Способ получения амидов карбоновых или сульфоновых кислот или их физиологически совместимых солей

Способ получения амидов карбоновых или сульфоновых кислот или их физиологически совместимых солей

Реферат

 

Сущность изобретения: продукт - амиды карбоновых или сульфоновых кислот формулы I* или их физиологически совместимые соли. Реагент 1: NC-A-(W)_a-X-(CH₂)_b)-(Y)_c-B-Z-COOR, который переводят в амидин с последующим выделением соединения с определенным составом или переводом его в физиологически совместимую соль. 1 табл.

* R'-A-(W)_a-X-(CH₂)_b-(Y)_c-B-Z-COOR (I) где A - C₆H₃-R³, , B - C₆H₃-R⁴ или , W - CH₂, CH₂CH₂, (CH₂)₃, CH=CH, X - CONR², NR²CO, SO₂NR², Y - CH₂CH₂O, OCH₂, CH= CH, CH₂-CH=CH, CH₂, CH₂COCH₂, (CH₂)₂, CH(CH₃)CH, CH₂CO, CH(CH₃)CO, CH₂CH(OH), CH₂CH(OCH₃), CH₂CH(OCOCH₃, CH₂CH[OCH₂H₂CH₂N(CH₃)₂], CH(CH₂OH)CH₂, C(Q¹Q²)CH(SSCH₃), Z - OCH₂, NR⁶CH₂, CH₂, CH=CH, (CH₂)₂, C(CH₃)=CH, CH(CH₃)CH₂, R - H, низш. алкил, R¹-амидино, R²-H, низш. алкил, низш. алкокси, галоген, низш. карбалкокси, Q¹ и Q²-H, низш. алкил, R⁴-H, низш. алкил, низш. карбалкокси, низш. алкокси, галоген, СН=СНСН₂CH₂COO (Н или бензил), ZCOOR, R⁶-H, бензил, а, с = 0,1, b = 0-2, причем а и b = 0, если с = 1, и с = 0, если а и b отличны от 0.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых амидов карбоновых или сульфоновых кислот общей формулы: R'-A-(W)_a-X-(CH₂)_b-(Y)_c-B-Z-COOR (I) где W -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -(CH₂)₃ X группа -CONR², -NR²CO- или -SO₂NR²- Y группа CH₂CH₂O-, -OCH₂-, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, CH₂-CO-, -CH(CH₃)CO-, -CH₂CH(OH)-, -CH₂CH(OCH₃), -CH₂CH(OCOCH₃)-, -CH₂CH/OCH₂CH₂N(CH₃)₂/, -CH(CH₂OH)CH₂ или -C(Q¹Q²)-CH(SSCH₃)- Z группа -OCH₂-, -NR⁶CH₂-, -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -C(CH₃)=CH или -CH(CH₃)CH₂ R водород или низший алкил; R¹ амидино-группа; R² водород, низший алкил, фенил-низший алкил, незамещенный или замещенный группой -СOOR, R³ водород, низший алкил, низшая алкокси-группа, галоген, низшая карбалкокси-группа; Q¹ и Q² водород или низший алкил; R⁴ водород, низший алкил, низшая карбалкокси-группа, низшая алкокси-группа, галоген, -СН=СНСН₂СН₂СOO (Н или бензил) или Z-COOR; R⁶ водород или бензил; "a" и "с" 0 или 1; "b" целое число от 0 до 2, причем "а" и "b" 0, если "с" 1 и "с" 0, если "а" и "b" отличны от 0 и их физиологически совместимые соли.

Предложенный способ заключается в том, что нитрил общей формулы: NC-A-(W)_a-X-(CH₂)_b-(Y)_c-B-Z-COOR где A, W, X, Y, B, a, b, c имеют значения, указанные выше, и R низший алкил, переводят в амидин с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соединение формулы I, где R водород, или в физиологически совместимую соль.

Соединения формулы I и соли подавляют связывание фибриногена, фибронектина и фактора Виллебранда с рецептором фибриногена тромбоцитов (гликопротеин II IIIa), а также связывание последних и других адгезивных белков, например, витронектина, коллагена и ламинина, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Итак, предлагаемые соединения влияют на процессы взаимодействия между клетками, а также между клетками и матрицей. Они, в частности, предотвращают возникновение тромбов, вызываемых тромбоцитами, в результате чего их можно использовать в борьбе с такими заболеваниями, как тромбоз, апоплексия, инфаркт миокарда, воспаления, атеросклероз. Далее эти соединения воздействуют на опухолевые клетки, подавляя процесс метастазирования. Так, эти соединения можно использовать также в качестве противоопухолевых средств.

Подавление связывания фибриногена с рецептором последнего (гликопротеин II IIIa) можно доказать следующим образом.

