Производные 3-циклоалкилпропен-2-амида или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью

Производные 3-циклоалкилпропен-2-амида или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью

Реферат

 

Использование: в фармацевтической промышленности в качестве активного начала для фармкомпозиции, обладающей противовоспалительной активностью. Сущность изобретения: производные 3-циклоалкилпропен-3-амида общей формулы I где A - остаток ; R₁-H₁ W-O₁S, SO₂, Y и Z -CH=, или один из Y и , а другой N, R₂-R₆-H, галоид, алкил C₁-C₄, CH₃O, СH₃S, WCF₃, CF₃, NO₂, CN, N(CH₂)_nCF₃, W(CF₂)_nCF₃, где W имеет вышеуказанные значения, n = 1, 2, 3, или группа -(CH₂)_nCX₃, где Х - галоид, n - указано выше; или R₃ и R₄ - вместе группа -OCH₂O-, а R₂, R₅, R₆ имеют вышеуказанные значения, R₇ и R₈ -H, алкил C₁-C₆, R₉ -циклоалкил C₃-C₆, или их соли с минеральными или органическими кислотами, а также фармкомпозиция, содержащая соединения формулы I в эффективном количестве. Получение: реагент I, где A = H; Реагент II: HOCOCH₂CN, с получением соединения I, где , которое последовательно подвергают реакции с гидридом натрия, а затем с соединением HalCOR₉. 1 табл.

Изобретение касается новых производных 3-цикло-алкил-пропен-2-амида и их солей, а также способа их получения и их применения в фармкомпозициях.

Более конкретно, изобретение касается новых производных 3-цикло-алкил-пропен-2-амида, отвечающих общей формуле (I) где R₁ атом водорода; W атом кислорода или серы, или сульфогруппа; Y и Z CH-группа или один из Y и Z-группа -СН-, а другой атом азота; R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ одинаковые или различные и означают атом водорода, атом галогена, радикал алкил с 1 4 атомами углерода, радикал метокси, радикал метилтио, радикал -WCF₃, где W имеет определенное выше значение, группу -CF₃, NO₂, CN, группу -W(CH₂)_n-CF₃, -W(CF₂)_n-CF₃, (CF₂)_n-CF₃, где W имеет уже определенное выше значение и n целое число, равное 1, 2 или 3, группу -(CH₂)_n-CX₃, где n имеет определенное выше значение и Х атом галогена, или R₃ и R₄ образуют вместе группу -O-CH₂-O- и R₂, R₅ и R₆ имеют определенное выше значение; R₇ и R₈ одинаковые или различные атом водорода или радикал алкил с 1 6 атомами углерода; R₉ радикал циклоалкил с 3 6 атомами углерода, а также их аддитивных солей с минеральными или органическими основаниями.

Аддитивными солями с минеральными или органическими основаниями могут быть, например, соли, образованные с едким натром, карбонатом калия, этаноламином или триэтиламином.

Среди наиболее интересных соединений формулы I можно назвать следующие: N-(4-(4'-хлорфенокси)фенил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидроксипропен-2-амид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-(4'-нитрофенокси)-фенил)пропен -2-амид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-(3',4'-метилендиоксифенокси) фенил)пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, 2-циано-3-циклопропил-N-(4-(4'-фторфенокси)фенил) 3-гидроксипропил-2-енамид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-(4'-иодфенокси)-фенил) пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.

Изобретение касается также способа получения новых производных 3-циклопропил-пропен-2-амида формулы I, а также их аддитивных солей с минеральными или органическими основания, заключающегося в том, что амин формулы: где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, W, Y и Z имеют определенное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы: HO-CO-CH₂-CN (III) для получения соединения формулы: где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, W, Y и Z имеют уже определенное значение, которое подвергают последовательно реакции с гидридом натрия, а затем с соединением формулы: Hal-Co-R₉ (V) Hal атом галогена и R₉ имеет уже определенное значение, для получения целевого продукта, который при необходимости переводят в соль.

В предпочтительных условиях выполнения способа: взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III ведут в присутствии пентахлорида фосфора в среде безводного органического растворителя, такого как хлористый метилен или тетрагидрофуран; реакцию соединения формулы IV с гидридом натрия ведут в среде безводного органического растворителя, такого как имидазол.

Продукты формулы I проявляют кислый характер. Целесообразно аддитивные соли соединений формулы I получать при использовании стехиометрических количеств минерального или органического основания и соединения формулы III. Соли могут быть получены без выделения соответствующих оснований.

Соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они проявляют противовоспалительное действие. Они ингибируют, с одной стороны, воспалительные явления, вызванные раздражающими агентами, а с другой стороны, тормозят реакции запаздывающей суперчувствительности, препятствуя активации иммунных клеток специфическим антигеном.

Эти свойства иллюстрированы ниже в опытной части.

Эти свойства позволяют использовать новые производные 3-циклоалкил-пропен-2-амида и их аддитивные соли в качестве противовоспалительных агентов в фармкомпозициях.

