Производные тиоалкилтиоцефалоспорина или их фармацевтически приемлемые соли, антибактериальная композиция

Производные тиоалкилтиоцефалоспорина или их фармацевтически приемлемые соли, антибактериальная композиция

Реферат

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт: производные тиоалкилтиоцефалоспорина ф-лы где ацил - низший галогеналкилтио(низший)алканоил или группа (II) (II), где R³-H, OH, имино, или группа ф-лы где R⁴-H, защитная группа, R⁵-H, низший алкилен, кислород, NOR⁶; R⁶-H, защитная группа, низший алкил, низший алкенил, низший циклоалкил, карбокси(низший)алкил или карбокси(низший)алкенил; Het - пиридил, тиадиазолил, триазолил или тетразолил; R¹ - простая связь или метилен; R² - метилен; X=S, Y=H. 2 с.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым производным цефалоспорина, антибиотическим составам, которые содержат в качестве активного компонента соединение настоящего изобретения, и способам лечения бактериальных инфекций путем введения субъектам указанных составов.

Признано, что цефалоспорины представляют собой полезные антибиотики широкого антибактериального круга, и в настоящее время получают различные производные цефалоспорина. Однако вследствие развития низкочувствительных или устойчивых бактерий необходимы усовершенствованные пригодные антибиотические средства.

Заявитель провел исследования с целью разработки новых и пригодных антибиотиков и синтезировал много производных цефалоспорина, которые в положении 3 ядра цефема имеют боковую цепь тиолалкилтио, замещенную гетероциклической группой, и оценил их противобактериальную активность. Заявитель обнаружил, что определенный класс таких соединений обладает сильной бактерицидной или противобактериальной активностью и проявляет высокий уровень крови при пероральном введении.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединение формулы I: в которой ацил низший галогеналкилтио(низший)алканоил, группа формулы: где R³ водород, гидрокси- или возможно защищенная аминогруппа, или группа формулы: где R⁴ водород или защитная группа, R⁵ два водорода, низший алкилен, кислород или группа NOR⁶ (R⁶ водород, защитная группа, низший алкил, низший алкенил, низший циклоалкил, карбокси(низший)алкил или карбокси(низший)алкенил, причем карбоксигруппа может быть защищена), Het пиридил, тиадиазолил, необязательно замещенный метилом, триазолил или тетразолил, R¹ простая связь или метилен, R² метилен, Х сера, и Y водород, или их фармацевтически приемлемые соли.

Способ получения соединения по п.1, имеющего формулы II: где ацил, Het, R¹, R², X и Y имеют вышеприведенные значения и R обозначает водород или карбоксизащитную группу, отличающийся тем, что 1) соединение формулы III.

Хотя все соединения формулы I пригодны для целей настоящего изобретения, есть несколько предпочтительных соединений. Так, особенно предпочтительными являются соединения, в которых R¹ обозначает одинарную связь, Het обозначает 2-пиридил, 1,2,3- или 1,2,4-триазолил, 1,2,3- или 1,3,4-тиадиазолил, возможно замещенный метилом.

Для целей настоящего изобретения такие функциональные группы, как карбоксильная, и амино группы, могут быть традиционно защищены соответствующих защитными группами, обычно используемыми в области цефалоспориновых антибиотиков.

Карбоксизащитные группы выбирают из тех, которые используют в данной области техники и которые служат в качестве блокировки карбоксильной группы, когда реакции осуществляют в других участках молекулы. Такие группы как правило содержат менее чем приблизительно 19 атомов углерода и связываются с карбоксильной группой обратимо, не оказывая воздействие на другие части молекулы. Типичные примеры включают по выбору замещенный С₁-С₈ -алкил, например метил, метоксиметил, этил, этоксиметил, иодометил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, этоксиэтил, метилтиоэтил, метансульфонилэтил, трихлорэтил, трет-бутил; по выбору замещенный С₃-С₈- алкенил, например пропенил, аллил, изопренил, гексинил, фенилпропенил, диметилгексенил и так далее; по выбору замещенный С₇-С₁₉- аралкил, например бензил, метилбензил, диметилбензил, метоксибензил, этоксибензил, нитробензил, аминобензил, дифенилметил, фенилэтил, тритил, ди-трет-бутилгидроксибензил, фталидил, фенацил и так далее; по выбору замещенный С₆-С₁₂- арил, например фенил, толуил, диизопропилфенил, ксилил, трихлорфенил, пентехлорфенил, инданил и так далее; по выбору замещенный С₁-С₁₂- амино, который, например, представляет собой сложный эфир с ацетоксимом, ацетофеноксимом, ацетоальдексимом, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом и так далее; по выбору замещенный С₃-C₁₂-гидрокарбонизированный силил, например триметилсилил, диметилсилил, диметилметоксисилил, трет-бутилдиметилсилил и так далее; по выбору замещенный С₃-C₁₂-гидрокарбонизированный станнил, например триметилстаннил, и так далее.

