Способ получения арилоксиоксипропилен- пиперазинилацетанилидов, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или кислотноаддитивных солей

Способ получения арилоксиоксипропилен- пиперазинилацетанилидов, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или кислотноаддитивных солей

Реферат

 

Использование: в медицине, в частности в качестве кардиоселективных соединений, предотвращающих блокаду поступления кальция, а также в качестве средств для лечения сердечно-сосудистой системы, инфаркта-миокарда. Сущность изобретения: продукт - соединение ф-лы 1, где R¹ - водород, низший алкил или алкокси; R² - водород, низший алкилтио или алкокси, галоид или трифторметил; R³ - водород, низший алкил, алкокси, галоид или СN; R⁴ - водород, низший алкокси; R⁵ - водород, низший алкил; R⁶ - водород, низший алкил, ацил или алкокси; R⁷ - водород, низший алкокси, трифторметилгалоген или вместе с R⁶ - группа: -CH= CH-CH=CH-; R⁸ - водород, низший алкил, алкокси, аминокарбонилметил, CN, галоид, диалкиламиногруппа; R⁹ и R¹⁰ - водород, алкокси; R¹¹ и R¹² - водород, алкил; W - кислород. Реагент 1: производные пиперазина, включающее одну из боковых целей соединения ф-лы 1. Реагент 2: источник другой боковой цепи.

т

Новые соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и кислотно-аддитивные соли, в которых R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ независимо друг от друга означают водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфонил, N-замещенный или N-незамещенный алкиламидо, за исключением того, что, если R¹ метил, то R⁴ не означает метил, или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂O R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, низший ацил, аминокарбонилметил, арил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, ди-низший алкиламино, или R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН R⁷ и R⁸ вместе образуют -ОСН₂O-, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород или низший алкил, и W кислород или сера.

Указанные кардиоселективные соединения предотвращают блокаду поступления кальция и поэтому оказываются полезными при лечении болезней сердечно-сосудистой системы, в том числе расстройств ритма сердечных сокращений, ангины в состоянии покоя и при движении организма, инфаркта миокарда.

Изобретение относится к соединениям, композициям и методам, пригодным для лечения больных, страдающих блокадой поступления кальция. Особенно полезными в этом отношении являются соединения, в которых пиперазин, через один атом азота, связан с фрагментом арилокси или арилтио связью оксипропилена или алканоилоксипропилена, а через другой атом азота с остатком ацетанилида.

Известно большое количество соединений, воздействующих на различные физиологические системы, относящиеся к контролю нервов, выделяющих адреналинподобные вещества.

Сходные с соединениями настоящего изобретения соединения описаны в патенте Бельгии N 806380 (Патент США N 3944549), и включают 1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-(2,6-диметилфенил-ацетанилидо)пипера- зин, далее в следующих ссылках: Л. Станкевициене и др. Матер. Междун. Научн. Конф. Каунас, Мед. Инст. 25-ый, 1976, опубликованы 1977, страницы 322 323 (Chem. Abstr. 90, 54907c, (1979)), и патент Франции N 2267104. Дальнейшие интересные в этой области ссылки находятся в патентах США N 3360529, 3496183, 3829441, 3879401, 3944549, 4059621, 4302469, 4315939, 4335126, 4353901, которые все включены в данную заявку в качестве уровня техники. Соединения, блокирующие поступление кальция, применяют, чтобы добиться симптомов болезней сердечно-сосудистой системы, как, напр. инфаркта миокарда, недостаточности работы сердца вследствие застоя крови, ангины и расстройства ритма сердечных сокращений. Настоящее изобретение относится к группе кардиоселективных соединений, пригодных для лечения этих болезней сердечно-сосудистой системы.

В одном отношении настоящее изобретение относится к производным пиперазина общей формулы (I): и их фармацевтически приемлемым сложным эфирам и кислотно-аддитивным солям, в которых R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфонил, N-замещенный, или N-незамещенный алкиламидо, за исключением того, что, если R¹ метил, то R⁴ не означает метил, или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂O-, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, ди-низший алкиламино, или R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-, R⁷ и R⁸ вместе образуют -ОСH₂O-, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород или низший алкил, и W водород или сера.

