Способ получения 4-замещенных антрациклинонов

Способ получения 4-замещенных антрациклинонов

Реферат

 

Использование: в качестве полупродуктов в синтезе гликозидов. Сущность изобретения: 4 - замещенные антрациклиноны формулы: где R = H, алкил, алкенил, алкинил, содержащий до 10 атомов углерода. Реагент 1: 4-диметокси-4-сульфонил-13-диоксоланил-дауномициноны: Реагент 2: оксид углерода. Условия реакции: R - OH нуклеофил, органическое или неорганическое основание, катализатор формулы , где М - атом переходного материала, LL' - анион или нейтральная молекула, n и m от 0 до 4. 3 з. п. ф-лы, 1 ил.

Настоящее изобретение относится к области антрациклинонов, в частности, к способу получения 4-замещенных антрациклинонов общей формулы I: (I) где R означает атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил, содержащий до 10 атомов углерода, предпочтительно до 4 атомов углерода. К предпочтительным соединениям относятся: 4-деметокси-4-метоксикарбонил-дауномицинон и 4-деметокси-4-(бут-3'-ен-1'-окси) карбонил-дауномицинон.

Соединения формулы (I) являются ключевыми полупродуктами для получения противоопухолевых гликозидов. В соответствии с этим настоящее изобретение также предлагает антрациклиновые гликозиды формулы (IX): (IX) где R имеет вышеуказанные значения, а R¹ означает атом водорода или гидроксильную группу; и их фармацевтически пригодные соли. К предпочтительным солям присоединения кислот относятся хлористоводородные соли. К предпочтительным соединениям относятся 4-деметокси-4-метоксикарбонил-дауномицин и его гидрохлорид.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений с высоким выходом.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения 4-замещенных антрациклинонов формулы (I), включающий проведение реакции карбонилирования 4-деметокси-4-сульфонил-13-диоксоланил-дауномицинона формулы (II): (II) где R¹ означает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, либо арил, возможно замещенный галогеном, алкилом, алкокси- или нитрогруппой, окисью углерода в присутствии нуклеофила R OH, где R имеет вышеуказанные значения, органического или неорганического основания, а в качестве катализатора соединения формулы (III): (III) где М означает атом переходного металла, L и L' имеют одинаковые или разные значения, и каждый представляет анион или нейтральную молекулу, а n и m может иметь значения от 0 до 4, с получением соединения формулы (V): (V) где R имеет вышеуказанные значения; и удаление 13-оксозащитной группы кислотным гидролизом.

Соединения формулы (I) получают из 4-сульфонилзамещенных антрациклинонов формулы (II): (II) где R¹ означает С₁-C₁₀ алкил; галоидзамещенную или полигалоидзамещенную указанную алкильную группу, например, перфторалкильную группу; или арил, например, фенил возможно замещенный по крайней мере одним заместителем, например, от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома(ов) галогена, или алкильной, алкокси или нитрогруппы (групп). В качестве атома галогена можно использовать хлор или фтор. Алкильные и алкоксильные группы могут содержать от 1 до 10, например, от 1 до 4 атомов углерода. В качестве предпочтительных групп для R' могут представлены трифторметансульфонил, 4-фторфенил и 4-толил.

Соединения формулы (II) можно получить из имеющегося в природе дауномицина (IV): (IV) (по схеме 1, приводимой ниже) при соответствующем гидролизе даунорубицина, который в свою очередь получают путем ферментации по методике, описанной в патенте США N 4012284. Дауномицинон деметилируют при обработке AlCl₃ в инертном органическом растворителе, например, нитробензоле при температуре кипения с обратным холодильником с получением 4-деметилдауномицинона, который также называют карминомициноном (VI).