Другими карбоксизащитными группами являются фармацевтически активные эстерообразующие группы. Примерами таких групп служат 1-(кислородозамещенные)-С₂-C₁₅-алкильные группы, например прямоцепочечный, разветвленный, кольцевой или частично кольцевой алканоилоксиалкил, такой как ацетоксиметил, ацетоксиэтил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, пивалоилоксиэтил, циклогексанацетоксиэтил, циклогексилкарбонилоксициклогексилметил и так далее; С₃-C₁₅-алкоксикарбонилоксиалкил, такой как этоксикарбонилоксиэтил, изопропоксикарбонилоксипропил, изопропоксикарбонилоксиэтил, трет-бутоксикарбонилоксиэтил, изопентилоксикарбонилоксипропил, циклогексилоксикарбонилоксиэтил, борнилоксикарбонилоксиизопропил и так далее; С₂-C₈-алкоксиалкил, такой как метоксиметил, метоксиэтил и так далее; С₄-C₈-2-оксациклоалкилы, такие как тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и так далее, замещенные С₈-C₁₂-аралкилы, например фенацил, фталидил и так далее; С₆-C₁₂-арил, например фенил, ксилил, инданил и так далее; С₂-C₁₂-алкенил, например аллил, изопренил, 2-оксо-1,3-диоксолил-4-ил-метил и так далее. Среди вышеприведенных соединений защитную группу, используемую для блокировки карбоксильной группы во время реакций обычно отщепляют на конечной стадии реакции, и поэтому ее структура не является cущественной. Поэтому, как понимает специалист в данной области техники, защитные группы могут быть выбраны из различных эквивалентных групп, включающих амиды, ангидриды кислот, образованные с угольной кислотой или карбоновыми кислотами, при условии, что искомая карбоксильная группа защищена должным образом.

Аминозащитная группа представляет собой С₁-C₂₀-защитную группу, традиционную в области цефалоспоринов, которую интродуцируют и отщепляют, не оказывая отрицательного воздействия на другую часть молекулы. Типичные примеры группы включают С₁-C₈-алкил (трет-бутил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, трихлорэтил, тетрагидропиранил и так далее), С₇-C₁₉-аралкил (бензил, метилбензил, бензгидрид, тритил, метоксибензил, нитробензил и так далее), С₁-C₈-алкилтио, С₆-C₁₂-аралтил (нитрофенилтио и так далее), С₅-C₈-циклоалкилиден, С₁-C₈-ацил (например, С₁-C₈-алканоил (формил, ацетил, хлорацетил, трифторацетил и так далее), С₂-C₁₂-алкоксикарбонил (имеющий в качестве алкильной части метил, этил, пропил, циклопропилметил, циклопропилэтил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, трихлорэтил, пиридилметил, циклопентил, циклогексил и так далее), С₈-C₁₉-аралкоксикарбонил (имеющий в качестве аралкильной части бензил, бензгидрил, нитробензил и так далее), С₇-C₁₅-ароил (бензоил, нитробензоил и так далее), С₃-C₁₀-ацил двухосновной кислоты (сукцинил, фталоил и так далее), хлорсульфонил, С₀-С₁₀-фосфатный ацил (диалкоксифосфил, дихлорфосфил и так далее), C₃-C₉-триалкилсилил, С₃-C₉-алкоксидиалкилсилил и С₁-C₈-алкилиден или С₇-C₁₄-аралкилиден (бензилиден, метилбензилиден, нитробензилиден и так далее). Кислая аддитивная соль также является аминозащищенным соединением. Одна или две вышеуказанные защитные группы могут быть присоединены к амино.