Эти кардиоселективные соединения являются пригодными для лечения болезней сердечно-сосудистой системы, в том числе расстройств ритма сердечных сокращений, ангины в состоянии покоя и при движении организма, и инфаркта миокарда.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который ниже более четко описан.

Определение выражений.

Выражение "аминокарбонилметил" означает группу, имеющую структуру Выражение "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группу, где R⁶ и R⁷, вместе взятые, образуют -СН=СН-СН=СН-.

Выражение "циано" означает группу, имеющую структуру -С N.

Выражение "ди-низший алкиламино" означает группу, имеющую структуру R¹³ (R¹⁴)N, где R¹³ и R¹⁴, независимо друг от друга, означают низший алкил, как ниже указано.

Выражение "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод, причем указанное выражение обычно относится к замещению галогеном атома водорода в органическом соединении.

Выражение "изомерия" относится к соединениям, имеющим идентичные атомную массу и количество атомов, но отличающимся одним или несколькими физическими или химическими свойствами. К различным типам изомерий относятся нижеследующие: Выражение "стереоизомер" означает химическое соединение, имеющее одинаковые молекулярный вес и химический состав, а также одинаковое строение, но другую группировку атомов. Дело в том, что определенные идентичные химические фрагменты имеют отличную пространственную ориентацию и, следовательно, в чистом виде имеют способность вращать плоскость поляризованного света. Однако, оптическое вращение некоторых чистых стереоизомеров так незначительно, что оно не подвергается наблюдению с помощью нынешних инструментов.

Выражение "оптическая изомерия" означает один тип стереоизомерии, выражающийся во вращении, который придает изомер, в чистом виде или в растворе, плоскости поляризованного света. Во многих случаях оно вызывается присоединением четырех отличных атомов или групп атомов, по крайней мере к одному из атомов углерода в молекуле. Эти изомеры в зависимости от системы номенклатуры обозначают как d-, 1-, или d, l-пару или D-, L- или D, L-пару, или R-, S-, или R,S-пару. Выражение "диастереоизомеры" означает стереоизомеры, которые все или некоторые из них диссимметрические, но причем они не представляют собой зеркальное изображение других. Диастереоизомеры, соответствующие данной структурной формуле, должны иметь по крайней мере два асимметрических атома. Соединение, обладающее двумя асимметрическими атомами, обычно существует в виде четырех диастереоизомерных форм, напр. (-)-еритро, (+)-еритро, (-)-трео и (+)-трео.

Определенные соединения формулы (I), где R¹² водород, имеют один асимметрический атом углерода, т.е. углеродный атом 2 пропильного фрагмента. Подобные соединения наличествуют в двух стереохимических формах, т.е. (+) и (-) или R- и S- и их смеси. Соединения формулы (I), где R¹² имеют значение, отличное от водорода, имеют два асимметрических атома углерода, т.е. атом углерода в положении 2 пропильного фрагмента и атом углерода, к которому присоединен R¹². Подобные соединения наличествуют в четырех стереохимических формах, т.е. (+)-еритро, (-)-еритро, (+)-трео, (-)-трео и их смесях. Согласно конвенции Кана-Прелога эти четыре изомера обозначают как R-R, R-S, S-R и S-S, что обозначает стереохимизм у каждого асимметрического атома углерода. В настоящей заявке пользуются обозначением с помощью символов R и S, причем она включает и индивидуальные стереоизомеры и их смеси.

Выражение "структура формулы (I)" означает общую структуру предлагаемых соединений. Химические связи, обозначенные в формуле (I) через , означают неспецифический стереохимизм асимметрических атомов углерода, напр. в положении 2 пропильной цепи, т.е. атом углерода, к которому присоединена гидроксильная группа, и атом углерода, к которому присоединен R¹² между пиперазиновым кольцом и карбонильной группой.

Выражение "низший ацил" означает группу, имеющую структуру , где R¹⁵ означает указанный в данной заявке низший алкил и включает такие группы, как напр. ацетил, пропаноил, н-бутаноил и др.

Выражение "низший алкил" означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1 4 атома углерода, как, напр. метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, симм.-бутил и трет.-бутил.