13-кетогруппу 4-деметилдауномицинона защищают путем обработки этиленгликолем в присутствии пара-толуолсульфокислоты при температуре кипения с обратным холодильником. Полученное соединение формулы (VII) сульфонируют в положении С4-ОН с получением соединения формулы (II) без какой-либо защиты оставшихся гидроксильных групп. В качестве сульфонирующего реагента используют хлористый сульфонил формулы (VIII).

R' SO₂Cl (VIII) где R' имеет вышеуказанные значения. В предпочтительном варианте реакцию сульфирования осуществляют в пиридине. Следует подчеркнуть, что указанное избирательное сульфонилирование не оказывает влияния ни на фенольный гидроксил в положении С6 и С11, ни на бензильный гидроксил в положении С7 только при определенных условиях, а именно при взаимодействии производного 4-деметилдауномицинона (VI) с хлористым сульфонилом в присутствии N,N-диизопропилэтиламина и каталитического количества 4-диметиламинопиридина.

Предлагаемый способ позволяет образовывать углерод-углеродную связь в положении С-4 при мягких условиях с получением соединений формулы (I), которые в противном случае можно получить только полным химическим синтезом. Более того, заслуживает внимания то, что ни одна из оставшихся функциональных групп не вступает в реакцию, и стереохимия у С-7 и С-9 полностью сохраняется.

В частности, соединения формулы (I) получают при взаимодействии соединений формулы (II) с окисью углерода в растворителе, содержащем соответствующий R OH-нуклеофил, где R имеет вышеуказанные значения, в присутствии соединения формулы (III) (далее называемого как катализатор): (III) где М означает атом переходного металла, L и L', которые могут иметь одинаковые или разные значения, представляя анион, например, как Cl^- или CH₃COO^-, либо нейтральную молекулу, например, молекулу растворителя, моно- или ди- фосфина, фосфита, или диамина; n и m могут иметь значения от 0 до 4. Как правило, m + n по крайней мере равны 1, например 1, 2, 3 или 4. К предпочтительным атомам переходного металла для М относятся атомы палладия или никеля. К предпочтительным группам, которые могут представлять L и/или L', относятся хелатные дифосфиновые соединения, например как 1,3-дифенилфосфинопропан или 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен. Соединение формулы (II) таким образом карбонилируют при использовании комплекса переходного металла, предпочтительно комплексного соединения, содержащего атом переходного металла, например, палладия или никеля, и лиганда вышеуказанного хелатного типа. Молярное соотношение атома переходного металла к хелатному лиганду составляет от 1:1 до 1:4.

Соединения формулы (II) обычно растворяют в подходящем полярном растворителе и прибавляют в атмосфере окиси углерода к раствору катализатора либо приготовленного заранее, либо полученного "in situ" из соответствующих предшественников в присутствии ROH-нуклеофила и основания. В качестве оснований подходят триалкиламины и карбонаты или гидроокиси щелочных или щелочно-земельных металлов. Температурный интервал проведения реакции обычно составляет от 0 до 150^oC, предпочтительно от 30 до 100^oC, а катализатор, как правило, используют при молярном соотношении к соединению формулы (II) от 1:1 до 1: 10000, предпочтительно от 1:20 до 1:10000. Давление СО может варьировать от 101 до 10110² кПа (1 100 атм), предпочтительно от 101 до 10110 кПа (1-10 атм).

Полученные в результате этого соединения общей формулы (V): (V) где R имеет вышеуказанные значения, легко превращают в целевые соединения формулы (I) кислотным гидролизом защитной группы у С-13 карбонила с последующим выделением соединений формулы (I).

В предпочтительном варианте 4-диметил-4-сульфонил-13-диоксоланил-дауномицинон формулы (II), растворенный в диоксане или диметилформамиде,подвергают взаимодействию при температуре от 0 до 150^oC в присутствии ROH-нуклеофила, где R имеет вышеуказанные значения, органического или неорганического основания с катализатором формулы (III), где М означает палладий или никель, L и L' каждый независимо представляет Cl^-, CH₃COO^-, молекулу растворителя, моно- или ди-фосфин, фосфит, либо диамин, а m + n равна 1, 2, 3 или 4, с получением соединения формулы (V), при обработке которого при 0^oC в течение 15 минут трифторуксусной кислотой получают 4-алкоксикарбонильное производное антрациклинона формулы (I), которое затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь растворителей хлороформ-ацетон (95:5 об/об).