Гликопротеин II IIIa можно выделить из экстрактов тритона (Triton X-100) человеческих тромбоцитов и его очищают афинной хроматографией на основе лектина (Analytical Biochemistry 151, 1985, 169-177) и хроматографией с использованием афинной колонки на основе Arg-Gly-Asp-Ser (Science, 231, 1986, 1559-62). Затем полученный таким образом рецепторный белок связывают с микротитровальными пластинками. Специфическую связь фибриногена с иммобилизованным рецептором определяют с помощью ELISA ("enzymeliked immunososrbent assay). Нижеуказанные значения соответствуют концентрации испытуемого вещества, необходимой для 50%-ного подавления связывания фибриногена с иммобилизованным рецептором (см. табл.) Лекарства, содержащие либо соединение формулы I, либо сольват или соль этого соединения, вводятся энтерально, например, орально в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий или ректально, например, в виде суппозиториев, или в виде аэрозоля. Однако ввод может быть осуществлен и парентерально, например, в виде растворов для инъекций.

В целях получения таблеток, лаковых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул действующее начало можно смешивать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. Пригодными носителями для получения таблеток, драже и твердых желатиновых капсул являются, например, лактоз, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы; в зависимости от консистентности действующего начала для приготовления мягких желатиновых капсул вообще не нужно применять носителей. Для получения растворов и сиропов в качестве носителей подходят, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, для получения впрыскиваемых растворов - например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла, для суппозиториев например, естественные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать еще и консерванты, агенты, содействующие растворению препаратов, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматизирующие вещества, соли, изменяющие осмотическое давление, буферы, покрывающие вщеества или противоокислители.

Для лечения или предотвращения возникновения вышеназванных болезней можно варьировать дозировку действующего начала в очень широких пределах. Конечно, в любом случае ее следует приспособить к индивидуальным потребностям пациента. При оральном введении пригодная суточная доза для взрослого, как правило, составляет примерно 0,1 20 мг/кг, предпочтительно примерно 0,5 4 мг/кг.

Пример 1. Через взвесь 2,0 г метилового эфира 4-[2-(p-цианобензамидо)-этил] феноксиуксусной кислоты в 24 мл смеси пиридина и триэтиламина (7:1) в течение 45 мин при 0^oC пропускали сероводород. Через 12 ч концентрировали полученный раствор и остаток взмучивали в метаноле и фильтровали. Остаток на фильтре сразу взвешивали в 30 мл ацетона и добавляли 4 мл метилйодида. Через 2,5 ч фильтровали осадок, который затем промывали незначительным количеством ацетона и после высушивания растворяли в 20 мл метанола. После добавления 2,0 г ацетата аммония выдерживали раствор в течение 2 ч, в результате чего образовался бесцветный осадок, который фильтровали и переосаждали из метанола. После высушивания в высоком вакууме получали метиловый эфир p-[2-(p-амидино-бензамид)этил] феноксиуксусной кислоты в виде ацетата с Т_пл выше 200^oC.

Получение исходного вещества. К охлажденной до 0^oC взвеси 1,47 г p-цианобензойной кислоты и 1,79 г 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина в 40 мл дихлорметана добавляли 1,12 мл N-метил-морфолина. После выдерживания смеси в течение 3 ч при комнатной температуре ее охлаждали до 0^oC и добавляли взвесь 2,45 г метилового эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты, полученного аналогично описанному в выкладке ФРГ 2809377 получению этилового эфира, и 1,1 мл N-метилморфолина в 40 мл дихлорметана. Затем реакционную массу в течение ночи перемешивали при комнатной температуре и потом концентрировали ее. Полученный остаток взмучивали в смеси уксусной кислоты и воды и фильтровали его. Фильтрат подряд промывали 1-н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивали его сульфатом натрия и наконец упаривали. После взмучивания остатка в смеси эфира, дихлорметана и гексана его фильтровали и высушивали полученный метиловый эфир 4-[2-(p-цианобензамидо)этил]феноксиуксусной кислоты с Т_пл 149 - 151^oC.

Пример 2. К взвеси 800 мг ацетата метилового эфира p-[2-(p-амидинобензамидо)феноксиуксусной кислоты в метаноле добавляли раствор 99 мг гидроокиси натрия в 1,5 мл воды. После выдерживания смеси при 63^oC в течение 2 ч ее концентрировали, остаток взвешивали в 20 мл воды и нейтрализовали добавлением 822 мг моногидрата p-толуолсульфокислоты. Осадок фильтровали, промывали небольшим количеством воды и высушивали под высоким вакуумом с получением p-толуолсульфокислой соли [p-[2-(p-амидинобензамидо)этил]-фенокси]уксусной кислоты с T_пл выше 200^oC.

Пример 3. Аналогично примеру 1 из метил-[4-[2-(p-цианобензамидо)этил]-2-йодфенокси] ацетата получали уксуснокислую соль метил-[4-[2-p-амидинобензамидо)этил-2-йодфенокси]ацетата с Т_пл 205-206^oC.