Выражение "низший алкокси" означает группу -OR, где R низший алкил.

Выражение "низший алкилтио" означает группу -SR, где R низший алкил.

Выражение "низший алкилсульфинил" означает группу , где R низший алкил.

Выражение "низший алкилсульфонил" означает группу , где R низший алкил.

Выражение "N-незамещенный или N-замещенный алкиламидо" означает группу, имеющую структуру , где R¹⁶ независимо представляет собой водород или низший алкил, а R¹⁷ низший алкил.

Выражение "возможно" в настоящей заявке означает происходящий в определенных условиях процесс или факультативные условия, причем указываются предпосылки для этих процессов и условий. Так, напр. "возможно замещенный фенил" (незамещенный или замещенный фенил) означает фенил, который может быт замещен, т.е. незамещенный или замещенный фенил. Выражение "с возможным превращением свободного основания в соль с кислотой" означает возможное превращение свободного основания в соль с кислотой и процессы, где оно не имеет места.

Выражение "фармакологически приемлемая соль с кислотой" означает соли, обладающие биологической эффективностью и свойствами свободных оснований и не являющиеся биологически или в других отношениях нежелательными, полученные с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и другие кислоты, и с такими органическими кислотами, как уксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, яблочная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, п-толуолсульфоновая, салициловая кислота и другие кислоты.

Выражение "фармацевтически приемлемые эфиры" соединения формулы (I), который обычно можно использовать в терапевтических целях, включает такие эфиры, которые содержат алканоилоксильную группу -О-С(=О)-Z, где Z означает алкильную группу, содержащую 1 12 атомов углерода, которая присоединена к атому углерода 2 пропиленовой связи вместо гидроксильной группы, т.е. в этом случае гидроксильная группа этерифицирована в сложный эфир. Группа Z может означать, напр. метил, этил, бутил, гексил, октил, додецил и др. Настоящее изобретение включает такие соединения формулы (I), которые представляют собой эфиры и одновременно являются фармацевтически приемлемыми солями с кислотами.

Структура "пиперазино" описывает нижеследующий замещенный шестичленный замещенный гетероциклический фрагмент с двумя атомами азота: Предлагаемые соединения обычно обозначают согласно системе номенклатуры IUPAC. Положение заместителей у кольцевой системы предлагаемых соединений соответствует вышеописанному. Напр. если R¹ и R⁵ метил, R⁶ метокси, R², R³, R⁴, R⁷ до R¹² водород, а W кислород, то соединение формулы (I) обозначают как 1-(3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил)-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]пиперазин, как ниже показано: где звездочка обозначает центр или возможный центр асимметрии. Это соединение можно также обозначать как 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-(2,6-диметилфенилкарбамоилмет- ил)- пиперазинин, или 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-(2,6-диметилацетанилидо)- -пиперазин. В данной заявке указанное соединение обозначают согласно номенклатуре IUPAC.

Оптически активные соединения в настоящей заявке обозначаются в соответствии с рядом систем обозначения, т.е. как R- и S-изомеры согласно правилам Кана и Прелога, еритро- и трео-изомеры, D и L-изомеры, d- и l-изомеры, а также (+) и (-)-изомеры, которые указывают направление вращения плоскости поляризованного света за счет действия химической структуры, в чистом виде или в растворе. Эти системы обозначения хорошо известны и они подробно описаны автором Е. L. Eliel в публикации Stereochemistry of Carbon Compounds, опубликованном McGra2 Hill Book Company, Inc. Нью Йорк, 1962 и указанных в этой публикации ссылках.

В последовательностях реакций означают: "Ar¹" арильный фрагмент, незамещенный или замещенный вышеуказанными остатками R⁶ R¹⁰. Связь с другими частями молекулы, т.е. с атомом кислорода, или серы, осуществляется через атом углерода в положении 1, с нумерацией других положений арильной группы: "Ar²" незамещенная или замещенная фенильная группа, где R¹ R⁵ имеют вышеуказанные значение, с нумерацией других положений как ниже показано: Предпочтительные формы выполнения данного изобретения включают такие соединения формулы (I), где два заместителя, выбранных из группы R¹ - R⁵, представляют собой водород, а два заместителя, выбранных из группы R⁶ R¹⁰, водород. Предпочтительную подгруппу представляет собой такие соединения формулы (I), где W кислород.

Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения формулы (I), где заместители R², R³ и R⁴ водород.

Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения, где два заместителя R¹ и R⁵ оба, означают низший алкил, в частности метил.

Предпочтительное соединение данного изобретения включает такие соединения формулы (I), где каждый из заместителей R¹ и R⁵ метил, каждый из R², R³, R⁴ и R⁶ R¹² водород, а W - O, т.е. 1-(3-фенокси-2-оксипропил)-4-[(2,6-диметилфенил)-аминокарбонилметил]п- иперазин.

Предпочтительное соединение данного изобретения включает такие соединения формулы (I), где каждый из R¹ и R⁵ метил, R⁶ метокси, R², R³, R⁴ и R⁷ R¹² водород, а W 0, т.е. 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)-аминокарб- онилметил] пиперазин.

Предпочтительное соединение данного изобретения включает такие соединения формулы (I), где R¹ и R⁵ метил, R⁶ циано, R², R³, R⁴ и R⁷ R¹² водород, а W 0, т.е. 1-[3-(2-цианофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбони- лметил] пиперазин.

Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где заместители R¹, R⁴ и R⁵ водород.

Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где два не означают водород заместителя R² и R³ означают галоген, в частности хлор.

Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где по крайней мере один не означающий водород заместитель выбран из группы R¹ R⁵. Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где один не означающий водород заместитель выбран из R¹. Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где один заместитель представляет собой низший алкокси, в частности метокси.

Формы выполнения настоящего изобретения включают такие соединения формулы (I), где два из не означающих водород заместителей R⁷ R⁹. Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения, где R⁶ и R¹⁰ низший алкокси, в частности метокси.

Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где по крайней мере один не означающий водород заместитель выбран из R⁶ R¹⁰.

Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где один не означающий водород заместитель R⁶ низший алкокси, в частности метокси.

Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где R⁶ циано или галоген, в частности хлор.

Предпочтительная подгруппа данного изобретения включает такие соединения формулы (I), где не означающий водород заместитель R⁸ низший алкокси, в частности метокси, или хлор.

Настоящее изобретения включает и такие соединения формулы (I), где R¹¹.

Настоящее изобретение включает и такие соединения формулы (I), где R¹² водород.

Настоящее изобретения включает и такие соединения формулы (I), где как R¹¹, так и R¹² водород.

Данное изобретение включает и такие соединения формулы (I), где W сера.

Предпочтительные ныне подгруппы включают такие соединения, где R¹² низший алкил, в частности метил, и где R¹¹ и R¹² низший алкил, в частности метил. К особенно предпочтительным содержащим серу соединениям относятся: 1-[3-(фенилтио)-2-оксипропил] -4-[(фенил)аминокарбонил-1-этил] пиперази- н, и 1-[3-(фенилтио)-2-оксипропил] -4-[N-метил-N-(фенил)-аминокарбонил-1-эт- ил] пиперазин.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения, где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ - водород. Особенно предпочтительными этой подгруппы являются соединения, где R¹ R¹⁰ означают все водород.

Другую предпочтительную группу соединений представляет та группа, где R¹¹ водород. Предпочтительные ныне соединения этой подгруппы - соединения, где R¹ R¹⁰ все водороды. Среди этих предпочтительны такие соединения, где и R¹¹ водород.

Среди соединений, где R¹¹ водород, особенно предпочтение отдается соединениям, выбранным из группы, включающей: 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-(фениламинокарбонилметил) пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-хлорфенил)-аминокарбонилм- етил]пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метилфенил)-аминокарбонил- метил]пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метоксифенил)аминокарбони- лметил]пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4- [(2,6-дихлорфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-трифторметилфенил)аминока- рбонилметил]пиперазин, 1-[3-(2-этилсульфинилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(фенил)-аминокарбонилм- етил]пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(3,4-метилендиоксифенил)амин- окарбонилметил]пиперазин, или 1-[3-(1-нафтил)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин.