Карбонилирование арилсульфонатов уже описано в литературе для простых молекул (I), однако нигде нет сообщений о таком карбонилировании в химии антрациклина, возможно из-за присутствия других блокирующих функциональных групп. Проблемы, связанные с присутствием указанных групп, а именно ароматизации ядра А, образование 7-дезоксипроизводных, гидролиз 4-сульфонильного производного и/или модификации хинонового остатка, можно предотвратить при использовании условий предлагаемого изобретения. Более того, соединения сложных эфиров формулы (I) можно легко превратить в другие производные общепринятыми методами; например, соответствующие амиды можно получить путем обработки соответствующим амином.

Пример 1.

4-деметил-13-диоксоланид-дауномицинон (VII).

К раствору, содержащему 15,04 г (37,8 ммоль) дауномицинона (IV) в 1,4 л хлористого метилена при перемешивании в атмосфере азота порциями прибавляют в течение 1,5 часа 52,8 г (396,4 ммоль) безводного хлорида алюминия. Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа, после чего отгоняют растворитель. К остатку прибавляют раствор, содержащий 22,8 г (25,4 ммоль) оксалевой кислоты в 200 мл воды, охлажденной до 0^oC, и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Твердый продукт выделяют фильтрованием, промывают водой и суспензируют в бензоле (400 мл). Затем прибавляют этиленгликоль (30 мл) и пара-толуолсульфокислоту (0,3 г), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при азеотропном удалении воды примерно в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердый продукт выделяют фильтрованием, промывают водой и этанолом и после просушивания получают 11,3 г соединения формулы (VII). Как показали данные высокоэффективной жидкостной хроматографии, конечный продукт имеет 98% степень чистоты.

БЭЖХ анализ: Колонка: Мерк RP 18/7 м (2504,2 мм), Подвижная фаза: A-0,01 M гептансульфонат 11а/0,02 M фосфорная кислота ацетонитрил B метанол Ацетонитрил Градиент: от 20% системы В до 70% системы В через 24 мин.

Объемная скорость потока: 1,5 мл/мин.

Детектор: УФ при 254 нм.

¹H ЯМР 300 МГц (в CDCl₃), 1,42 (3H, c), 1,94 (1H, дд), 2,42 (1Н, дт), 2,75 (1Н, д), 3,18 (1Н, дд), 4,04 (4Н, с), 5,20 (1Н, дд), 7,25 (1Н, д), 7,65 (1Н, т), 7,84 (1Н, д), 12,18 (1Н, с), 12,92 (1Н, с), 13,52 (1Н, с).

Масс-спектрометрия: м/з 428 (М⁺, основной пик).

ТСХ на пластинке из кизельгеля Г 254 (MERCK) c использованием смеси хлороформ-ацетон (8:2 по объему), R_f 0,52.

Пример 2.

4-деметил-4-трифторметансульфонил-13-диоксоланил-дауномининон (II; R¹ CF₃).

К раствору, содержащему 11 г (25,7 ммоль) соединения (VII), 22 мл (128,5 ммоль) диизопропилэтиламина и 3,8 г (25,7 ммоль) 4-диметиламинопиридина в пиридине (1,1 л), охлажденному до 0^oC, прибавляют 12,7 мл (75,5 ммоль) трифторметансульфонилангидрида, и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь затем охлаждают до 0^oC и прибавляют 5 л хлористого метилена и 3 л 10% HCl. После разделения органическую фазу промывают водой, сушат на сульфате натрия и после отгонки растворителя при пониженном давлении получают 13,75 г твердого продукта, после кипячения которого с обратным холодильником в течение 15 минут в этаноле (350 мл) и фильтрования получают 8,25 г соединения II (R¹ CF₃). (БЭЖХ: выход 91% условия, аналогичные примеру 1).