Исходный материал получали следующим образом. К взвеси 6,85 г тирамина в 75 мл тетрагидрофурана по каплям добавляли раствор 8,25 г хлорангидрида 4-цианобензойной кислоты в 25 мл ТГФ. После добавления 4 мл пиридина образовалась густая кашица, которую после выдерживания при комнатной температуре в течение 1 ч концентрировали. Остаток с помощью эталацетата и 1-н. соляной кислоты разделяли по слоям, два раза промывали водой, высушивали сульфатом натрия и выпаривали. После смешивания остатка с метиленхлоридом получали 5,8 г бесцветного порошка, который взвешивали в 50 мл уксусной кислоты. К взвеси добавляли 6,5 г монохлорида йода в 30 мл уксусной кислоты. Массу выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего ее концентрировали и снова смешивали с метиленхлоридом. Выпавший осадок отсасывали и высушивали. Остаток растворяли в 50 мл диметилформамида, к раствору добавляли 4,5 г измельченного в порошок карбоната калия и 3,7 г метилового эфира бромуксусной кислоты, после чего массу выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем с помощью этилацетата и 0,5-н. соляной кислоты ее разделяли по слоям, экстрагировали этилацетатом и перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали метил-[4-[2-(p-цианобензамидо)этил]-2-йодфенокси]ацетат с Т_пл 160^oC.

Пример 4. Из уксуснокислой соли метил-[4-[2-(р-амидино-бензамидо)этил] -2-йодфенокси] ацетата в результате обработки водно-метанолическим раствором едкого натра при комнатной температуре получали [4-[2-(p-амидинобензамидо)-этил]2-2-йодфенокси]уксусную кислоту с Т_пл выше 250^oC.

Пример 5. Аналогично примеру 1 из бензилового эфира (Е)-5-[5-[2-(p-цианобензамидо)этил] -2-(карбометоксиметокси)фенил] 4- пентеновой кислоты путем последовательной обработки сероводородом, метилйодидом и ацетатом аммония получали бензиловый эфир (Е)-5-[5-[2-(р-амидинобензамидо)этил]-2-(карбометоксиметокси)фенил] -4-пентоновой кислоты (бежевая пена после хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола /19:1-4:1/), масс-спектр: 544 (M + H)⁺.

Исходное вещество получали следующим образом. Смесь 464 мг метилового эфира 4-[2-р-цианобензамидо)этил]-2-йодфеноксиуксусной кислоты, 2 мл бензилового эфира аллилуксусной кислоты, 5,2 мг трифенилфосфина, 5,2 мг ацетата палладия(II) и 0,2 мл триэтиламина в атмосфере аргона нагревали до 100^oC в течение 6 ч, добавляя через 5 ч еще раз те же самые количества триэтиламина, трифенилфосфина и ацетата палладия(II). Затем массе давали остыть до комнатной температуры и разбавляли ее дихлорметаном. После хроматографии на силикагеле (элюент смесь диэтилового и петролейного эфиров /1:1/) получали 480 мг бензилового эфира (Е)-5-[5-[2-(р-цианобензамидо)этил]-2-(карбометоксиметокси)- фенил]-4-пентеновой кислоты в виде бежевой смолы.

Пример 6.

Основным гидролизом аналогично примеру 2 из бензилового эфира (Е)-5-[5-[2-(p-амидинобензамидо)этил] -2-(карбометоксиметокси)-фенил] -- 4- пентеновой кислоты получали (Е)-5-[5-[2-(p-амидинобензамидо)этил]-2-(карбоксиметокси)-фенил] 4-пентеновую кислоту в виде моногидрата с Т_пл 247-248^oC (из смеси ацетонитрила и воды).

Пример 7. Из метилового эфира р-[2-(р-цианобензамидо)этоксифенил]уксусной кислоты аналогично примеру 1 получали метиловый эфир р-[2-(р-амидинобензамидо)этоксифенил]уксусной кислоты кислоты в виде уксуснокислой соли с Т_пл 222-223^oC (из эталона).

Исходное вещество получали следующим образом. 1,66 г метилового эфира 4-оксифенилуксусной кислоты в 30 мл N,N-диметилформамида в присутствии 2,8 г карбоната калия подвергали реакции с 3,05 г N-бензилоксикарбонил-2-амино-этилйодида. Через 2 ч выпаривали реакционную массу при 100^oC, полученный остаток в смеси воды и диэтилового эфира разделяли по слоям и наконец экстрагировали эфиром. После хроматографии сырого продукта получали 2,1 г бензил-[2-[(-ацетокси-р-толил)окси] этил]карбамата в виде бесцветного вязкого масла. Раствор 1 г бензил-[2-[(a-ацетокси-р-толил)-окси]этил]карбамата в метаноле гидрировали в присутствии 10%-ного палладия на угле до насыщения. Полученный в результате фильтрации и выпаривания остаток растворяли в хлороформе, затем добавляли 0,75 мл триэтиламина и 660 мг 4-цианобензоилхлорида, перемешивали в течение 30 мин, а затем промывали подряд 0,5-н. раствором едкого натра, 0,5-н. раствором соляной кислоты и водой и, наконец, высушивали и выпаривали. Полученный остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 620 мг метилового эфира р-[2-(p-цианобензамидо)этоксифенил]-уксусной кислоты с Т_пл 143-144^oC.

Пример 8. Аналогично примеру 2 из уксуснокислой соли метилового эфира р-[2-(p-амидинобензамидо)этоксифенил]уксусной кислоты получали р-толуолсульфонат р-[2-(p-амидинобензамидо)этокси]фенилуксусную кислоту в виде бесцветных игольчатых кристаллов с Т_пл 183-184^oC (вода/ацетонитрил).

Пример 9.

