Противовирусный препарат "полирем"

Противовирусный препарат "полирем"

Реферат

 

Использование: в медицине, в качестве лекарственного препарата для лечения вирусных инфекций, таких как грипп и другие ОРЗ, герпес, клещевой энцефалит. Сущность изобретения: противовирусной препарат содержит, мас.%: в качестве активного вещества - соль -метил-a(1-адамантил)метиламина и сополимера винилового спирта с N-виниламидоянтарной кислотой 2,5 - 92,7, и целевые добавки 7,3 - 97,5. Новый препарат Полирем обладает пролонгированным противовирусным действием, проявляет антитоксические свойства, является индуктором интерферона, оказывает иммуностимулирующее действие. 4 табл.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в качестве лекарственного препарата для лечения вирусных инфекций, таких как грипп и другие ОРЗ, герпес, клещевой энцефалит.

Грипп и другие ОРЗ остаются самыми распространенными инфекциями из-за уникальной изменчивости возбуждающих их вирусов и глобального характера эпидемий гриппа.

По данным ВОЗ заболевания, обусловленные вирусом простого герпеса (ВПГ), занимают второе место (15,8%) после гриппа (35,8%) как причина смертности от вирусных инфекций.

Герпес занимает одно из ведущих мест среди вирусных инфекций. Это обусловлено наличием различных путей передачи болезни, способностью вирусов герпеса поражать практически все органы и системы организма, многообразием клинических форм с развитием латентной, острой и хронической инфекций. Негативную роль имеют вирусы герпеса в развитии рака, индукции атеросклероза, неблагоприятное воздействие оказывают на течение беременности и родов, приводя с высокой вероятностью к хронической патологии у детей. Герпесвирусы являются кофактором активации ВИЧ-инфекции.

Лечение больных хронической рецидивирующей инфекцией представляет трудности из-за неоднозначности механизмов заболевания, многообразия клинических форм и частых рецидивов, а также в связи с недостаточностью высокоэффективных противогерпетических химиопрепаратов (Принципы терапии больных простым герпесом. Информационно-методическое письмо. Санкт-Петербург: 1993; Исаков В.А. Ермоленко Д.К. Черных М.Д. Терапия герметической инфекции. Санкт-Петербург: Гиппократ, 1993).

Заражение вирусом клещевого энцефалита происходит в природных условиях. Природные очаги клещевого энцефалита распространены широко. Риску заражения подвергается около 20 млн. человек. В ряде случаев болезнь протекает без осложнений, но часто наблюдается тяжелое течение болезни с очаговыми поражениями центральной нервной системы, развитием стойких двигательных расстройств. У 1-3% перенесших острую форму болезни сохраняется хроническая патология.

Распространенность и тяжесть заболевания диктуют необходимость создания препаратов специфической профилактики и лечения клещевого энцефалита.

Профилактика и лечение таких вирусных заболеваний путем иммунизации инактивированными или живыми вакцинами не обеспечивает надежной защиты, эффективность которой снижается в связи с быстрой изменчивостью вирусных штаммов.

Поэтому очень важное социально-экономическое значение имеет разработка высокоэффективных химиопрепаратов против вирусных ОРЗ, гриппозной, герпетической инфекции, клещевого энцефалита.

Определенные успехи достигнуты при использовании для профилактики и лечения вирусных инфекций производных адамантаната.

Известен противовирусный препарат, содержащий в качестве активного вещества 1-адамантиламин гидрохлорид амантадин (Ершов Ф.И. Фижов Е.П, Тазулахова Э. Б. Противовирусные средства. СПб, 1993, с. 19; Amer. J. Med. - 1987. Y. 82, 6А, Р. 35-41). Амантадин обладает профилактическим действием в отношении инфекции, вызванной вирусом типа А, и приводит к снижению клинической картины заболевания только при раннем начале лечения. Препарат имеет ограниченное применение в связи с узким спектром противовирусной активности и побочными явлениями, при развившейся инфекции лечебным действием не обладает.