Изобретение относится, таким образом, к фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной активностью, содержащей в качестве активного начала соединения формулы I в эффективном количестве и фармацевтические добавки.

Среди соединений формулы I особенно интересны те, в которых R₁ - атом водорода, W атом кислорода, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ одинаковые или различные атом водорода, атом фтора, хлора, иода или группировка NO₂, или R₃ и R₄ образуют вместе группировку -O-CH₂-O-, R₂, R₅ и R₆ атом водорода, R₇ и R₈ атом водорода и R₉ радикал циклопропил, Y и Z имеют уже определенные значения, а так же как и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями.

Предпочтительными композициями по изобретению являются те, которые содержат в качестве активного начала соединения: N-(4-(4'-хлорфенокси)фенил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидроксипропен -2-амид, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-(4'-нитрофенокси)-фенил) пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-(3',4'-метилендиоксифенокси) фенил)пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями, 2-циано-3-циклопропил-N-(4-(4'-фторфенокси)фенил)-3-гидрокси пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-(4'-иодфенокси)-фенил) пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями.

Эти композиции могут, например, найти применение в лечении ревматоидного артрита и хронических воспалительных болезней иммунного или неиммунного происхождения, расстройств и болей при пересадках, прививках и других болезнях, связанных с иммунной системой.

Обычная доза может составлять, например, 0,1 мг 200 мг в день при оральном приеме.

Фармацевтические составы могут быть, например, твердыми или жидкими и иметь формы, обычно употребляемые в медицине, например таблетки, драже, капсулы, гранулы, свечки, препараты для инъекции и приготовляются обычными способами. Действующее начало или действующие начала могут вводиться в эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, дисперганты или эмульгаторы, консерванты.

Пример 1.

N-[4-(4'-хлорфенокси)-фенил] -2-циано-3-циклопропил-3-гидроксипропен -2-амид.

СТАДИЯ А.

4-(4'-хлорфенокси)нитробензол.

10,88 г карбоната калия и 9,64 г 4-хлорфенола в суспензии в 100 мл диметилсульфоксида прибавляют к раствору, содержащему 10,58 г 1-фтор-4-нитробензола в 100 мл диметилсульфоксида. Нагревают суспензию 4 ч при 70^o C, дают температуре опуститься до комнатной, прибавляют 250 мл воды, а затем 250 мл этилового эфира уксусной кислоты, отделяют органический слой, промывают его водой, а затем соляной водой, сушат, отфильтровывают и упаривают под уменьшенным давлением, чтобы получить 19,25 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя хлористым метиленом. Получают 18,34 г целевого продукта.

СТАДИЯ Б.

4-(4'-хлорфенокси)анилин.

16,0 г полученного выше соединения и 161 мг окиси платины (Pt 75), суспензированной в 200 мл этанола, гидрогенизируют 4 ч. Фильтруют на целите и выпаривают растворитель. Получают 13,98 г целевого продукта.

СТАДИЯ В.

N-[4(4'-хлорфенокси)фенил] 2-цианоэтанамид.

В течение 30 мин прибавляют 8,06 г циануксусной кислоты к суспензии, содержащей 19,73 г пентахлорида фосфора в 150 см³ хлористого метилена, при перемешивании, выдерживая комнатную температуру. Нагревают с рефлюксом 1 ч в потоке азота, прибавляют в течение 30 мин 13,88 г 4-(4'-хлорфенокси)анилина в 150 мл хлористого метилена, перемешивают 1 ч с половиной и дают остынуть до комнатной температуры, наливают 250 мл воды и перемешивают 1 ч. Удаляют воду, перемешивают 1 ч суспензию с 250 мл насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Прибавляют этиловый эфир уксусной кислоты до растворения твердого вещества и отделяют слои. Органический слой промывают соляной водой, сушат, фильтруют и удаляют растворитель. Получают 17,49 г целевого продукта.

СТАДИЯ Г.

N-(4-(4'-хлорфенокси)фенил] -2-циано-3-цикло-пропил-3-гидроксипропен- 2-амид.

К 7 г полученного на стадии В продукта, суспензированного в 80 мл тетрагидрофурана, прибавляют 2,20 г гидрида натрия в 5 мл тетрагидрофурана и перемешивают 1,5 ч при комнатной температурой. В течение 20 мин прибавляют 3,32 г (2,88 мл) хлористого циклопропанкарбонила в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают смесь 20 мин при комнатной температуре. Прибавляют 150 мл 2 н. раствора соляной кислоты и 350 мл ледяной воды. Перемешивают суспензию 10 мин, фильтруют и сушат под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 150 мл эфира, перемешивают 30 мин, фильтруют, промывают петролейным эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 5,51 г целевого продукта.

Т. пл. 160,5 162,5^oC.

Анализ: C₁₉H₁₅ClN₂O₃ 354,80.