Аналогично примеру 1 из метилового эфира р-[2-(p-цианофенилсульфонамидо)этокси] фенилуксусной кислоты уксуснокислую соль метилового эфира р-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этокси] фенилуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов с Т_пл 221-222^oC (этанол).

Получение исходного вещества. Исходное вещество получали из бензил-[2-[(b-ацетокси-р-толил)-окси]этил]карбамата гидрогенолизом бензилоксикарбонильного остатка и последующей реакцией с 4-цианобензолсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина.

Пример 10. Аналогично примеру 2 из уксуснокислой соли метилового эфира р-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этокси] фенилуксусной кислоты получали р-толуолсульфонат р-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)-этокси]фенилуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов с Т_пл 210-211^oC (из воды).

Пример 11. В раствор 1,49 г метилового эфира р-[2-(р-цианобензолсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты в 15 мл пиридина и 1,5 мл триэтиламина при 0-5^oC в течение 60 мин вводили сероводород. Реакционную массу затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее в вакууме выпаривали досуха. Получали 1,65 г тиоамида, который в 15 мл ацетона с 15 мл метилйодида нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Реакционную массу затем в вакууме снова выпаривали досуха, а остаток перемешивали в 120 мл хлороформа с 1,30 г ацетата аммония и 1,0 мл уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 3 дней. Остаток, полученный после упаривания растворителя, растворяли в смеси метанола и воды и фильтровали через 30 г левафита (Levafit) М-5080. Фильтрат выпаривали и хроматографировали с помощью 35 г гелеобразного МСl с использованием смеси воды и метанола (10:1) в качестве элюента. Получали 1,0 г чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидинобензолсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3117, 3053, 1756, 1681, 1512, 1333, 1228, 1155, 849 см^-1.

Исходное вещество получали следующим образом. К раствору 1,47 г гидрохлорида метилового эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты (Т_пл 190^oC) в 75 мл метиленхлорида и 1,85 мл триэтиламина при 0-5^oC в течение 20 мин с перемешиванием добавляли раствор 1,21 г р-цианобензолсульфохлорида в 20 мл метиленхлорида. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную массу подвергали обычной дальнейшей обработке и полученный сырой продукт хроматографировали на силикагеле смесью хлороформа, n-пропанола и 30% -ного раствора аммиака (1000:10:1). После перекристаллизации чистых по данным тонкослойной хроматографии фракций из смеси ацетона и гексана получали 1,95 г чистого метилового эфира р-[2-(p-цианобензолсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты в виде бесцветных игл с Т_пл 148-149^oC.

Пример 12. Раствор 2,0 г гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидинобензолсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты в 100 мл этанола и 50 мл 1-н. раствора едкого натра перемешивали в течение 90 мин в атмосфере аргона. Затем для дальнейшей обработки реакционной массы ее нейтрализовали разбавленной соляной кислотой до рН 6-7 и выпаривали в вакууме при 50^oC. Выделившиеся кристаллы фильтровали на нутче и высушивали в вакууме гидроокисью калия при 50^oC. Наконец выделили 1,70 г чистой р-[2-(р-амидинобензолсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты с Т_пл 292-293^oC.

Пример 13. Аналогично примеру 11 из 1,16 г метилового эфира р-[(S)-2-(p-цианобензолсульфонамидо)пропил] феноксиуксусной кислоты получали 470 мг ацетата метилового эфира р-[(S)-2-амидинобензолсульфонамидо)пропил]феноксиуксуной кислоты с Т_пл 208-210^oC (из метанола). Исходное вещество получали путем реакции гидрохлорида метилового эфира р-[(S)-2-аминопропил]феноксиуксусной кислоты с Т_пл 150-152^oC с р-цианобензолсульфохлоридом в пиридине Т_пл 120-122^oC.

Пример 14. По примеру 12 и последующей обработкой одним эквивалентом соляной кислоты из ацетата метилового эфира р-[(S)-2-(p-амидинобензолсульфонамидо)пропил] феноксиуксусной кислоты (пример 13) получали чистый аморфный гидрохлорид р-[(S)-2-(p-амидинобензолсульфонамидо)пропил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3342, 3102, 1680, 1609, 1510, 1324, 1206, 1161, 847 см^-1.

Пример 15. По примеру 11 из 700 мг метилового эфира р-[2-(p-циано-N-метилфенилсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты получали 450 мг чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидино-N-метилфенилсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы при 3372, 3136, 3047, 1754, 1682, 1610, 1519, 1341, 1219, 1159, 828 см^-1. Исходное вещество получали реакцией метилового эфира р-[2-(p-цианбензолсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты (см. пример 1) с бутиллитием и метилйодидом в диметоксиэтине при комнатной температуре. Т_пл 82-83^oC.

Пример 16. По примеру 14 из гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидино-N-метилфенилсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты (пример 15) получали чистый аморфный гидрохлорид р-[2-(p-амидино-N-метилфенилсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3277, 2942, 1692, 1609, 1512, 1421, 1335, 1227, 1156, 823 см^-1.