В настоящее время в медицинский практике применяется для профилактики и лечения гриппа противовирусное средство ремантадин, содержащее в качестве активного вещества хлоргидрат -метил-a(1-адамантил)-метиламина. Этот препарат является одним из наиболее эффективных средств борьбы с гриппозной инфекцией (М. Д. Машковский. Лекарственные средства. М. Медицина, 1986, т. 2, с. 380. Ершов Ф.И. Чижов Н.П. Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства. СПб, 1993, с. 35). Однако быстрое выведение препарата из организма требует частого его приема для поддержания необходимой терапевтической дозы. Увеличение однократной дозы ведет к нежелательным побочным проявлениям и мало повышает его эффективность. Эффективность использования ремантадина для профилактики гриппа в период эпидемических вспышек зависит также от регулярности приема препарата, что создает определенные трудности при проведении широкомасштабных профилактических мероприятий (Першин Г.Н. Богданова Н.С. Химиотерапия вирусных инфекций. М. Медицина, 1973, с. 73).

Преодолению указанных трудностей может способствовать применение для профилактики и лечения гриппа и других вирусных инфекций препаратов с пролонгированным противовирусным действием.

Сведения о противовирусной активности ремантадина в отношении вируса герпеса отсутствуют. Известны противовирусные средства адапромин, дейтифорин, арбидол (Ершов Ф. И. Чижов Н. П. Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства. СПб, 1993, с. 15, 22, 29. Чижов Н.П. Аникин В.Б. Романцов М.Г.// "Врач", 1993, N 3).

Адапромин-(a-этил-a(1-адамантил)метиламин) активен в отношении вирусов гриппа типа А и В, но токсичнее ремантадина.

Дейтифорин (производное бициклогептана) по эффективности действия сопоставим с ремантадином, но менее токсичен.

Указанные препараты не превышают срока действия ремантадина.

Арбидол-(1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси -4-диметил-аминометил-5-окси-6-броминдола гидрохлорид моногидрат), несмотря на рекомендацию его использования при герпетической инфекции, по уровню защиты при гриппозной и других ОРЗ инфекциях уступал ремантадину, адапромину, дейтифорину. Арбидол токсичнее и имеет пониженную биодоступность по сравнению с указанными препаратами.

В терапии герпесвирусных инфекций известен противовирусный препарат, содержащий в качестве активного вещества 2-C-b-D-глюкопиранозил-1,3,6,7-тетраоксиксантон, выделенный из подземной части копеечника альпийского или желтеющего алпизарин. Алпизарин - малотоксичное вещество по сравнению с известными противогерпетическими препаратами и обладает более высоким химиотерапевтическим индексом (от 200 до 40 в зависимости от тяжести инфекционного заболевания) по сравнению с бонафтоном, керециром, химиотерапевтический индекс которых соответственно равен 2,5; 1.

Алпизарин принимают внутрь в таблетках по 0,1 г 3-4 раза в сутки в течение 5-10 дней и одновременно местно, путем аппликации применяют 5%-ную мазь на кожу или 2%-ную мазь на слизистую оболочку в течение 10-30 дней (А.С. СССР 1336301, 1988).

Известен противовирусный препарат, обладающий антигерпетический действием, содержащий в качестве активного вещества 5-йодо-2-дезоксиурин (иодоксирудин, ИДУ). Иодоксуридин применяют в виде 0,1%-ного водного раствора для лечения кератитов, вызываемых вирусом простого герпеса 1 типа (Ершов Ф.И. Чижов Н.П. Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства. СПб, 1993, с. 30).

Использование ИДУ дает быстрый эффект при поверхностных формах поражения роговицы, ограничивает распространение очага инфекции, снижает воспалительные явления, способствует заживлению пораженных участков роговицы. После местного назначения ИДУ для лечения кожных герпетических болезней иногда наблюдается его терапевтическое действие, но в большинстве случаев препарат неэффективен.

При системном применении ИДУ отмечаются его токсичность, мутагенное действие и иммунодепрессивный эффект. Кроме того, существенным недостатком ИДУ является сравнительно быстрое формирование резистентности чувствительных к нему вирусов.

Противогерпетическим действием обладает противовирусный препарат, содержащий в качестве активного вещества 9--арабинофуранозил аденин (АРА-А или видарабин). Видарабин применяют для внутривенного и внутримышечного введения (Ершов Ф.И. Чижов Н.П. Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства. СПб. 1993, с. 26).