Производное цефалоспорина формулы I настоящего изобретения может быть получено с использованием любого общепринятого способа, который как правило включает получение кислоты с боковой цепью, 3-заместителя, ядра цефема, интродукцию 7-ацильной боковой цепи и 3-заместителя, разблокировку и так далее. Тем не менее соединение 1 может быть удобно получено в соответствии с любым из следующих способов 1,2 и 3 настоящего изобретения.

Способ 1.

В первом способе производное цефалоспорина формулы I может быть получено путем введения ацильной группы в амин формулы III: где Het, X, Y, R¹ и R² имеют вышеприведенные значения, а R обозначает водород или карбоксизащитную группу, в котором соединение формулы III или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с кислотой формулы: Ацил-ОН, где Ацил, Het, X, Y, R, R¹ и R² имеют вышеприведенные значения, и соединение II освобождают от защиты. Сульфоксид формулы II предпочтительно восстанавливают перед освобождением от защиты.

Способ 2.

Во втором способе производное цефалоспорина формулы I может быть получено путем взаимодействия соединения формулы IV: где Ацил обозначает по выбору защищенный ацил, R³ обозначает алкил или арил, R, X и Y имеют вышеприведенные значения, или его реакционноспособного производного с соединением формулы AcSR²SR¹Het, где Ac обозначает ацил, Het, R¹ и R² имеют вышеприведенные значения, с получением соединения формулы II, и освобождения от защиты соединения II. Как указано выше, сульфоксидные соединения формулы II предпочтительно восстанавливают перед освобождением от защиты.

Способ 3.

В третьем способе производное цефалоспорина формулы I может быть получено путем взаимодействия соединения формулы V: где Ацил обозначает по выбору защищенный ацил, R, X и Y имеют вышеприведенные значения и М обозначает водород или тяжелый металл, или его реакционноспособного производного с соединением формулы: Hal-R²SR¹Het, где Hal обозначает атом галогена, Het, R¹ и R² имеют вышеприведенные значения, или его реакционноспособным производным, с получением соединения формулы II, которое освобождает рот защиты. Сульфоксидные соединения формулы II восстанавливают перед освобождением от защиты.

Все требуемые исходные материалы для вышеприведенных способов, то есть ядро цефема, кислоты с 7-боковой цепью и 3-заместитель, получают, например, в соответствии с методами, описанными в разделе "Получения" данного описания. Однако настоящее изобретение не предполагает ограниченное использование исходных соединений, которые получают в соответствии с настоящим описанием, и для получения соединения I могут быть использованы эквивалентные соединения, полученные известными методами.

Схема каждого способа описана ниже.

Исходное вещество способа 1,7-амин III и кислоту можно получить, например, в соответствии с методами, приведенными в "Получениe 6 и Получениях 1 и 2" соответственно.

Амидирование, которым ацильную группу вводят в положении 7 ядра цефема, можно осуществить путем взаимодействия карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного с 7-амином или его реакционноспособным производным. Реакцию амидирования можно осуществлять в режиме реакции, хорошо известном в данном области техники. Так, амин подвергают взаимодействию с незначительным избытком кислоты в соответствующем растворителе в присутствии конденсирующего вещества при температуре приблизительно от -30 до 50^oC, предпочтительно при температуре приблизительно от -10 до 30^oC, в течение приблизительно от 10 мин до 10 ч, предпочтительно от 30 мин до 2 ч.

Примеры конденсирующих веществ включают карбодиимид, такой как N, N'-диэтилкарбодиимид, N, N'-дициклогексилкарбодиимид и так далее; карбонильное соединение, такое как карбонилдиимидазол и так далее; изоксазолиниевая соль; ацилами соединения, такое как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин; галоидзамещенная фосфорная кислота; сульфонил-галид; или амидированный фермент и так далее.

Предпочтительно, амин подвергают взаимодействию с 1-2 моль карбоновой кислоты в присутствии 1-2 моль конденсирующего вещества в растворителе, который не содержит активный водород, например дихлорметан, хлороформ, этилацетат, ацетонитрил или тому подобное.