Пример 17. По примеру 11 из 1,0 г метилового эфира р-[2-(р-циано-N-бензилфенилсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты получали 400 мг чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидино-N-бензилфенилсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3348, 3031, 1756, 1678, 1607, 1510, 1340, 1210, 1159, 852, 724, 697 см^-1. Исходное вещество получали реакцией метилового эфира р-[2-(р-цианобензолсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты (см. пример 1) с бутиллитием и бензилбромидом в диметоксиэтане при комнатной температуре. Т_пл 108-109^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 18. По примеру 12 из 340 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидино-N-бензилсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты (пример 17) получали 240 мг р-[2-(p-амидино-N-бензилфенил-сульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты, Т_пл 275-276^oC (с разл.) Пример 19. По примеру 11 из 660 мг метилового эфира р-[2-(p-цианобензолсульфонамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты получали 300 мг чистого гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидинобензолсульфонамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты, Т_пл 227^oC (с разл.) Исходное вещество получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(2-амино-1-оксиэтил)феноксиуксусной кислоты (Т_пл 123-125^oC) с р-ацинобензолсульфохлоридом в пиридине. Т_пл 126-129^oC (из смеси ацетона и диэтилового эфира).

Пример 20. По примеру 12 из 260 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-(2-амидинобензолсульфонамидо)-1-оксуэтил]феноксиуксусной кислоты (пример 19) получали 150 мг чистой аморфной р-[2-(р-амидинобензолсульфонамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3431, 3036, 1688, 1608, 1572, 1511, 1419, 1419, 1321, 1152, 831 см^-1.

Пример 21. По примеру 11 из 650 мг метилового эфира р-[2-(p-цианбензамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты получали 450 мг чистого гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидинобензамидо)-1-оксиэтил]феноксиуксусной кислоты с Т_пл 215-218^oC. Исходное вещество получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(2-амино-1-оксиэтил)феноксиуксусной кислоты (Т_пл 123-125^oC) с хлорангидридом р-цианобензойной кислоты в пиридине. Т_пл 140-142^oC (ацетон/гексан).

Пример 22. По примеру 12 из 450 г гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидинобензамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты получали 340 мг чистой р-[2-(р-амидинобензамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты, Т_пл выше 250^oC.

Пример 23. По примеру 11 из 460 мг метилового эфира р-[(p-цианофенилсульфонамидо)ацетил]феноксиуксусной кислоты получали 250 мг чистого гидрохлорида метилового эфира р-[(p-амидинофенилсульфонамидо)ацетил]феноксиуксусной кислоты в виде белого порошка. ИК-полосы (КВr) при 3375, 3078, 1751, 1680, 1599, 1511, 1333, 1217, 1170, 832 см^-1. Исходное вещество получали окислением метилового эфира р-[2-(p-цианобензолсульфонамидо)-1-оксиэтил]феноксиуксусной кислоты с помощью двуокиси марганца в хлороформе. Т_пл 160-162^oC (из ацетона/гексана).

Пример 24. По примеру 12 из 180 мг гидрохлорида метилового эфира р-[(p-амидофенилсульфонамидо)ацетил] феноксиуксусной кислоты получали 80 мг чистой кристаллической р-[(p-амидинофенилсульфонамидо)-ацетил]феноксиуксусной кислоты. ЯМР-полосы при 2,49; 2,50; 3,30; 4,44 (д); 4,35 части на миллион.

Пример 25.

По примеру 11 из 300 мг метилового эфира р-[(p-цианобензамидо)ацетил)феноксиуксусной кислоты получали 120 мг чистого кристаллического гидрохлорида метилового эфира р-[(p-амидинобензамидо)-ацетил]феноксиуксусной кислоты с Т_пл 270-271^oC (с разл.) Исходное вещество получали путем окисления метилового эфира р-[2-(р-цианобензамид)-1-оксиэтил]феноксиуксусной кислоты двуокисью марганца в хлороформе. Т_пл 200-203^oC.

Пример 26. Смесь 80 мг метилового эфира р-[(p-амидинобензамидо)ацетил] феноксиуксусной кислоты (по примеру 25), 40 мг карбоната калия, 10 мл этанола и 4 мл воды перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем к смеси добавляли 10 мл воды и 1-н. раствором соляной кислоты нейтрализовали до рН 6. Затем смесь концентрировали в вакууме до 10 мл и выдерживали ее в холодильнике в течение ночи. Потом выпавший осадок фильтровали на нутче и высушивали гидроокисью калия в вакууме при 50^oC. Получали 52 мг аморфной р-[(p-амидинобензамидо)ацетил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3354, 3286, 3042, 1647, 1598, 1542, 1485, 1422, 1360, 1232, 1177, 994 и 710 см^-1.

Пример 27. По примеру 11 из 300 мг метилового эфира р-[2-[p-циано-N-(р-карбометоксибензил)фенилсульфонамидо] этил] фенокси уксусной кислоты получали 170 мг чистого гидрохлорида метилового эфира р-[2-[p-амидино-N-(р-карбометоксибензил)фенилсульфонамидо] -этил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3380, 2952, 1757, 1719, 1684, 1611, 1511, 1285, 1210, 1156, 586 см^-1. Исходное вещество получали реакцией метилового эфира р-[2-(р-цианобензолсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты (см. пример 1) с бутиллитием и р-карбометоксибензилбромидом в диметоксиэтане при комнатной температуре. Т_пл 118-119^oC (из ацетона/гексана).