Видарабин по сравнению с иодоксуридином менее токсичен при системном введении. Однако клиническое применение его ограничено из-за иммунодепрессивного действия и других побочных эффектов во время системного применения.

Наиболее эффективным противовирусным препаратом, обладающим противогерпетическим действием, является средство, содержащее в качестве активного вещества 9-(2-гидроксил-этоксиметил)-гуанин (ацикловир). Ацикловир применяют в виде таблеток, порошков и мазей.

Ацикловир имеет преимущества перед другими препаратами благодаря низкой токсичности и высокой избирательности действия на вирусспецифические синтезы, так как под действием ацикловира главным образом нарушается вирусиндуцированный синтез ДНК в инфицированных клетках, и практически не изменяется синтез ДНК растущих интактных клеток. Особенно ценно, что ацикловир применяют в медицинской практике для лечения больных с иммунной недостаточностью и для новорожденных.

Однако для успешной профилактики рецидивов герпеса необходим постоянный ежедневный прием препарата. Другим существенным недостатком ацикловира, как и большинства антигерпетических препаратов, является относительно быстрое формирование к нему резистентных штаммов вируса герпеса (Ершов Ф.И. Чижов Н. П. Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства. СПб, 1993, с. 23. M.R. Keating. Antiviral. Alents. // Mayo. Сlin. Proc. 1992. 67, N 2. p. 160-178).

Поэтому весьма актуальной задачей является разработка высокоэффективных комплексных препаратов с длительным противовирусным и иммуностимулирующим действием для профилактики и лечения гриппа, герпеса и других вирусных инфекций.

Для решения вышепоставленной технической задачи предлагается противовирусный препарат Полирем, содержащий в качестве активного вещества соль a-метил-a(1-адамантил)-метиламина и сополимера винилового спирта с N-виниламидоянтарной кислотой и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.

Указанная полимерная соль a-метил-a(1-адамантил)метиламина 2,5 ^oC 92,7 Целевые добавки 7,3 ^oC 97,5 Активное вещество получают взаимодействием a-метил-a(1-адамантил)-метиламина с сополимером винилового спирта и N-виниламидоянтарной кислоты при обычной температуре в водном растворе и эквимолекулярном соотношении к карбоксилсодержащим звеньям N-виниламидоянтарной кислоты. Продукт реакции выделяют из раствора осаждением в ацетон или лиофильной сушкой раствора.

Сополимер винилового спирта с N-виниламидоянтарной кислотой (ВС-ВАЯК) является коммерчески доступным продуктом и выпускается по ТУ 40-2-170-88.

a-Метил-a(1-адамантил)-метиламин не является товарным продуктом, это промежуточный продукт в синтезе ремантадина гидрохлорида. Для синтеза Полирема a-метил-a(1-адамантил)-метиламин (т.е. ремантадин-основание) получали из ремантадина гидрохлорида (ФС 42-1667-91) путем его обработки 5%-ным водным раствором гидроксида натрия с последующей экстракцией ремантадина-основания диэтиловым эфиром и перегонкой в вакууме (t_кип 100^oC при 2 мм рт.ст.). Ремантадиноснование представляет собой бесцветную маслянистую жидкость, нерастворим в воде.

Полнота реакции солеобразования, отсутствие свободных карбоксиальных групп (-СOOH) подтверждается данными ИК-спектров Полирема, в которых отсутствует полоса поглощения при 1720 см^-1, соответствующая неионизированным -СOOН группам кислоты, и появляются полосы поглощения при 1580-1610 см_-1, отвечающие валентным колебаниям связи С-О в ионизированной группе -СOO_-. Полученный продукт имеет молекулярную массу 250005000 и содержит 20-30% моль ремантадинсодержащих звеньев, что соответствует диапазону содержания в субстанции a-метил-a(1-адамантил)-метиламина (т.е. ремантадина-основания) 36 42,15 мас.

Полученная субстанция представляет собой белый аморфный порошок без запаха, горького вкуса, хорошо растворимый в воде, в разбавленных соляной и уксусной кислотах, в диметилсульфоксиде, практически нерастворимый в диметилформамиде, в 95%-ном этиловом спирте.