Далее, предпочтение отдается соединениям, где R¹¹ и R¹² - метил; предпочтительным из них является 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)-N-(метил)- аминокарбонил-1-этил]-пиперазин.

Одним предметом предлагаемого изобретения является фармацевтический состав, пригодный для лечения одного или более заболеваний сердечно-сосудистой системы, напр. аритмии, инфаркта миокарда и ангины в состоянии покоя и при движении организма у млекопитающих, в частности у человека, причем этот состав включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или фармацевтически приемлемую соль с кислотой в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

Другим предметом настоящего изобретения является способ лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, напр. аритмии, инфаркта миокарда и ангины в состоянии покоя и при движении организма у млекопитающих, в частности у человека, причем этот метод включает введение в организм, нуждающийся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой.

Названный предмет изобретения включает также оптические изомеры (+) и (-) и R- и S-изомеры и их смеси, охватывая и отдельные изомеры и все возможные их смеси.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым сложным эфирам и солям с кислотой, в частности к моно- и дихлоргидрату и их смесям.

Нижеуказанные последовательности реакций 1 и 2 соответственно представляют собой дополняющие друг к другу процессы связывания двух "половин" соединений формулы (I) через пиперазиновое кольцо.

В нижеуказанных последовательностях реакций, Х представляет собой отщепляемую группу, напр. галоген или сложный сульфонильный эфир, предпочтительно галоген. Исходные вещества для проведения нижеуказанных последовательностей реакций получают, как ниже описано.

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ РЕАКЦИЙ 1 Последовательность реакций 1.

Соединение формулы А, где Аr¹ имеет вышеуказанное значение, получают реакцией взаимодействия соответствующего фенола и 2,3-изопропилидинил-1-тозилпропана, гидролизом с помощью водной кислоты, реакцией взаимодействия с метансульфонилхлоридом или толуолсульфонилхлоридом, с последующий реакцией взаимодействия с гидроокисью натрия, как общеизвестно каждому специалисту в этой области (см. напр. Саroon et al. J. Med. Chem. 24, 1320, (1981)).

Промежуточные арилокси- и арилтиоэпоксидные соединения (формула А) получают взаимодействием незамещенного или замещенного фенола или тиофенола с эпихлоргидрином в присутствии такого сильного основания, так TRITON В, триалкиламины, гидроокиси, алканоляты или гидриды щелочных металлов, напр. гидроокись, метанолят или гидрид натрия или калия. Реакцию проводят в среде инертного растворителя, как метанол, этанол, диметилформамид, диметилсульфоксид и др. при комнатной температуре в течение 20 часов (см. напр. G. Shracher et al. J. Med. Chem. том 16, N 5, стр. 516 и следующие (1973)).

Фенолы и тиофенолы легко доступны или в противном случае их можно легко получать общеизвестными методами. Напр. многие из замещенных фенолов доступны в торговле, в том числе метил-, диметил-, триметил-, этил-, диэтил-, пропил-, бутил-, метокси-, диметокси-, триметокси-, этокси, диэтокси-, пропокси-, бутокси-, циано-, хлор-, дихлор-, трихлор-, тетрахлор-, пентахлор-, бром-, дибром-, трибром, фтор-, дифтор-, трифтор-, бромхлор-, бром- фтор-, хлорфтор-, метилтио-, метилендиокси-фенолы и их смеси, согласно Chemical Sources, published by Derectiries Publishing Company, Inc. Флемингтон, Нью Джерси, 1979.

Метилсульфинильные и метилсульфонильные замещенные фенолы получают известными приемами, исходя из соответствующего метилтиофенола, который доступен в торговле или который легко получить. Так, напр. о-метилсульфинилфенол получают обработкой о-метилтиофенола ангидридом уксусной кислоты с получением соответствующего эфира, который затем обрабатывают периодатом натрия в метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы в кислотных или основных условиях получают о-метилсульфинилфенол. о-Метилсульфонилфенол получают обработкой полученного выше эфира перекисью водорода или 2-хлорнадбензойной кислотой в водном метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы получают хороший выход о-метилсульфонилфенола. Соответствующие м- или п-замещенные метилсульфинилфенолы и метилсульфонилфенолы получают заменой о-метилтиофенола м-метил и п-метилтиофенолом соответственно.