Пример 28. По примеру 12 из 150 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-[p-амидино-N-(p-карбометоксибензил)фенилсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты (по примеру 27) получали 84 мг чистой аморфной р-[2-[p-амидино-N-(р-карбоксибензил)фенилсульфонамидо]этил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3381, 2930, 1689, 1609, 1546, 1511, 1386, 1335, 1156, 823, 592 см^-1.

Пример 29. По примеру 11 из 2,31 г диметилового эфира [[4-[2-(р-цианофенилсульфонамидо)этил] -о-фенилен] диокси]диуксусной кислоты получали 1,3 г чистого гидрохлорида диметилового эфира [[4-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этил] -o-фенилен] диокси] диуксусной кислоты в виде белого аморфного порошка. ИК-полосы (КВr) при 3351, 3087, 2857, 1757, 1759, 1680, 1596, 1515, 1479, 1330, 1218, 1156, 850 см^-1. Исходное вещество получали реакцией диметилового эфира 3,4-(2-аминоэтил)фенилен-диокси-диуксусной кислоты с р-цианобензолсульфохлоридом в пиридине, Т_пл 130-131^oC (из ацетона/гексана).

Пример 30. По примеру 12 из 500 мг гидрохлорида диметилового эфира [[4-[2-(р-амидинофенилсульфонамидо)этил]-о-фенилен]диокси]диуксусной кислоты получали 400 мг чистой кристаллической [[4-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этил]-o-фенилен]диокси]диуксус- ной кислоты с Т_пл 203-205^oC.

Пример 31. По примеру 11 из 960 мг метилового эфира [4-[2-(p-цианофенилсульфонамидо)этил]-2-метоксифенокси]уксусной кислоты получали 830 мг чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира [4-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этил] -2-метоксифенокси]уксусной кислоты. ИК-полосы при 3365, 3091, 1749, 1681, 1605, 1515, 1329, 1262, 1219, 1151, 850, 806 см^-1. Исходное вещество получали путем реакции гидрохлорида метилового эфира 4-(2-аминоэтил)-2-метоксифеноксиуксусной кислоты (Т_пл 152-154^oC) с р-цианобензолсульфохлоридом в пиридине, Т_пл 132-133^oC.

Пример 32. По примеру 12 из 770 мг гидрохлорида метилового эфира [4-[2-(р-амидинофенилсульфонамидо)этил] -2-метоксифенокси]-уксусной кислоты (по примеру 31) получали 570 мг чистой кристаллической [4-[2-(р-амидинофенилсульфонамидо)этил] -2-метоксифенокси] уксусной кислоты с Т_пл 190-192^oC (с разл.) Пример 33. По примеру 11 из 1,0 г метилового эфира (Е)-р-[2-(р-цианофенилсульфонамидо)этил] -b-метил-коричной кислоты получали 0,80 г чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира (Е)-р-[2-(2-амидинофенилсульфонамидо)этил] -b-метил-коричной кислоты. Исходное вещество получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(2-аминоэтил)-b-метил-коричной кислоты с Т_пл 197-199^oC с р-цианобензолсульфонхлоридом в пиридине, Т_пл 118-120^oC.

Пример 34. По примеру 12, увеличивая время реакции до 24 ч, из 300 мг гидрохлорида метилового эфира (Е)-р-[2-[p-амидинофенилсульфонамидо)-этил]-b-метил-коричной кислоты получали 140 мг чистой аморфной (Е)-р-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этил] -b-метил-коричной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3393, 2926, 1698, 1627, 1556, 1479, 1385, 1329, 1246, 1156, 1093, 832, 597 см^-1.

Пример 35. 300 мг гидрохлорида метилового эфира (Е)-р-[2-(р-амидинофенилсульфонамидо)этил]-b-метил-коричной кислоты растворяли в 40 мл метанола и 40 мл уксусной кислоты. Затем добавляли 300 мг 10%-ного катализатора палладия на угле и гидрировали при комнатной температуре под нормальным давлением до поглощения 1 эквивалента водорода. После удаления катализатора фильтрацией и упаривания растворителя получали 273 мг аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидинофенилсульфонамидо)этил[-b-метил-гидрокоричной кислоты.

Пример 36. По примеру 12, увеличивая время реакции до 4 ч, из 200 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этил] -b-метил-гидрокоричной кислоты получали 120 мг чистой кристаллической р-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этил] -b-метил-гидрокоричной кислоты с Т_пл выше 200^oC.