M.м. 25000 5000 n 25 5 m 100 n m,n молярные Целевые добавки необходимы для получения противовирусного препарата в виде твердой или мазевой лекарственной формы. Для получения твердой лекарственной формы применяют фармацевтически приемлемые целевые добавки, например стеарат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, магния карбонат основной.

Технология получения твеpдой лекарственной формы заключается в смешении активного вещества с твердыми целевыми добавками и последующем таблетировании. Получают таблетки белого цвета, горького вкуса.

Таблетка полирема массой 0,15 г в составе полимерной субстанции при постоянной дозировке ремантадина-основания 0,05 г содержит 0,0685-0,0890 г сополимера винилового спирта с N-виниламидоянтарной кислотой при содержании в нем соответственно 30 ^oC 20% моль звеньев N-виниламидоянтарной кислоты.

Пример 1. Состав на одну таблетку, мас. (г): Полирем 92,7 (0,139) cодержащий Ремантадино-основание 33,3 (0,05) Сополимер винилового спирта и N-виниламидоянтарной кислоты при содержании 20% моль звеньев кислоты 59,4 (0,0890) Стеарат кальция 1,0 (0,0015) Микрокристаллическая целлюлоза 6,3 (0,0095) Пример 2.

Полирем 79,0 (0,1185) cодержащий Ремантадино-основание 33,3 (0,05) Сополимер винилового спирта и N-виниламидоянтарной кислоты при содержании 30% моль звеньев кислоты 45,7 (0,0685) Магний карбонат основной 20,0 (0,0300) Стеарат кальция 1,0 (0,0015) Пример 3.

Полирем 84,5 (0,1268) cодержащий Ремантадин-основание 33,3 (0,05) Сополимер винилового спирта и N-виниламидоянтарной кислоты при содержании 25% моль звеньев кислоты 51,2 (0,0768) Стеарат кальция 1,0 (0,0015) Магний карбонат основной 14,5 (0,0217) Для получения противовирусного препарата в виде мази в качестве целевых добавок используют гидрофильную водорастворимую или гелеобразующую мазевую основу, эмульгатор, консервант, растворитель.

Для получения эмульсионной или гидрогелевой основы используют глицерин, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натрия альгинат. В качестве эмульгатора применяют смесь натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов с числом атомов углерода 16-18 с чистыми спиртами этой же фракции в соотношении 3:7. Консервантами являются нипагин эфир метиловый пара-оксибензойной кислоты, нипазол-эфир пропиловый пара-оксибензойной кислоты, или сорбиновая кислота. В качестве растворителя используют воду.

Технология приготовления мази заключается в последовательном смешении водного раствора полирема и консерванта с эмульгированной или гелеобразной основой.

Для лечения используют мазь, содержащую 10; 5; 2,5% полирема.

Пример 4. Состав мази, мас.

Полирем 10 Метилцеллюлоза 2,5 Нипагин 0,1 Нипазол 0,1 Вода 87,3 Получают 10%-ную мазь полирема.

Пример 5.

Полирем 5 Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 10 Нипагин 0,2 Вода 84,8 Получают 5%-ную мазь полирема.

Пример 6.

Полирем 5 Метилцеллюлоза 4 Нипагин 0,2 Вода 90,8 Пример 7.

Полирем 2,5 Метилцеллюлоза 4 Нипагин 0,2 Вода 93,3 Пример 8.

Полирем 10 Натрий альгинат 7 Нипагин 0,2 Вода 82,8 Пример 9.

Полирем 10 Глицерин 20 Эмульгатор 10 Сорбиновая кислота 0,2 Вода 59,8 Противовирусный препарат Полирем для профилактики гриппа в период эпидемии и рецидивирующего герпеса рекомендуется принимать по 2 таблетки (0,3 г) 1 раз в 3 дня.

При лечении герпеса, в острый период по 2 таблетки в день однократно в течение 3-х дней. Одновременно местно применяют 10; 5 или 2,5% мазь. Возможно применение препарата только местно.

При лечении гриппа в первый день заболевания рекомендуется однократно 4 таблетки (0,6 г) во второй и третий день по 3 таблетки.