¹H ЯМР 300 МГц (в CDCl₃): d=1,47 (3H, c), 1,98 (1H, дд), 2,45 (1Н, д), 2,79 (1Н, д), 3,21 (2Н, м), 3,82 (1Н, шир. с), 4,09 (4Н, с), 5,27 (1Н, шир. с), 7,63 (1Н, д), 7,88 (1Н, т), 8,48 (1Н, д), 13,26 (1Н, с), 13,48 (1Н, с).

М. с. м/з 560 (М⁺, основной пик).

ТСХ на кизельгеле F 254 (MERCK), смесь хлороформ/ацетон, (8:2, объем. R_f 0,56).

Пример 3.

4-деметокси-4-метоксикарбонилдауномицинон (I; R CH₃) К раствору, содержащему 1 г 4-деметил-4-трифторметансульфонил-13-диоксоланил-дауномицинон (II; R¹ CF₃) (1,78 ммоль) 50 мл диоксана, в атмосфере окиси углерода последовательно прибавляют 0,85 мл три-н-бутиламина, 3 мл метанола, 37 мг 1,3-дифенилфосфинпропана (0,089 ммоль) и 20 мг ацетата палладия (0,089 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60^oC до полного прекращения поглощения СО, затем охлаждают до 0^oC, подкисляют 10% HCl и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу упаривают досуха, получая в результате 0,82 г неочищенного 4-деметокси-4-метоксикарбонил-13-диоксоланил-дауномицинона (V; R CH₃), (ВЭЖХ: 95%).

¹H ЯМР 300 МГц (в CDCl₃): =1,98 (1H, дд) J 14,5, 4,7 Гц), 2,47 (1Н, д, J 14,5 Гц), 2,79 (1Н, д, J 19 Гц), 3,1 3,32 (2Н, м), 3,87 (Н, шир. с), 4,02 (3Н, с), 4,1 (4Н, с), 5,26 (1Н, шир. с), 7,72 (1Н, дд, J 7,7; 1,2 Гц), 7,85 (1H, т, J 7,7), 8,42 (1H, дд, J 7,7; 1,2 Гц), 13,18 (1Н, с), 13,26 (1Н, с). УФ (в EtOH): 523, 490, 462, 286, 254, 206 нм; макс. 254 нм.

ИК (KBr гранула): 3510, 3390, 1736, 1623, 1575 см^-1.

(a)²_D⁰ (c 0,1 в диоксане) +133.

М. с. м/з 470 (М⁺, основной пик).

ТЛХ на пластинке из кизельгеля F 254 (MERCK) c использованием смеси хлороформ/ацетон (9:1, об.), R_f 0,28.

Неочищенный 4-деметокси-4-метоксикарбонил-13-диоксоланил-дауномицинон перемешивают при 0^oC в 15 мл трифторуксусной кислоты и 0,25 мл воды в течение 15 минут. Реакционную смесь разводят 150 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой до полной нейтрализации, сушат из сульфата натрия и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (хлороформ/ацетон, 95:5 по объему в качестве элюента), получая в результате 0,542 г (71,5% из соединения II; R¹ CF₃) 4-деметокси-4-метоксикарбонил-дауномицинона (I; R CH₃), ВЭЖХ: 98% ¹H ЯМР 300 МГц (в СDCl₃): =2,04 (1H, дд, J 14,5; 4,7 Гц), 2,32 (1Н, д, J 14,5 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,87 (1Н, д, J 19 Гц), 3,08 (1Н, дд, J 14; 1,8 Гц), 4,02 (3Н, с), 4,21 (1Н, шир. с), 4,76 (1Н, с), 5,21 (1Н, шир. с), 7,71 (1Н, дд, J 7,7; 1,2 Гц), 7,87 (1Н, т, J 7,7 Гц); 8,38 (1Н, дд, J 7,7; 1,2 Гц), 12,88 (1Н, с), 12,98 (1Н, с).