Реакционноспособные производные 7-амина представляют собой соединение цефема, 7-аминогруппа которого активирована с помощью различных групп, например силильной группы, такой как триметилсилил, метоксидиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и так далее; станнильной группы, посредством которой аминогруппа связана с алканолом, ацетоном, ацетилацетоном, сложным ацетоацетатным эфиром, ацетоацетоанилидом, ацетацетонитрилом, циклопентандионом, ацетилбутилолактоном и так далее, с образованием энамина; алкилиденовой группы, такой как 1-галоалкилиден, 1-галоаралкилиден, 1-алкоксиалкилиден, 1-алкокси-1-феноксиалкилиден, алкилиден, аралкилиден и так далее; кислоты, такой как минеральная кислота, карбоновая кислота, сульфокислота и так далее, с помощью которой аминогруппа образует соль; ацила, который легко отщеплять, например алканоила и так далее; или других С₁-C₁₀-групп, пригодных для данной цели. Реакционноспособные производные амина также включают соединения, в которых защищены функциональные группы, иные, нежели 7-аминогруппа.

Примеры реакционноспособных производных карбоновой кислоты (Ацил-ОН) включают симметричный или смешанный ангидрид (смешанный ангидрид кислоты с минеральной кислотой (фосфорной кислотой, серной кислотой, сложным полуэфиром угольной кислоты и так далее) органической кислотой (алкановой кислоты, аралкановой кислотой, сульфокислотой и так далее) и тому подобное; галоидангидрид (смешанный ангидрид кислоты с галогенводородом); активный сложный эфир, например, сложный эноловый эфир (виниловый эфир, изопропениловый эфир и так далее), сложный ариловый эфир (фениловый эфир, галофениловый эфир, нитрофениловый эфир и так далее), сложный гетероциклический эфир (пиридиловый эфир, бензотриазолиловый эфир и так далее), сложный эфир N-гидроксисоединения, сложный эфир диацилгидроксиламина (сложный N-гидроксисускцинимидоиловый эфир, сложный N-гидроксифталимидоиловый эфир и так далее), сложный тиоловый эфир (аралкилтиоловый эфир, гетероциклический тиоловый эфир и так далее), активный амид (ароматический амид, образованный имидазолом, триазолом, 2-этокси-1,2-дигидрохинолином или диациланилидом) и тому подобное.

Вышеупомянутые реакционноспособные производные амина и/или карбоновой кислоты подвергают взаимодействию в присутствии кислото-захватывающих реагентов, например неорганических оснований, таких как оксиды, гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты щелочных металлов или щелочно-земельных металлов; органических оснований, таких как третичный амин, ароматический амин и так далее; оксиранов, таких как оксид алкилена, оксид аралкилена и так далее; солей пиридиния, таких как трипиридинийтриазин трихлорид и так далее; адсорбентов, таких как целит и так далее. Предпочтительно, амин подвергают взаимодействию с 1-2 моль реакционноспособного производного карбоновой кислоты (Ацил-ОН) и 0-2 моль кислото-захватывающего агента в инертном растворителе, не содержащем активный водород. Реакцию между ферментативным сложным эфиром и галогененангидридом осуществляют даже в водном растворителе.

После завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют кислотой, экстрагируют растворителем и концентрируют. Остаток, очищенный, например, перекристаллизацией из растворителя или колоночной хроматографией, приводит к получению защищенного продукта II, который затем освобождают от защиты традиционным способом с получением конечного продукта, производного цефалоспорина формулы I.

Исходное вещество способа 2, соединение IV, можно получить, например, амидированием соответствующего соединения, имеющего аминогруппу в положении 7, с использованием известных методов, обычно используемых для амидирования, как описано в "Получении 7".

Другое исходное вещество, ацилтиоалкилтиосоединение (Ас-SR²SR¹Het) может быть получено путем обработки соответствующего гетероциклического тиола гидридом натрия при температуре приблизительно от -30 до 30^oC в растворителе, таком как диметилформамид и так далее, с получением меркаптида щелочного металла, который затем подвергают взаимодействию с галометилтиолкарбоксилатом, получая ацилтиоалкилтиосоединение. Альтернативно, гетероциклический меркаптид щелочного металла подвергают взаимодействию, например, с бромхлорметаном, получая ClR²SR¹Het, который затем обрабатывают тиолкарбоксилатной солью, получая ацилтиометилсоединение AcSR²-SR¹Het.