Эти соединения формулы А можно превратить в соединения формулы Д в последовательности реакций 1 взаимодействием получаемых фенокси-замещенных эпоксидпроизводных с пиперазином (формула Б), нагреванием в растворителе, растворяющем оба реагента с применением известных приемов (см. Саroon et al. как вышеуказано).

Соединение формулы Е получают из доступных в торговле соответствующих производных анилина, замещенного анилина или N-замещенного анилина формулы Г взаимодействием с -галоацилгалоидами, как хлористый монохлорацетил или хлористый a -хлорпропионил (соединения формулы В).

Многие из замещенных анилинов доступны в торговле, в том числе метил-, диметил-, триметил-, этил-, диэтил-, пропил-, бутил-, метокси-, диметокси-, триметокси-, этокси-, диэтокси-, пропокси-, бутокси-, хлор-, дихлор-, трихлор-, тетрахлор-, пентахлор-, бром-, дибром-, трибром-, фтор-, дифтор-, трифтор-, бромхлор-, бромфтор-, хлорфтор-, метилтио-, метилендиоксианилины и их смеси. Согласно вышеуказанной ссылке Chemicel Sources, доступны в торговле также многие N-алкилированные производные анилина, как N-метил, N-этил, N-пропил- и N-бутиланилины и замещенные анилины.

Замещенные метилсульфинилом или метилсульфонилом анилины получают общеизвестными приемами, исходя из доступного в торговле соответствующего метилтиоанилина. Напр. о-метилсульфиниланилин получают обработкой о-метилтиоанилина с ангидридом уксусной кислоты с получением соответствующего ацетанилида, который затем обрабатывают периодатом натрия в метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы в кислотных или основных условиях получают о-метилсульфиниланилин. о-Метилсулльфониланилин получают обработкой вышеуказанного ацетанилида перекисью водорода или 2-хлорнадбензойной кислотой в водном метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы получают хороший выход о-метилсульфониланилина. Соответствующие м- и п-замещенные метилсульфиниланилины и метилсульфониланилины получают заменой о-метилтиоанилина м-метилом и п-метилтиоанилином соответственно.

Соответствующие этил-, пропил-, и бутилтиоанилины получают обработкой доступного в торговле аминотиофенола гидроокисью натрия и затем соответствующим алкилиодидом. Соответствующие этил-, пропил-, и бутил-сульфинил и -сульфониланилины получают заменой о-метилтиоанилина соответствующим алкилтиоанилином по вышеуказанным приемам.

Многие N-алкил-замещенные анилины можно получать общеизвестными приемами, напр. обработкой незамещенных или арил-замещенных анилинов по данной заявке галоидалкилом, как хлористый метил, хлористый этил, хлористый пропил, хлористый бутил и т.п. в соответствующем растворителе, напр. диэтиловый эфир или метилендихлорид.

Многие a-галогенгалоидангидриды доступны в торговле, в том числе напр. хлорацетилхлорид и 2-хлорпропионилхлорид. 2-хлор-масляная кислота доступна в торговле и ее можно превращать в хлорангидрид известными методами, как, напр. реакция взаимодействия с тионилхлоридом или пентахлоридом фосфора. a- или 2-хлорзамещенные хлорангидриды, которые на легко доступны, можно получать принятыми методами, как, напр. реакция типа Hell-Volhard-Zelinsky, в процессе которой соответствующую алкилкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с хлором в присутствии фосфора, см. напр. R.T. Morrison и R.N. Boyd, Organic Chemistry, 2-ое издание, Сh. 18, стр. 204, и Chem. Revs. том 7, стр. 180 (1930).