УФ (в EtOH): =522, 489, 461, 285, 253, 206 нм; макс. нм.

ИК (KBr гранула): n 3440, 1735, 1713, 1622, 1576 см^-1. (a)²_D⁰ (c 0,1 в диоксане) +145.

М. с. м/з 426 (М⁺, основной пик).

ТЛХ на пластинке из кизельгеля F 254 (MERCK) с использованием смеси хлороформ/ацетон (9:1 по объему) R_f 0,40.

Пример 4 (I, R CH₃).

Реакцию проводят по методике, описанной в примере 3, за исключением того, что диметилформамид (50 мл) используют в качестве растворителя и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (49 мг, 0,089 ммоль) в качестве лиганда для палладия, в результате получают 0,456 г 4-деметокси-4-метоксикарбонилдауномицинона (L, I, R CH₃) (ВЭЖХ: 97,6%). Выход из соединения (II) 60% Пример 5 (I, R CH₃).

Реакцию проводят по методике, описанной в примере 3, за исключением того, что диметилформамид (50 мл) используют в качестве растворителя, а в качестве лиганда палладия используют 1,2-бис-[N-(1-фенилэтил), N-(дифенилфосфино)амино] этан (57 мг, 0,089 ммоль), в результате чего получают 0,500 г 4-деметокси-4-метоксикарбонил-дауномицинон (I, R CH₃) (ВЭЖХ 98,2%). Выход из (II) составляет 66% Пример 6 (I, R CH₂ CH₂ CH CH₂).

К раствору, содержащему 1 г 4-деметил-4-трифторметансульфонил-13-диоксоланил-дауномицинон (II, R¹ CF₃) (1,78 ммоль) в 50 мл диоксана в атмосфере окиси углерода последовательно прибавляют 0,5 мл триэтиламина, 3 мл 3-бутен-1-ола, 37 мл 1,3-дифенилфосфинпропана (0,089 ммоль) и 20 мг ацетата палладия (0,089 ммоль).

Реакционную смесь перемешивают при температуре 60^oC, пока не прекратится поглощение СО, затем охлаждают до 0^oC, подкисляют 10% HCl и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу упаривают досуха и после хроматографии остатка на силикагеле (смесь хлороформ/ацетон 95:5, об. в качестве элюента) получают 0,568 г (62,3%) 4-деметокси-4-(3'-бутен-1'-окси)карбонил-13-диоксоланил-дауномицинона, (ВЭЖХ: 98%).

¹H ЯМР 300 МГц (в CDCl₃): 1,97 (1H, дд, J 4,9; 14,6 Гц), 2,46 (1Н, дт, J 14,6; 1,8 Гц), 2,55 (2Н, кв, J 6,8 Гц), 2,78 (1Н, д, J 19 Гц), 3,2 (1Н, с), 3,24 (1Н, дд, J 19; 1,8 Гц), 3,86 (1Н, шир. с), 4,1 (4Н, с), 4,5 (2Н, т, J 6,8 Гц), 5,1 (1Н, д, J 10,2), 5,17 (1H, д, J 17,3 Гц), 5,25 (1Н, шир. с), 5,77 5,93 (1Н, м), 7,70 (1Н, дд, J 7,7; 1,3), 7,85 (1H, т, J 7,7 Гц), 8,42 (1Н, дд, 7,7; 1,3), 13,8 (1H, c), 13,26 (1H, c).

УФ (в EtOH): l = 523, 523, 489, 462, 288, 254, 205 нм; _max= 254 нм нм; ИК (KBr гранула): =3440, 1723, 1624, 1576 см^-1.

M. c. м/з 510 (М⁺, основной пик).

ТСХ на пластинке из кизельгеля F 254 (MERCK) с использованием смеси хлороформ/ацетон (9:1 по объему) R_f 0,45.