Пример 37. По примеру 11 из 3,70 г гидрохлорида этилового эфира (Е)-5-[(RS)-2-(р-цианобензамидо)пропил] -b-метил-2-тиофен-акриловой кислоты получали 2,3 г аморфного гидрохлорида этилового эфира (Е)-5-[(RS)-2-(р-амидинобензамидо)пропил] -b-метил-2-тиофен-акриловой кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3254, 3057, 1700, 1679, 1638, 1611, 1541, 1485, 1290, 1164, 861, 712 см^-1. Исходное вещество получали путем реакции этилового эфира (Е)-5-[(RS)-2-аминопропил] -b-метил-2-тиофен-акриловой кислоты с р-цианобензоилхлоридом в пиридине; Т_пл 153-154^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 38. По примеру 34 из 435 мг гидрохлорида этилового эфира (Е)-5-[(RS)-2-(p-амидинобензамидо)пропил] -b-метил-2-тиофен-акриловой кислоты (по примеру 37) получали 220 мг чистой (Е)-5-[(RS)-2-(p-амидинобензамидо)пропил] -b-метил-2-тиофен-акриловой кислоты. Т_пл выше 230^oC.

Пример 39. По примеру 35 из 700 мг гидрохлорида этилового эфира (Е)-5-[(RS)-2-(p-амидинобензамидо)пропил] -b-метил-2-тиофен-акриловой кислоты получали 360 мг чистого кристаллического гидрохлорида (RS)-5-[(RS)-2-(p-аминобензамид)пропил]-b-метил-2-тиофен-пропионовой кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3397, 2929, 1733, 1680, 1636, 1548, 1485, 1278, 1021, 864 см^-1.

Пример 40. По примеру 12 из 320 мг гидрохлорида этилового эфира (RS)-5-[(RS_-2-(p-амидинобензамидо)пропил]-b-метил-2-тиофен-пропион- овой кислоты (по примеру 39) получали 260 мг бесцветной аморфной (RS)-5-[(RS_-2-(p-амидинобензамидо)пропил] -a-метил-2-тиофен-пропион- овой кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3262, 2928, 1633, 1557, 1499, 1401, 1155, 869, 698 см^-1.

Пример 41. По примеру 11 из 770 мг метилового эфира р-[2-(p-цианобензамидо)этил] -гидрокоричной кислоты получали 530 мг чистого гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидинобензамидо)этил]-гидрокоричной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3297, 3088, 1735, 1682, 1633, 1548, 1487, 1295, 1172, 864 см^-1. Исходное вещество получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(аминоэтил)-гидрокоричной кислоты с р-цианобензоилхлоридом в метиленхлориде в присутствии триэтиламина. Т_пл 142-144^oC.

Пример 42. По примеру 12 из 490 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидинобензамидо)этил] -гидрокоричной кислоты получали 3430 мг чистой кристаллической р-[2-(р-амидинобензамидо)этил] -гидрокоричной кислоты с Т_пл выше 230^oC.

Пример 43. По примеру 11 из 1,0 г гидрохлорида метилового эфира р-[3-(р-цианобензамидо)пропил] фенилуксусной кислоты получали 0,75 г чистого гидрохлорида метилового эфира р-[3-(p-амидинобензамидо)пропил]фенилуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3261, 3059, 1734, 1680, 1638, 1545, 1484, 1436, 1155, 1014, 863 см^-1. Исходный материал получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(3-аминопропил)фенилуксусной кислоты (Т_пл 168-171^oC) с р-цианобензоилхлоридом в метиленхлориде и в присутствии триэтиламина. Т_пл 122-124^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 44. По примеру 12 с последующим переводом соляной кислотой полученного соединения в гидрохлорид из 650 мг гидрохлорида метилового эфира р-[3-(p-амидинобензамидо)пропил] фенилуксусной кислоты получали 420 мг гидрохлорида р-[3-(p-амидинобензамидо)-пропил]фенилуксусной кислоты в виде аморфного порошка. ИК-полосы (КВr) при 3498, 2923, 1670, 1643, 1545, 1517, 1389, 1280, 1136, 839, 707 см^-1.

Пример 45. По примеру 11 из 1,0 г метилового эфира р-[3-(p-цианофенилсульфонамидо)пропил] фенилуксусной кислоты получали 510 мг чистого гидрохлорида метилового эфира р-[3-(p-амидинофенилсульфоноамидо)-пропил]фенилуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3420, 3257, 3105, 1718, 1659, 1775, 1520, 1477, 1339, 1227, 1152, 851, 806 см^-1. Исходный материал получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(3-аминопропил)фенилуксусной кислоты (Т_пл 168-171^oC) с р-цианобензолсульфохлоридом в метиленхлориде в присутствии триэтиламина. Т_пл 149-151^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 46. По примеру 12 из 510 мг гидрохлорида метилового эфира р-[3-(p-амидинофенилсульфонамидо)пропил] фенилуксусной кислоты (по примеру 45) получали 340 мг чистой кристаллической р-[3-(р-амидинофенилсульфонамидо)пропил]фенилуксусной кислоты, Т_пл выше 250^oC.

Пример 47. По примеру 11 из 1,0 г метилового эфира р-[2-(4-циано-3-пиридиламидо)этил] феноксиуксусной кислоты получали 890 мг чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[2-(4-амидино-3-пиридиламидо)этил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3430, 3242, 3063, 1762, 1695, 1643, 1515, 1437, 1215, 1081 см^-1. Исходное вещество получали реакцией 6-циано-никотиновой кислоты (Т_пл 184-186^oC) с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии 4-этилморфолина и последующей реакцией продукта с гидрохлоридом метилового эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты в ТГФ. Т_пл 147-149^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 48. По примеру 12 из 800 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-(4-амидино-3-пиридиламидо)этил] феноксиуксусной кислоты (по примеру 47) получали 625 мг чистой кристаллической р-[2-(4-амидино-3-пиридиламидо)этил]феноксиуксусной кислоты. Т_пл > 200^oC.