Лабораторные испытания на животных предлагаемого противовирусного препарата показали, что уровень его защитного противовирусного действия выше уровня соответствующего действия ремантадина гидрохлорида, и индекс защиты составляет соответственно 75 и 46% даже при однократном введении за 24 ч до заражения.

Выраженное защитное действие препарата полирем проявляется в течение 48-72 ч с индексом защиты соответственно 95-69% Вирусингибирующее действие препарата, введенного однократно за 24, 48 и 72 ч до заражения животных вирусом А/Гонконг/1/68, значительно превосходило действие ремантадина. Если после введения ремантадина отмечалось уменьшение концентрации вируса в легких по сравнению с контролем на 1,0-1,5 lg ЭИД₅₀, то при введении предлагаемого препарата эта величина составила 2,5-5,5 lg ЭИД₅₀ (эмбриональная инфицирующая доза).

Для проведения клинических испытаний полирема было получено разрешение Фармакологического комитета МЗ СССР, протокол N 3 от 14.02.90. Рекомендовано провести испытания на базе ВНИИ гриппа МЗ СССР, Института вирусологии им. Д. И. Ивановского и Института эпидемиологии и микробиологии им. Л. Пастера.

В строго контролируемых наблюдениях в условиях клинического стационара при введении добровольцам вакцинных штаммов с остаточной реактогенностью было установлено преимущественное и более выраженное защитное действие предлагаемого препарата по сравнению с ремантадином (табл.1). При однократном приеме препаратов за 48 ч до вакцинации у лиц, принимавших предлагаемый препарат полирем, практически полностью отсутствовали клинические реакции, тогда как однократный прием ремантадина не приводил к снижению ни общего числа реакций, ни тяжести их проявления по сравнению c контрольной группой лиц.

В случае приема препарата за 72 ч до вакцинации общее число клинических реакций снижалось вдвое, защитное действие препарата проявлялось до 96 ч.

Препарат обладает интерфероногенным действием. Интерфероногенная активность полирема со средним уровнем в 42 МЕ проявлялась в период приема препарата и до 3-х недель после окончания его приема.

В период курсового приема препарата по объективным данным обследования (артериальное давление, частота пульса, биохимические показатели и состав периферической крови, данные электрокардиографии, биоэлектрической активности головного мозга) физиологические показатели оставались в пределах нормы и не изменялись по сравнению с фоновыми данными, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата и его безвредности.

Результаты, полученные при изучении предлагаемого препарата в условиях эпидемической ситуации, подтвердили его высокую эффективность. В семейных очагах контактирующие с больными окружающие в профилактических целях принимали по 1 таблетке полирема (по 50 мг в пересчете на ремантадин-основание) 2 раза с интервалом 72 ч при ремантадин гидрохлорид по 50 мг ежедневно в течение 5 дней. В более крупных коллективах в период эпидемий для профилактики полирем принимали по 2 таблетки 1 раз в 3 дня в течение 18 дней. Эффективность профилактики гриппа в условиях эпидемии в результате приема полирема более чем в 2 раза превосходила эффективность при применении ремантадина гидрохлорида (табл.2). Индекс эффективности предлагаемого препарата с высокой степенью достоверности (р <0,01) в 2,1 раза выше индекса ремантадина гидрохлорида.

Результаты проведенных клинических испытаний при применении полирема для лечения гриппа показали, что пероральное применение полирема у больных гриппом не вызывает побочных явлений; у больных с лабораторно подтвержденным диагнозом гриппа типа А полирем оказывает лечебное действие, проявляющееся в снижении клинических симптомов и числе осложнений более, чем в 3 раза; у больных гриппом типа В, принимавших полирем в тех же дозах, случаев осложненного течения болезни не обнаружено; полирем нормализует иммунологические показатели клеточного звена иммунитета (число Т-хелперов и Т-супрессоров и их соотношение), повышает фагоцитарную и метаболическую активность лейкоцитов, способствуя снижению числа осложнений.

Интерфероногенная активность полирема сохраняется до 3-х недель после окончания его приема.

Полирем усиливает неспецифическую резистентность организма к вирусно-бактериальным инфекциям, что расширяет спектр применения препарата.