Вышеназванный продукт (V, R CH₂ CH₂ CH CH₂) обрабатывают трифторуксусной кислотой по методике, описанной в примере 3, с получением 0,467 г 4-деметокси-4-(3'-бутен-1'-окси)карбонил-дауномицинона (I, R CH₂ CH₂ CH CH₂) (ВЭЖХ 96%) (56,1% из III, R' CF₃).

¹H ЯМР 300 МГц (в CDCl₃): =2,10 (1H, дд, J 4,8; 14,7), 2,3 (1H, дд, J 14,7; 1,8), 2,44 (3H, c), 2,56 (2H, т. кв. J 6,7; 1,2), 2,91 (1H, д, J 18,8), 3,15 (1H, дд, J 18,8; 1,9), 4,06 (1H, д, J 5,7), 4,42 - 4,59 (2H, м), 4,68 (1Н, с), 5,11 (1Н, д, J 10,2), 5,18 (1H, д, J 17,2), 5,23 5,32 (1H, м), 5,77 5,93 (1Н, м), 7,72 (1Н, дд, J 7,7; 1,2), 7,88 (1H, т, 7,7), 8,41 (1Н, дд, J 7,7; 1,2), 13,03 (1H, c), 13,09 (1H, c).

УФ (в EtOH): = 524, 489, 462, 287, 253, 206 нм; _max= 253 нм нм; ИК (KBr гранулы): = 3440, 1732, 1715, 1624, 1577 см^-1.

Масс-спектр. м/з 466 (М⁺, основной пик).

(a)²_D⁰ (c 0,1 в диоксане) +120.

ТСХ на пластинке из кизельгеля F 254 (MERCK) с использованием смеси хлороформ/ацетон (9:1 по объему) R_f 0,50.

Пример 7.

Получение 4-(метоксикарбонил)-4-(деметокси)-дауномицина гидрохлорид.

К перемешиваемому раствору, содержащему 4-(метоксикарбонил)-4-(деметокси)дауномицинон (0,549 г, 1,28 ммоль) в CH₂Cl₂ (80 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона прибавляют раствор хлордаунозамина (0,599 г, 1,67 ммоль) в CH₂Cl (10 мл) и раствор AgCF₃SO₃ (0,431 г, 1,67 ммоль) в Et₂O (14 моль) одновременно в течение 10 минут. Через 30 минут прибавляют 0,135 мл пиридина и реакционную смесь фильтруют на дикалите. Раствор промывают 1% HCl, затем водой и после просушивания на сульфате натрия выпаривают в вакууме.

Остаток растворяют в ацетоне (10 мл), охлаждают до 0^oC и обрабатывают NaOH, 0,75 M (10 мл). Через час прибавляют CH₂Cl₂ и воду и при введении 3% раствора HCl рН доводят до 4. Водную фазу отделяют, обрабатывают 1% раствором NH₄OH c доведением pH до 8, и экстрагируют CH₂Cl₂ (3100). Собранные органические слои сушат на сульфате натрия и упаривают в вакууме. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на SiO₂ (CH₂Cl₂/MeOH/CH₃COOH/H₂O 180/25/2/3). Собранные фракции разводят водой и рН доводят до 8 с помощью 1% NH₄OH. Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают в вакууме с получением 0,302 г свободного основания.

К раствору, содержащему свободное основание, при минимальном количестве CHCl₃ прибавляют 0,255 мл 2,1 М раствора HCl MeOH с охлаждением до примерно 10^oC. Преципитат фильтруют, промывают простым эфиром и после сушки получают 0,237 г названного соединения (ВЭЖХ: 96,95%).