Реакцию между соединением IV и ацилтиоалкилтиосоединением осуществляют, предпочтительно, путем взаимодействия соединения IV с количеством от равного до избыточного, предпочтительно 1-10 эквивалентов, более предпочтительно 1-3 эквивалента, ацетил- или бензоилтиометилтиопроизводного в соответствующем растворителе в присутствии основания, такого как метилат натрия, при температуре приблизительно от -90 до 50^oC, предпочтительно от -80 до -10^oC, примерно в интервале от 5 мин до 20 ч, предпочтительно в интервале приблизительно от 18 мин до 7 ч.

Можно использовать любые органические растворители при условии, что они не являются кислотными. Примерами особенно предпочтительным растворителей являются тетрагидрофуран, диметилформамид, гексаметилфосфорамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол, пропанол и тому подобное.

Способ 2 также эффективно осуществлять с использованием тиоалкилтиопроизводного щелочного металла, полученного путем взаимодействия ацилтиоалкилтиосоединения с алкоксидом щелочного металла.

После завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют кислотой, разбавленной водой, и экстрагируют подходящим растворителем. Примеры подходящих растворителей включают этилацетат, дихлорметан и тому подобное. Затем экстракт сушат, концентрируют при пониженном давлении, если желательно, и остаток очищают, например, экстракцией, промывкой, перекристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле. Растворителями для перекристаллизации являются толуол, этилацетат, ацетонитрил, дихлорметан, метанол и тому подобное. Пригодными элюентами для хроматографии является смесь толуола и этилацетата. Освобождение от защиты приводит к получению искомого производного цефалоспорина формулы I.

Хотя исходное вещество способа 3, соединение V, может быть солью металла или органического основания, такого как пиридин, предпочтительно использовать соль серебра. Атом галогена метилтиометилгалида может быть хлором, бромом или иодом, предпочтительно иодом.

Соединение V может быть получено из соответствующего исходного вещества, например соединения IV, как описано ниже. Соединение V после сульфоксидирования, если необходимо, превращают в 3-тиол, который затем подвергают взаимодействию с основанием, получая соль, предпочтительно соль серебра.

Сульфоксидирование осуществляют путем взаимодействия защищенного соединения IV в соответствующем растворителе с 1-2 моль окислителя, например перекиси водорода, перуксусной кислоты, м-хлорпербензойной кислоты и так далее, при температуре в диапазоне приблизительно от -40 до 10^oC, в течение приблизительно интервала времени от 10 мин до 5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывают водным раствором тиосульфата натрия, разбавленным с помощью растворителя, сушат и концентрируют с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают, например, колоночной хроматографией, на силикагеле, элюируя дихлорметаном, хлороформом и так далее, если необходимо.

3-Тиол получают из 3-сульфонилоксисоединения, растворяя последнее в подходящем растворителе, прибавляют гидросульфид натрия и полученную смесь подвергают взаимодействию при температуре в диапазоне приблизительно от -40 до 0^oC в течение приблизительно 30-60 мин. Смесь нейтрализуют кислотой, такой как хлористоводородная кислота, экстрагируют соответствующим органическим растворителем, таким как этилацетат. Экстракт сушат и концентрируют с получением тиола. Примеры соответствующих растворителей включат диметилформамид, ацетонитрил и тому подобное.

Соль серебра 3-тиола получают путем взаимодействия тиола с незначительным избытком нитрата серебра в подходящем растворителе при температуре в диапазоне приблизительно от -30 до 20^oC в течение примерно 10-30 мин. Примерами растворителей являются тетрагидрофуран, дихлорметан и тому подобное. Серебряную соль получают, например, путем разбавления реакционной смеси водой, экстракции разбавленного раствора дихлорметаном и концентрации экстракта.

Галоидзамещенное алкилтиопроизводное формулы Hal-R²-SR¹Het можно получить хлорметилированием гетероциклического тиола бромхлорметаном в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, например гидрида натрия. Полученный хлорметилированный продукт затем, если необходимо, подвергают реакции иодного замещения иодидом натрия.

Реакцию между соединением V и 2-галоидзамещенным метилтиопроизводным осуществляют в подходящем растворителе при температуре в диапазоне приблизительно от 0 до 30^oC в течение примерно 2-20 ч. Примерами подходящих растворителей являются гексаметилфосфорамид, диметилформамид и тому подобное. Продукт экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат и тому подобное, и экстракт концентрируют. Остаток затем очищают, например, колоночной хроматографией на силикагеле.