Пример 49. По примеру 11 из 530 мг диметилового эфира р,р'-[[p-циано-бензоил)имино] диэтилен] -дигидрокоричной кислоты получали 220 мг чистого аморфного гидрохлорида диметилового эфира р,р'-[[(p-амидинобензоил)имино] диэтилен] -дигидрокоричной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3010, 2945, 1794, 1682, 1612, 1514, 1495, 1205, 1018, 851 см^-1. Исходное вещество получали реакцией р-цианобензоилхлорида с диметиловым эфиром N,N-бис-[4-(2-аминоэтил)-дигидрокоричной кислоты. Последний получали каталитическим гидрированием метилового эфира 4-(2-нитроэтилен)коричной кислоты в смеси метанола и палладия на угле.

Пример 50. По примеру 12 из 210 мг гидрохлорида диметилового эфира р, p'-[[(p-амидинобензоил)имино] диэтилен]-дигидрокоричной кислоты получали 115 мг чистой кристаллической р,р'-[[-(p-амидинобензоил)имино]диэтилен]-дигидрокоричной кислоты, Т_пл > 220^oC.

Пример 51. По примеру 11 из 940 мг метилового эфира р-[2-[(p-цианофенил)-карбамоил] этил] феноксиуксусной кислоты получали 600 мг кристаллического гидрохлорида метилового эфира р-[2-[(p-амидинофенил)-карбамоил]этил]феноксиуксусной кислоты Т_пл 230-232^oC. Исходное вещество получали реакцией 3-(4-оксифенил)пропионовой кислоты с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, 4-этилморфолином и р-аминобензонитрилом с получением р-[2-[(p-цианофенил)карбамоил]этил]фенола (Т_пл 169-172^oC), который этерифицировали в простой эфир с помощью смеси метилового эфира бромуксусной кислоты и КОН в ацетоне. Т_пл 140-143^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 52. По примеру 12 из 570 мг дихлорида метилового эфира р-[2-[(p-амидинофенил)карбамоил] этил]феноксиуксусной кислоты получали 450 мг р-[2-[(p-амидинофенил)карбамоил]этил]феноксиуксусной кислоты; Т_пл > 250^oC.

Пример 53. По примеру 11 из 1,02 г метилового эфира a-[(p-цианобензил)-карбамоил] -p-толилоксиуксусной кислоты получали 0,8 г чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира a-[(p-амидинобензил)-карбамоил]-p-толилоксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3376, 3263, 3060, 1751, 1654, 1612, 1511, 1180, 1080 см^-1. Исходный материал получали реакцией 4-оксифенилуксусной кислоты со смесью этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 4-этилморфолина и затем с р-цианобензиламином с получением р-цианобензиламином с получением р-[(p-цианобензил)карбамоил] метил] фенола (Т_пл 176-178^oC), который затем этерифицировали в простой эфир с помощью смеси метилового эфира бромуксусной кислоты и КОН в ацетоне. Т_пл 143-145^oC (из смеси ацетона и гексана). ИК-полосы (КВr) при 3284, 3034, 2232, 1747, 1637, 1610, 1536, 1509, 1374, 1219, 1093, 810 см¹.

Пример 54. По примеру 12 из 391 мг гидрохлорида метилового эфира a-[(p-амидинобензил)карбамоил] -p-толилоксиуксусной кислоты получали 305 мг аморфной a-[(p-амидинобензил)карбамоил] -p-толилоксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3289, 3044, 1697, 1651, 1612, 1409, 1249, 1222, 1057, 850, 775 см^-1.

Пример 55. По примеру 11 из 400 мг метилового эфира р-[(p-цианофенэтил)-карбамоил] феноксиуксусной кислоты получали 322 мг чистого аморфного гидрохлорида р-[(p-амидинофенэтил)карбамоил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3400, 3175, 1755, 1694, 1640, 1608, 1550, 1509, 1435, 1294, 1086, 764 см^-1. Исходное вещество получали реакцией 4-оксибензойной кислоты со смесью этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 4-этилморфолина с последующим добавлением р-цианофенэтиламина с получением р-[(p-цианофенэтил)карбамоил] фенола, который затем этерифицировали в простой эфир смесью метилового эфира бромуксусной кислоты и КОН в ацетоне.

Пример 56. По примеру 12 из 260 мг гидрохлорида метилового эфира р-[(p-амитдинофенэтил)карбамоил] феноксиуксусной кислоты получали 190 мг бесцветной аморфной р-[(p-амидинофенэтил)карбамоил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3373, 3057, 1694, 1638, 1608, 1575, 1542, 1500, 1409, 1313, 1227, 1179, 1055, 766 см^-1.

Пример 57. По примеру 11 из 1,0 г метилового эфира р-[2-(p-цианобензамидо)-1-окси-этил] гидрокоричной кислоты получали 0,9 г чистого аморфно