¹H ЯМР 200 МГц (D MSO-d₆): (ч/млн) 1,16 (3Н, d, J 6,9 Гц), 1,71 (1Н, м), 1,91 (1Н, м), 2,12 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,97 (2Н, шир. с), 3,37 (1Н, м), 3,57 (1Н, шир. с), 3,93 (3Н, с), 4,21 (1Н, кв; J 6,9 Гц), 4,94 (1Н, шир. с), 5,30 (1Н, шир. с), 5,49 (1Н, д; J 6,1 Гц), 5,59 (1Н, с), 7,90 (2Н, м), 7,93 (1Н, шир. д, J 7,7 Гц), 8,02 (1Н, т, J 7,6 Гц), 8,40 (1Н, дд, J 7,7 Гц, J 1,3 Гц), 13,1 (2Н, шир. с).

УФ (EtOH): l = 487,6,, 252,4, 205,2 нм. _max= 252,4 нм нм.

ТЛХ на пластинке из кизельгеля F 254 (MERCK) c использованием CH₂Cl₂/MeOH/CH₃COOH/H₂O (8:2:0,7:0,3) по объему R_f 0,73.

Пример 8.

Получение 4-(метоксикарбонил)-4-(деметокси)-доксорубицина гидрохлорид.

Названное соединение можно получить из 4-(метоксикарбонил)-4-(деметокси)-дауномицина гидрохлорида по методике, описанной в патенте США N 4122076. 0,2 г гидрохлорида 4-(метоксикарбонил-4-(деметокси)дауномицина растворяют в смеси безводного метанола и диоксана. Раствор, содержащий 1 г брома в 10 мл хлористого метилена, прибавляют по методике, описанной в патенте США N A-4122076 c образованием 14-бромзамещенного производного. 14-бромзамещенное производное гидролизуют при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 48 часов с использованием водного раствора формиата натрия. В результате получают 4-(метоксикарбонил)-4-(деметокси)доксорубицин, который выделяют в виде гидрохлорида при обработке безводным метанольным раствором хлористого водорода.

Формула изобретения

1. Способ получения-4-замещенных антрациклинонов общей формулы I где R водород или прямой или разветвленный алкил, алкенил, алкинил, содержащий до 10 атомов углерода, отличающийся тем, что 4-диметил-4-сульфонил-13-диоксоланил дауномицинон общей формулы II где R' означает алкильную группу, содержащую 1 10 атомов углерода, возможно замещенную одним или более атомами галогена, или арильную группу, возможно замещенную галогеном, алкилом, алкоксилом или нитрогруппой, подвергают карбонилированию оксидом углерода в присутствии R - OH-нуклеофила, где R имеет указанные значения, органического или неорганического основания и соединения формулы III в качестве катализатора где М атом переходного металла; L и L' одинаковые или разные, каждый представляет анион или нейтральную молекулу; n и m 0 4, с получением соединения общей формулы V где R имеет указанные значения, и удаляют 13-оксозащитную группу кислотным гидролизом.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что 4-диметил-4-сульфонил-13-диоксоланилдауномицинон формулы II, растворенный в диоксане или диметилформамиде, подвергают взаимодействию при температуре 0 - 150^oС в присутствии R ОН нуклеофила, где R имеет указанные значения, органического или неорганического основания и катализатора формулы III, где М означает палладий или никель, L и L' каждый независимо означает Cl^-, CH³COO^-, молекулу растворителя, моно- или дифосфина, фосфита или диамина, а сумма n + m равна 1, 2, 3 или 4, с получением соединения формулы V, после обработки которого при 0^oС в течение 15 мин трифторуксусной кислотой получают 4-замещенный антрациклинон формулы I, который далее очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента систему растворителей хлороформ ацетон 95 5 (об/об).

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что давление оксида углерода, используемое для карбонилирования, составляет 101 10110² кПа.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве основания для карбонилирования используют триалкиламин, или карбонат, или гидроокись щелочного или щелочноземельного металла, а катализатор используют при молярном соотношении 1 1 1 10000 в расчете на исходное соединение II.

РИСУНКИ

Рисунок 1