Восстановление сульфоксида II осуществляют с использованием восстановителей, обычно используемых в области цефалоспоринов, таких как треххлористый фосфор, двуххлористое олово и тому подобное.

В качестве финальной стадии продукт II освобождают от защиты с получением производного цефалоспорина I настоящего изобретения. Освобождение от защиты осуществляют в соответствии с традиционными методиками.

Освобождение от защиты карбокси-защитных групп можно осуществлять в инертном растворителе с использованием традиционного способа. Например, когда карбоксизащитная группа представляет собой реакционноспособную эстеробразующую группу, ее можно отщепить путем обработки защищенного продукта в инертном растворителе кислотой, основанием буферным раствором, ионообменной смолой и тому подобным. Когда карбоксизащитная группа представляет собой недостаточно реакционноспособную эстеробразующую группу, ее можно активировать известными методами перед освобождением от защиты. Активирование осуществляют в зависимости от вида сложного эфира следующим образом: сложные трихлорэтиловые эфиры обрабатывают металлом и кислотой; сложные п-нитробензиловые эфиры обрабатывают гидрогенизацией; солями дитионовой кислоты или металлом и кислотой; сложные фенациловые эфиры обрабатывают облучением светом. Карбоксизащитные группы, которые представляют собой аралкил, можно отщепить каталитическим гидрированием на палладии, платине, никеле и так далее. Карбоксизащитные группы, которые представляют собой третичный алкил, циклопропилметил, 2-алкенил, аралкил, сульфонилхэтил, можно отщепить путем обработки продукта кислотой в присутствии катион-акцептора, такого как анизол, бензолтиол и так далее, если необходимо. Примеры кислот включают минеральные кислоты, кислоты Льюиса, такие как хлорид алюминия, четыреххлористое олово, четыреххлористый титан и так далее, сульфокислоты, такие как бензолсульфокислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота и так далее, сильные карбоновые кислоты, такие как трифторуксусная кислота и так далее. Когда карбоксизащитная группа представляет собой 2-алкенил, ее можно отщепить путем обработки продукта внутрикомплексным соединением триарилфосфан-палладия. Когда карбоксизащитная группа представляет собой фенацил, 2-алкенил, гидроксиаралкил или тому подобное, ее можно отщепить путем обработки продукта щелочью или нуклеофильным реагентом. Как можно понять, для освобождения от защиты используют и другие эквивалентные методы, известные специалистам.

Защищенный гидрокси можно освободить от защиты традиционным способом, например воздействием сильной карбоновой кислоты, кислоты Льиса (например, хлорида алюминия, бис-(алкилстаннил)оксидом) и так далее, если необходимо, в присутствии катион-акцептора, с целью расщепления эфирной связи, под действием кислоты или основания с целью гидролиза группы сложного эфира, и так далее. Данную реакцию обычно осуществляют в растворителе при температуре в диапазоне приблизительно от -10 до 50^oC в течение периода времени от 30 мин до 10 ч, получая искомое гидроксисоединение.

Защищенный амино можно традиционно освободить от защиты, например, следующим образом: (а) алкоксикарбонил (трет-бутоксикарбонил и так далее) или аналогичная аминозащитная группа: воздействием сильной кислоты (трифторуксусной кислоты, трифторметансульфокислоты и так далее), кислоты Льюиса (хлорид алюминия, четыреххлористое олово, хлорид, титана, хлорид цинка и так далее) и других кислот, при необходимости, в присутствии катион-акцептора (анизола, бензолтиола и так далее); (b) аралкоксикарбонил (карбобензокси, метилкарбобензокси, дифенилметоксикарбонил и так далее) или аналогичная аминозащитная группа: воздействием указанной кислоты Льюиса и катион-акцептора или водорода (каталитическая гидрогенизация с использованием палладиевого или никелевого катализатора и так далее); (c) низший алканоил (формил, ацетил, хлорацетил и так далее), группа, образующая основание Шиффа (группа двухвалентного углерода, например, этилиден, припилиден, бензилиден, замещенный бензилиден и так далее), аралкил (тритил, замещенный тритил и так далее), арилтио (фенилсульфенил и так далее), тетрагидропиранил, силил или станнил (триметилстаннил и так далее), или аналогичная группа: воздействием кислоты (хлористоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфокислоты и так далее); (d) другие: методы, специфические для каждой защитной группы (например, тиомочевина для галоацетила или N-алкилдитиокарбамата; гидразин для двухосновного кислотного ацила; пятихлористый фосфор и алканол для амида и так далее).