Для проведения указанной реакции взаимодействия в целях получения соединений формулы Е, производное анилина, которое представляет собой основный амин (как, напр. триэтиламин или пиридин, предпочтительно триэтиламин) и хлорацилхлорид растворяют в инертном апротонном органическом растворителе, как, напр. бензол, хлороформ, тетрахлорид углерода, метилен или хлористый метилен, предпочтительно хлористый метилен. Анилин и трет-амин используют приблизительно в эквимолярных количествах, а ацилхлорид вводят в незначительном молярном избытке, т.е. прибл. 1,2-или 2- предпочтительно 1,3-1,5-молярном избытке по сравнению с анилином. До добавления ацилгалоида смесь охлаждают до прибл. -10 +30^oC, предпочтительно в ледяной бане. Смесь выдерживают при этой низкой температуре в течение прибл. 0,5-8 ч, предпочтительно в течение 4 ч при перемешивании. Полученный конденсированный продукт формулы Е затем выделяют известными приемами.

Соединения формулы (I), где Ar¹, Ar², R¹-R¹² и W имеют вышеуказанное значение, получают взаимодействием соединений формулы Д с соединениями формулы Е в присутствии растворителя, как, напр. смеси толуола с метанолом, этанола, диметилформамида и др. Реакционную массу нагревают до температуры прибл. в пределах 60-150^oC, предпочтительно прибл. 70^oC прибл. 90^oC, в течение около 6-24 ч.

Описанные соединения и их промежуточные продукты выделяют и очищают, если желательно, с помощью любого пригодного приема выделения и очистки, напр. путем фильтрации, экстрагирования, кристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной или толстослойной хроматографии, или путем комбинации этих приемов. Пригодные приемы отделения и выделения иллюстрируются в нижеследующих примерах. Однако разумеется можно использовать и другие эквивалентные приемы отделения или выделения.

Соли также выделяют обычными приемами. Так, напр. реакционную массу можно выпаривать досуха, и полученные соли можно очищать обычными приемами.

Соединения формулы (I), полученные в результате проведения любой описанной последовательности реакций, могут иметься в виде R- или S-изомеров (или еритро- и трео-изомеров). Итак, предлагаемые соединения можно получить или с R- или S-конфигурацией или в виде их смесей. Если в заявке нет других указаний, то предлагаемые соединения представляют собой смесь R- и S-конфигураций. Однако, настоящее изобретение не ограничивается смесью R- и S-конфигурации, а охватывает также все отдельные изомеры предлагаемых соединений.

Если желательно, смесь промежуточных продуктов, использованных для получения соединений формулы (I) или целевой продукт, можно отделить, напр. перекристаллизацией и хроматографией. Предпочтительно получают отдельные изомеры из изомерных промежуточных продуктов соединений формулы (I).

Альтернативно, соединения формулы (I) можно получать согласно последовательности реакций 2, где Ar¹, Ar², R¹-R¹² и W имеют вышеуказанные значения.

Последовательность реакций 2 Соединения формулы Е получают взаимодействием соединения формулы В с соединением формулы Г, как выше описано в последовательности реакций 1.

Соединения формулы Ж получают из соответствующих соединений формулы Е взаимодействием с пиперазином (формулы Б) общеизвестными приемами, аналогичными с приемами для превращения соединений формулы Д и Е в соединения формулы (I). В обоих случаях при проведении этого процесса галогенид смешивают с избытком пиперазина или замещенного пиперазина, в частности 3-5-молярного избытка, предпочтительно 4-молярного избытка, в полярном органическом растворителе, напр. этаноле или пропаноле, предпочтительно этаноле или смеси этаноле с водой (50/50), после чего смесь нагревают до температуры в пределах 50-100^oC, предпочтительно до температуры дефлегмации растворителя, в течение 1-4 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы Ж выделяют обычными приемами.

Затем соединения формулы (I) получают и выделяют аналогично реакции соединений формул А и Б в последовательности реакций 1 сочетанием соединений формул А и Ж соответственно.

Стадия сочетания (обычно конечная стадия) способов последовательностей реакций 1 и 2, обычно осуществляется в основном сходным образом. Соединения формул Д и Е или формул А и Ж сочетают в основном в эквимолярных количествах в апротонном органическом полярном растворителе, напр. диметилформамиде, тетрагидрофуране и др. предпочтительно диметилформамиде. Реакционную массу нагревают до температуры в приблизительных пределах 50-100^oC, предпочтительно 60-70^oC, после чего температуру повышают до прибл. 70-110^oC, предпочтительно 85-95^oC, в течение около 1-24 ч, предпочтительно в течение ночи. Затем конденсированный продукт формулы (I) выделяют обычным приемом.