Полирем может быть рекомендован в качестве средства профилактики и лечения гриппа типа А, типа В и других смешанных распираторный инфекций.

Исследование противовирусной активности предлагаемого средства в отношении вирусов герпеса простого проводили in vitro с использованием культур ткани различного происхождения: первичная культура клеток почечной ткани плода человека (ПЭЧ) и диплоидная культура клеток легочной ткани плода человека (ЛЭЧ).

Инфицирование проводили с использованием штаммов международной коллекции вирусов: рефереж штамм вируса простого герпеса серотипа I (ВПГ-I) и рефереж штамм вируса простого герпеса серотипа 2 (ВПГ-2), а также вводили штаммы, выделенные в 1993 г. ВПГ-1/С.-Петербург/51/93 и ВПГ-2/C. Петербург/60/93.

Исследование противовирусной активности проводили по модифицированному метода M. Fujihara (1989). Готовили растворы препарата Полирем с концентрацией 500; 250; 125; 62,5; 31,25 мг/мл в среде Игла, вводили по 0,8 мл раствора в пробы культуры клеток и после контакта с клетками в течение 2-х часов добавляли по 0,2 мл вируссодержащей жидкости различных разведений и полученные системы выдерживали в течение 3-х дней при температуре 37^oC.

Активность препарата оценивали по методу Рида и Менча, определяя разность титров, выраженных в lg ТЦД₅₀ (тканевых цитопатогенных доз). По указанной методике препарат считается эффективным, если разность титров составляет 3,0 и более логарифмов. Разность логарифмов от 2,0 до 3,0 характеризует достаточную эффективность препарата.

Исследованный препарат полирем в указанных условиях эксперимента снижал инфекционную активность вируса герпеса исследованных шламмов в среднем на 2,5 логарифма, что свидетельствует об эффективном противовирусном действии препарата.

Клиническую апробацию полирема в отношении вируса герпеса проводили на базе Института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта при терапии 32 больных с рецидивирующей герпетической инфекцией.

Cреди наблюдаемых 21 больной имел рецидивирующий генитальный герпес и 11 больных были с рецидивирующим лабиальным герпесом. Большее число больных ранее до очередного рецидива проявления герпетической инфекции проходили курс терапии ацикловиром или менее эффективными средствами бонафтоном, алпизарином.

Препарат полирем применяли по лечебной и профилактической схемам. При лечебной схеме в острый период (период высыпаний) препарат применяли в течение 3 дней по 2 таблетки в день однократно. При профилактической схеме применения в межрецидивный период препарат принимали по 2 таблетки 1 раз в 3 дня.

Эффективность препарата в остром периоде оценивали по сокращению высыпаний и уменьшению их интенсивности.

Эффективность препарата в межрецидивный период оценивали по удлинению ремиссии и уменьшению интенсивности высыпаний в случае их появления.

Показатели уровня иммунного ответа у больных, принимавших полирем, устанавливали при их лабораторном обследовании и определении Т-лимфоцитов-хелперов, Т-супрессоров, функциональной активности NK-клеток.

На основании клинических наблюдений и результатов лабораторных исследований больных, принимавших препарат полирем, установлено препарат полирем при лечении герпеса в остром периоде был эффективен у 70% наблюдаемых больных; полирем оказал положительное действие при профилактике рецидивов герпетической инфекции у 50% больных, принимавших препарат.

Результаты лабораторного обследования больных свидетельствуют об увеличении активности NK-клеток и количества Т-лимфоцитов-хелперов у лиц, принимавших полирем. Полученные данные указывают на стимуляцию иммунного ответа и повышение уровня иммунной защиты организма.

Высокий уровень профилактического и лечебного действия полирема достигается по сравнению с ацикловиром при существенном сокращении дозы и кратности приема препарата.

Пример 10. Больная В. 30 лет. Обратилась 13.01.93.