Вышеописанное и аналогичное освобождение от защиты приведено, например, в J.F.W. McOmie Ed, "Защитные группы в органической химии", стр. 183 (1973) PLEUM Press, Нью-Йорк; S.Patai Ed, "Химия функциональных групп" (1969), Интерсайенз Пабл. Джон Уилли энд Санз Лтд, Лондон; Fl упп Ed. "Цефалоспорины и пенициллины", Академик Пресс, Нью-Йорк (1972) и так далее.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения, заявленного в п.1 формулы, который предусматривает введение 3-заместителя, 4-карбоксилатного сложного эфира, 4-карбоксилатной соли или 7-ациала, восстановление сульфоксида или освобождение от защиты. Структурные варианты могут быть получены модификацией ядер цефема, например, в положении 7, если желательно.

Полученную свободную кислоту 1 затем превращают в фармацевтически приемлемые соли, если желательно, традиционными способами, описанными ниже. Такие соли могут быть образованы соответствующим основанием, используемым для медицинских целей в области цефалоспориновых антибиотиков, например соли легких металлов, такие как соль лития, натрия, калия, магния, кальция или алюминия, которые приводят к получению физиологически приемлемых ионов. Другими предпочтительными солями являются те, которые образованы С₁-C₁₂-алкиламмонием, например триметиламмонием, триэтиламмонием, метилморфолинием и так далее, или С₄-C₉-ароматическими основаниями, такими как пиридиний, коллидиний, пиколиний, хинолиний, диметиланилиний и тому подобное. Кроме того, производное цефалоспорина формулы I может быть защищено любой из вышеназванных C₂-C₁₅-фармацевтически активных эстеробразующих групп с получением сложных эфиров, которые проявляют бактерицидную активность при пероральном или парентальном введении, особенно при пероральном введении.

Карбоксилатные соли свободной кислоты 1 могут быть получены традиционно путем взаимодействия кислоты 1 с основанием или солью слабой карбоновой кислоты основания. Например, кислоту 1 нейтрализуют основанием (гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом легкого металла) или подвергают обменному разложению с солью низшей карбоновой кислоты (ацетата натрия, лактата натрия, натрий 2-этилгексаноата и так далее). Полученную соль можно выделить, разбавляя реакционную смесь соответствующим растворителем, в котором соль тяжело или незначительно растворяется, или лиофилизацией.

Реакция обычно завершается в течение приблизительного интервала от 1 до 10 мин при температуре ниже, чем приблизительно 50^oC. Когда нет никаких побочных реакций, реакцию можно продолжать в течение определенного периода времени.

Карбоксилатные соли соединения I, когда подвергаются воздействию кислоты, позволяют получить соединение формулы I. Соответственно настоящее изобретение далее предлагает способ получения соединения формулы I путем обработки соли соединения I кислотой.

Когда соединение I имеет основную группу, такую как амино, его можно подвергнуть взаимодействию с кислотой, например хлористоводородной кислотой, уксусной кислотой, с получением кислой аддитивной соли, используя традиционную в области цефалоспоринов методику, например, обрабатывая соединение I приблизительно 1-2 моль кислоты при температуре приблизительно от 0 до 50^oC в течение приблизительно 10-90 мин.

Хотя вышеупомянутые способы 1, 2 и 3 являются предпочтительными для получения соединения I, настоящее изобретение не ограничивается соединениями, получаемыми этими способами, и объем настоящего изобретения включает все соединения I, полученные любыми способами, хорошо известными специалистами в данной области техники.

Упомянутые выше реакции осуществляют при температуре в диапазоне приблизительно от -80 до 100^oC, предпочтительно в диапазоне приблизительно от -40 до 50^oC, в течение приблизительного интервала от 10 мин до 20 ч. Когда продукт стабилен, время реакции может быть продлено. В вышеописанных реакциях по выбору включены любые традиционные методики, например реакционный растворитель, безводные условия, введение инертного газа, перемешивание и так далее.