Из-за возможного наличия двух асимметрических атомов углерода предлагаемые соединения формулы (I) могут наличествовать в виде смесей оптических изомеров. Итак, предлагаемые соединения получают в оптически активной форме или в виде рацемических смесей.

Если в заявке нет других указаний, то все описанные соединения имеются в рацемической форме. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается смесью рацемических форм, а охватывает и все отдельные оптические изомеры.

Если желательно, рацемические промежуточные продукты соединений формул А, А', В, Д, или Ж или целевого продукта, т.е. формулы (I) можно разделить на их оптические антиподы обычными приемами разделения, напр. путем разделения (напр. фракционной кристаллизацией) диастереомерных солей, полученных взаимодействием напр. рацемических соединений формулы (I) или промежуточных соединений формул А, А', В, Д, Е или Ж с оптически активной кислотой. Примерами таких оптически активных кислот являются оптически активные формы камфор-10-сульфоновой, -бромкам-фор- p -сульфоновой, камфорной, ментоксиуксусной, винной, яблочной, диацетилвинной, пирролидон-5-карбоновой кислоты и др. и, в случае необходимости, оснований, напр. цинонидинового, бруцинового или др. Отделенные чистые диастереомерные соли можно затем расщеплять обычными приемами в целях получения соответствующих оптических изомеров соединений формулы (I) или промежуточных продуктов формул А, А', В, Д, Е или Ж.

Соединения формулы (I) можно выделять в виде свободных оснований, но обычно оказывается более удобным выделять предлагаемые соединения в виде солей с кислотой. Указанные соли получают обычным образом, т.е. взаимодействием свободного основания с подходящим органической или неорганической кислотой, напр. с одной из вышеуказанных фармацевтически приемлемых кислот. Основание формулы (I), растворенное в таком нереагирующем растворителе, как спирт (напр. метанол или этанол) или эфир (например диэтиловый эфир и др.), подкисляют с помощью кислоты, растворенной в одной из вышеуказанных растворителей. Добавляют кислый раствор до завершения осаждения соли. Реакцию проводят при температуре в пределах 20-50^oC, предпочтительно при комнатной температуре. Если желательно, соль можно легко превращать в свободное основание, напр. в карбонат калия или натрия, или гидроокись аммония, калия или натрия.

Соединения формулы (I) в виде свободного основания можно превращать в соли с кислотой путем обработки пригодной органической или неорганической кислотой, как, напр. фосфорная, пировиноградная, хлористоводородная или серная кислота и др. Типичным для осуществления данного метода является растворение свободного основания в полярном органическом растворителе, например, в этаноле или метаноле, и в добавленной к нему кислоте. Температуру выдерживают в пределах прибл. 0-100^oC. Полученная соль с кислотой самопроизвольно осаждается, или ее можно выделить из раствора с помощью менее полярного растворителя.

Соли с кислотой соединений формулы (I) можно разлагать на соответствующее свободное основание путем обработки таким пригодным основанием как, напр. карбонат калия или гидроокись натрия, обычно в присутствии водного растворителя, при температуре в пределах приблизительно 0-100^oC. Свободное основание выделяют обычным приемом, напр. путем экстракций с помощью органического растворителя.

Фармацевтически приемлемые эфиры соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли с кислотой их эфиров получают путем обработки избытком, прибл. 1,1-2 эквивалентами соответствующего ангидрида кислоты или ацилгалогенида в присутствии катализатора (напр. пиридин) при температуре в диапазоне от прибл. -10^oC до прибл. +10^oC в течение около 0,5-12 ч, причем эти условия проведения реакции известны и описаны в нижеследующих примерах (см. напр. соответствующие разделы вышеуказанной публикации авторов Morrison and Boyd- а также Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Ins. Нью Йорк, 1967). Полученные подходящие эфиры включают ацетаты, пропионаты, бутаноаты, гексаноаты, октаноаты, додеканоаты и др. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли эфиров с