С 12-13 лет рецидивирующий h. labialis. До сентября 1993 г. обострения повторялись 3-4 раза в год и были связаны, как правило, с острыми респираторными заболеваниями. Герпетические высыпания появляются на слизистой обеих губ и крыльях носа. С сентября 1993 г. по январь 1994 г. рецидивы были 5 раз. При этом увеличился плацдарм и интенсивность поражения более обильные высыпания стали появляться на небе и языке. В ноябре 1993 г. стали появляться герметические высыпания на правом плече. В момент обращения наблюдались герпетические высыпания в области губ, крыльев носа (второй день), и больная пользовалась только оксолиновой мазью и дезинфицирующими препаратами (бриллиантовый зеленый).

Больной был проведен курс терапии, включающий таблетки полирема (2 таблетки в день в течение 3 дней подряд) и аппликацию мази, содержащей полирем 10% метилцеллюлозу 2,5% нипагин-нипазол 0,2% и воду 87,3% В результате проводимой терапии наблюдалась быстрая редукция высыпаний в течение 2-х дней вместо обычных 5- и дней. К текущему моменту после шести месяцев наблюдения обострений h. labialis не наблюдалось.

Пример 11. Больная Т. 21 г. Обратилась 24.03.92 г. на третий день обострения.

С ноября 1991 г. впервые появились герпетические высыпания в области наружных гениталий. Аналогичные проявления h. genitalis повторились в январе 1992 г. С тех пор герпетические высыпания в области наружных гениталий беспокоили практически ежемесячно, преимущественно в период менструаций, и наблюдалась тенденция к увеличению очагов поражения. В межрецидивный период нередко беспокоят зуд и умеренные выделения из влагалища.

К моменту обращения больная принимала бонафтон, алпизарин, хелепин, использовала УФО крови. Однократно прошла курс виролекса. Отчетливого положительного эффекта получено не было.

Из эпидемиологического анамнеза установлено, что у мужа несколько реже, чем у больной, но также наблюдаются проявления h. genitalis. В момент обращения отмечались обильные герпетические высыпания в области больших половых губ и промежности в различных стадиях везикулы, эрозии, корочки.

Больной назначен курс лечения полиремом по 2 таблетки в день в течение 3-х дней подряд. На фоне приема препарата наблюдалась ускоренная редукция высыпаний в течение 2-х дней, в то время как обычно обострение у больной длилось не менее 8-10 дней.

Следующий рецидив заболевания возник через 3 месяца, и курс лечения был проведен уже с первого дня обострения, что позволило купировать его в течение 2-х дней.

Через 2 недели после окончания высыпаний был проведен профилактический курс терапии полиремом. Препарат принимался 3 раза по 2 таблетки через каждые 2 дня.

За истекший период к моменту наблюдения в мае 1994 г. рецидивирование герпетической инфекции наблюдается не чаще 1 раза в год в редуцированной форме.

Помимо использования полирема применялись только местнодезинфицирующие средства (фурациллин, раствор марганцовокислого калия).

Таким образом, использование полирема позволило значительно уменьшить частоту и интенсивность высыпаний h. genotalis.

Пример 12. Больная Г. 31 год. Обратилась 11.02.94 г.

С ноября 1993 г. беспокоит рецидивирующий h. labialis. К моменту обращения 4 раза появлялись обильные герпетические высыпания на обеих губах и крыльях носа.

Эпидемиологический анамнез спокойный. В анамнезе 2 выкидыша, диффузный нетоксический зоб, недостаточность яичников. К моменту обращения практически никакого противогерпетического лечения не получала.

В момент первичного обращения каких-либо проявлений h. labialis не было. Повторное обращение 24.02.94 в I-ый день обострения рецидива h. labialis. Наблюдались обильные типичные высыпания h. labialis на обеих губах в стадии везикул. Отдельные везикулы вскрывшиеся, и на их месте образовались эрозии.

Больная применяла мазь, содержащую: полирема 10% натрия альгината - 7% нипагина 0,2% и воды 82,8% Обработка пораженных поверхностей проводилась с первого дня обострения. На этом фоне прекратилось образование новых везикулярных элементов. Уже образовавшиеся везикулы подсохли, а другие эпителизировались в течение 2-х дней. В целом длительность обострения сократилась до 3-х дней по сравнению с обычным течением рецидива до 5-7 дней.

