-3-он-21-ацетат-20-триметилсилильного эфира (I).

Раствор пропионата меди (0,545 г) в тетрагидрофуране (110 мл) добавляют к предварительно охлажденному до -50^oC шламу, состоящему из 6-фтор-21-гидроксипрена-1,4,9(11), 16-тетраен-3,20-дион-21-ацетата (II, патент США 3210341, пример 1, 1, 20,00 г) в тетрагидрофуране (150 мл), содержащем диметилимидазолидинон (9,10 мл) и N-триметилсилилимидазол (15,3 мл), делая это в среде азота в течение 5 мин. Суспензию перемешивают в течение 5 мин, затем в течение 40 50 мин медленно по каплям добавляют раствор диизобутилалюмогидрида (25 -ный раствор, 55,27 мл) в толуоле. Реакцию контролируют, проводя тонкослойную хроматографию (тонкослойную хроматографию образца проводят, разбавляя 0,5 мл реакционной смеси тетрагидрофураном (0,5 мл) и элюируя смесью тетрагидрофурана с гептаном (взятыми в соотношении 40:60); у названного соединения (I) R_f 0,64 при добавлении и при завершении восстановления добавление диизобутилалюмогидрида прекращают.

Добавляют имидазол (1,77 г) и реакционной смеси дают нагреться до 20 - 25^oC. После достижения температуры в 20 25^oC методом тонкослойной хроматографии реакцию проверяют на завершение силилирования.

После завершения силилирования реакцию тушат, добавляя смесь водного раствора уксусной кислоты (1,5-ный раствор, 1250 мл) с толуолом (250 мл), что делают при 0^oC. Смесь перемешивают в течение 5 10 мин, затем слои разделяют. Водный слой экстрагируют толуолом (2 раза по 200 мл) и соединенные органические экстракты промывают водой (2 раза по 300 мл) и затем водным насыщенным раствором хлорида натрия (300 мл). Органический слой сушат сульфатом магния и фильтруют. Толуол удаляют при пониженном давлении, получая названное соединение в суммарном количестве 220 мл. Названное соединение используют в реакции окисления (пример 2) без дальнейшей очистки. Получают следующий спектр ядерного магнитного резонанса (по CDCl₃): d 0,2, 0,9, 1,4, 2,1, 4,5 и 6,24.

Пример 2. 6-Фтор-17, 21дигидроксипрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион -21-ацетат.

Ацетат натрия (0,384 г) добавляют к раствору 6-фтор-20,21-дигидроксипрегна-1,4,9(11), 17(20)-тетраен-3-он -20-триметилсилилэфир-21-ацетата (I) (пример 1, 23,86 г) в толуоле (полный объем 220 мл), что делают в среде азота. Реакционную смесь охлаждают до 0^oC и по каплям в течение 5 мин добавляют надуксусную кислоту (15,1 мл). Наблюдают экзотермическое выделение тепла с температурой в 5^oC. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 45 мин, затем проверяют ход реакции посредством тонкослойной хроматографии (смесь этилацетата с гептаном (в соотношении 1:1; у эпоксидного соединения величина R_f несколько ниже, чем у простого силильного эфира (I).

После завершения реакции с целью проверки на наличие пероксидов в течение 5 мин добавляют раствор бисульфита натрия (6,60 г) в воде (84 мл), и температура возрастает с 30 до 40^oC. Продукт оседает в виде плотного твердого вещества, которое остается в водном слое при прекращении перемешивания. В течение 5 10 мин добавляют гептан (180 мл) и шлам охлаждают в ледяной бане в течение 30 мин. Продукт выделяют фильтрованием и тщательно промывают водой (5 раз по 100 мл); получают следующий спектр ядерного магнитного резонанса (по CDCl₃: d 0,65, 1,4, 2,16, 4,97 и 6,38.

Пример 3. Изомеры 17Z- и 17Е- простого 20,21-дигидрокси-16-метилпрегна-1,4,9(11),17(20)-тетраен-3 -он-21-ацетат-20-триметилсилильного эфира (I).

Безводный тетрагидрофуран (106 мл) и гексаметилфосфорный триамид (12,2 мл) добавляют к 21-гидрокси-16-метилпрегна-1,4,9(11),16-тетраен-3,20-дион-21-ацетату (II, синтез 3, 5,33 г) и цианиду меди (I) (500 мг), что делают в инертной среде. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин при 23^oС и затем ее охлаждают ниже -40^oC перед добавлением к ней триметилсилилимидазола (4,2 мл) и алюмогидрида лития (95 0,211 г). Реакцию ведут при температуре менее или равной -40^oC в течение 3 ч и для завершения восстановления приходится периодически добавлять свежие порции триметилсилилимидазола (1,63 мл) и алюмогидрида лития (0,145 г). Реакционную смесь затем обрабатывают ацетоном (3,50 мл) и имидазолом (0,482 г). Смесь нагревается до 23^oC и ее выдерживают при этой температуре в течение 1 ч перед введением водного раствора уксусной кислоты (2-ный раствор, 420 мл) и гексана (250 мл) и энергично перемешивают при 0^oC. Эту смесь фильтруют через цеолитовый фильтр, который промывают водным раствором уксусной кислоты (2-ный раствор, 50 мл) и гексаном (200 мл). Две фазы фильтрата разделяют. Водную фазу экстрагируют гексаном (2 раза по 60 мл). Органические фазы соединяют и затем промывают водой (3 раза) и водным насыщенным раствором хлорида натрия (56 мл). Оставшуюся воду удаляют сульфатом натрия. Осушающее вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в условиях пониженного давления при 38^oC, в результате чего получают названные соединения в виде маслянистой жидкости.

Пример 4. Изомеры 17Z- и 17Е- простого 20,21-дигидрокси-16-метилпрегна-1,4,9(11),17(20)-тетраен-3-он -21-ацетат-20-триметилсилильного эфира (I) Диизобутилал