Примерами реакционных растворителей для вышеупомянутых способов являются углеводороды, такие как пентан, гексан, октан, бензол, толуол, ксилол и тому подобное; галоидзамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, трихлорэтан, хлорбензол и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метилизобутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон и тому подобное; сложные эфиры, такие как этилацетат, изобутилацетат, метилбензоат и тому подобное; нитроуглеводороды, такие как нитрометан, нитробензол и тому подобное; нитрилы, такие как ацетонитрил, бензонитрил и тому подобное; амиды, такие как формамид, ацетамид, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и тому подобное; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и тому подобное; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и тому подобное; органические основания, такие как диэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, коллидин, хинолин и тому подобное; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, гексанол, октанол, бензиловый спирт и тому подобное; вода; и другие виды промышленных растворителей, или их смеси.

Искомый продукт выделяют из реакционной среды путем удаления загрязняющих примесей, таких как непрореагировавшие исходные вещества, побочные продукты или растворители, с использованием традиционных методов, такие как экстракция, упаривание, промывка, концентрация, преципитация, фильтрация, сушка и тому подобное. Выделенный продукт подвергают традиционной обработке, такой как адсорбция, элюирование, перегонка, преципитация, перекристаллизация, хроматография и тому подобное.

Хотя вышеупомянутые способы 1 и 2, 3 являются предпочтительными для получения соединения I, настоящее изобретение не ограничивается соединениями, полученными этими способами, и в пределах объема настоящего изобретения предполагаются все соединения I, полученные любыми способами, известными специалистам в данной области техники.

Соединение настоящего изобретения подвергают в экспериментах in vitro и in vivo для определения потенции в качестве антибиотического средства. При испытании in vitro соединение I доказано чрезвычайно эффективным против грамположительных бактерий, например Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, а также грамотрицательных бактерий, например Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Halmophilus in fluenzae, klebsiella pheumonie, Morgania morganii.

Поэтому настоящее изобретение предлагает способ борьбы с бактериями путем взаимодействия бактерий с эффективным количеством соединения формулы I.

Скорость абсорбции in vivo соединения I после перорального введения определяют путем введения соединения настоящего изобретения мышам и измерения уровня крови. Результат показывает, что соединение I приводит к получению хорошего уровня крови при пероральном введении, что показывает на превосходную скорость абсорбции.

Следовательно, соединение формулы I является эффективным антибиотиком при пероральном и парентеральном введении и пригодно при лечении инфекций, вызванных широким кругом бактерий, которые чувствительны к соединению формулы I.

В другом варианте изобретения предлагается способ лечения и контроля за бактериальными заражениями у человека, животных, скоропортящихся материалов, или в качестве дезинфицирующего средства, который предусматривает внесение эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические составы, содержащие в качестве активного компонента эффективное количество соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или гидрокси и/или аминозащищенного производного.

Для перорального введения соединение I можно приготавливать в стандартных составах, например капсулах, таблетках, гранулах, порошках и суспензиях вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями. Для парентерального введения соединение I приготавливают, например, в виде подкожно, внутримышечно, внутривенно или внутрибрюшинно вводимых растворов или суспензий. Кроме того, соединение настоящего изобретения может быть приготовлено в виде мази, суппозитория, линимента и тому подобного. Пригодная суточная доза вводимого соединения I может составлять приблизительно от 10 мг до 4000 мг, предпочтительно около 100 2000 мг, при пероральном введении, а также около 10 400 мг, предпочтительно около 50 2000 мг, при парентеральном введении.

Следующие приемы предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и не должны ограничивать его объем.

В примерах используются следующие сокращения: Ac ацетил; At - 2-аминотиазол-4-ил; Bh дифенилметил; Boc трет-бутоксикарбонил; Et этил; Me метил; Ph фенил; PMB п-метоксибензил; Tr тритил.

Получение 1: ацилтиометил NaSHet __ AcSCH₂Het 1) Het 1,2,3-триазол (1P1).

К суспензии натриевой соли 1,2,3-триазол-4-тиола (38 г, 309 ммоль) в диметилформамиде (150 мл) при температуре -20^oC прибавляют по каплям хлорметилтиоацетат (37,4 г, 300 ммоль) в течение 10 мин, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляя водой и экстрагируя этилацетатом. Экстракт промывают водой, водным раствором кислого углекис