Профилактика клещевого энцефалита осуществляется путем вакцинации убитой вакциной, которую необходимо проводить трехкратно в течение месяца перед возможным инфицированием. Необходимый уровень защиты развивается после ревакцинаций в течение 3-4 лет, что в практических условиях трудно осуществимо (И.И. Камалов. Живая вакцина против клещевого энцефалита проблемы и перспективы. Санкт-Петербург, 1991).

Специфичность средства лечения клещевого энцефалита иммунного статуса организма и общей сопротивляемости для лечения в основном используют -глобулин от переболевшего энцефалитом. Имеются результаты лабораторных испытаний, свидетельствующие о противовирусной активности ремантадина при инфекции клещевого энцефалита.

Эффективность полирема в отношении вируса клещевого энцефалита была определена на модели инфекции мышей при введении вируса клещевого энцефалита, штамма Абсеттаров, выделенного из крови больного. Для воспроизведения летальной инфекции использовали периферический (подкожный) путь введения вируса, культивированного в мозговой ткани мышей. Заражение проводили при введении 0,2 мл/мышь взвеси мозговой ткани в физиологическом растворе (водный раствор NaCl c массовой долей 0,85%), содержащей 1-10 ЛД₅₀ вируса.

В экспериментальных группах животных вводили полирем перорально в дозе на каждый прием 2 мг/мышь (130 мг/мг) в пересчете на содержание ремантадина-основания в препарате.

Введение препарата осуществляли по различным схемам. Полирем вводили однократно за 24 ч до инфицирования (схема I) или за I ч до инфицирования (схема 2). Полирем вводили трехкратно за 1 ч до инфицирования и через 48 и 96 ч после инфицирования (схема 3). Полирем вводили за 24 ч, затем за 1 ч до инфицирования и через 24 ч после (схема 4). Введение препарата осуществляли за 24 ч до инфицирования и через 4 ч и далее через 24 ч после (схема 5).

По схеме с шестикратным введением однократная доза составляла 1 мг/мышь, и препарат вводили за 1 ч до и через 24, 48, 72, 96 и 120 ч после инфицирования (схема 6).

По такой же схеме (6) вводили ремантадин гидрохлорид.

Эффективность препарата оценивали по уровню гибели животных по сравнению с контрольной группой мышей, которым давали плацебо (физиологический раствор) по схеме опытной группы.

При всех использованных схемах введения полирема наблюдалось выраженное снижение гибели зараженных мышей (табл.3). Эффект достигался уже при однократном введении препарата. Более высокая эффективность при введении по лечебно-профилактическим схемам (3 и 6) обусловлена особенностью патогенеза инфекции клещевого энцефалита, который характеризуется двухволновым течением. Наблюдаемые различия в показателях защиты препарата при разных схемах его введения зависят от некоторых колебаний гибели животных в контрольных группах.

Ремантадин гидрохлорид оказывает защитное противовирусное действие при длительном применении по лечебно-профилактической схеме (6). При использовании полирема такой же эффект достигается уже при однократном введении препарата и соответственно при уменьшении его курсовой дозы в 2,5 раза в пересчете на ремантадин (табл.4).

Таким образом, полирем может быть использован как эффективное средство профилактики клещевого энцефалита и при необходимости последующего лечения.

Таким образом, разработан новый отечественный препарат широкого спектра действия. Предлагаемый препарат Полирем обладает пролонгированным противовирусным действием в отношении вирусов герпеса I и II типов, клещевого энцефалита, вируса гриппа типа А, проявляет антитоксические свойства, является индуктором интерферона, оказывает иммуностимулирующее действие.

За весь период применения предлагаемого препарата и клинического наблюдения не было отмечено побочных реакций, связанных с его приемом.

Препарат рекомендуется для профилактики и лечения гриппозной инфекции различной этиологии, острых респираторных заболеваний, генитального и лабиального герпеса, клещевого энцефалита.

Формула изобретения

Противовирусный препарат, содержащий активное вещество на основе ремантадина и целевые добавки, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит соль альфа-метил-альфа(1-адамантил)метиламина и сополимера винилового спирта с N- виниламидоянтарной кислотой при следующем соотношении компонентов в мас.

Соль альфа-метил-альфа(1-адамантил)метиламина 2,5 92,7 Целевые добавки 7,3 97,5

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4