Вычислено, C 64,32, H 4,26, Cl 9,99, N 7,90, O 13,53.

Найдено, C 63,95, H 4,31, Cl 10,26, N 7,91, O 13,57.

ЯМР-спектр CDCl₃: 1,11 1,24 (2H, m), 1,27 1,37 (2H, m), 2,09 - 2,19 (1H, m), 6,94 (2H, d+v, J 8,8), 7,00 (2H, d+v, J 8,8), 7,30 (2H, d+v, J 8,8), 7,44 (2H, d+v, J 8,8), 7,51 (1H, br S) и 15,84 (1H, S).

ИК-спектр: 3273 (m), 2217 (m), 1544 (s), 1501 (s), 1482 (s), 1324 (m), 1350 (m), 1286 (m), 1258 (m), 1234 (s), 1196 (m), 1086 (m), 900 (m), 878 (m), 823 (m).

Действуя как это указано выше, исходя из соответствующих продуктов, были получены следующие соединения.

Пример 2.

2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси (4-феноксифенил)-пропен-2-амид.

Т. пл. 142,0^oC.

Анализ: С₁₉H₁₆N₂O₃ 320,35.

Вычислено, C 71,24, Н 5,03, N 8,74, O 14,98.

Найдено, C 71,11, H 5,13, N 8,73.

Пример 3.

2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси N-[4(4'-нитрофенокси)фенил] пропен-2-амид.

Т. пл. 197,0 198,0^oC.

Анализ: C₁₉H₁₅N₃O₅ 365,35.

Вычислено, C 62,42, H 4,14, N 11,50, O 21,90.

Найдено, C 62,32, H 4,23, N 11,44.

ЯМР-спектр (DMSO): 10,56 (1H, S), 8,30 (2H, d), 7,68 (2H, d),7,23 (2H, d), 7,16 (2H, d), 2,22 (1H, m), 1,17 (4H, m).

ИК-спектр: 3380, 2220, 1590, 1550, 1505, 1425, 1350, 1260, 1195, 1170, 1115, 1015, 990.

Пример 4.

2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси N-[4-(3',4'-метилендиоксифенокси)фенил] пропен-2-амид.

Т. пл. 150,5 151,5^o C.

Анализ: C₂₀H₁₆N₂O₅ 364,36.

Вычислено, C 65,93, H 4,43, N 7,69, O 21,96.

Найдено, C 65,74, H 4,46, N 7,67, O 22,13.

ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,09 1,21 (2H, m), 1,25 1,36 (2H, m), 2,09 2,20 (1H, m), 5,98 (2Н, S), 6,49 (1H, AB, q, J 8, 0 2,4), 6,57 (1H, d, J 2,4), 6,76 (1H, d, J 8,2), 6,96 (2H, d+v, J 9,0), 7,38 (2H, d+v, J 8,8), 7,47 (1H, Br s) и 15,89 (1H, S).

ИК-спектр: 3250 (s), 2209 (s), 1547 (s), 1539 (s), 1500 (s), 1481 (s), 1240 (m), 1214 (s), 1170 (m), 1031 (m), 926 (m).

Пример 5.

2-циано-3-циклопропил N-[4-(4'-фторфенокси)фенил] -3-гидроксипропен-2-амид.

Т. пл. 135,5 136,5^oC.

Анализ: C₁₉H₁₅FN₂O₃ 338,34.

Вычислено, C 67,45, H 4,47, F 5,62, N 8,28, O 14,19.

Найдено, C 67,25, H 4,53, F 5,65, N 8,224, O 13,33.

ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,10 1,21 (2H, m), 1,27 1,36 (2H, m), 2,07 2,20 (1H, m), 6,93 7,09 (6H, m), 7,41 (2H, d+v, J 8,8), 7,48 (1H, Br s), 15,85 (1H, s).

ИК-спектр: 3280 (m), 2220 (m), 1577 (s), 1541 (s), 1496 (s), 1422 (m), 1412 (m), 1352 (m), 1291 (m) 1257 (m), 1228 (m), 1211 (s), 1188 (m), 1160 (m), 992 (m), 899 (m), 8,79 (m), 8,49 (m), 824 (m), 814 (m), 764 (m).

Пример 6.

2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-[4-(4'-иодфенокси)фенил)пропен-2-амид.

Действуют как в примере 1 стадии В и Г, употребляя 4-(4'-иодфенокси)анилин, как это указано ниже, и вводя продукт, полученный в стадии Б в виде твердого вещества в растворе в тетрагидрофуране гидрида натрия. После очищения сырого продукта, полученного в стадии Г, при помощи метанола, получают целевой продукт.

Т. пл. 162,0 164,0^oC.

Анализ: C₁₉H₁₅IN₂O₃ 446,25.

Вычислено, C 51,14, H 3,39, I 28,44, N 6,28, O 10,76.

Найдено, C 51,00, H 3,43, I 28,42, N 6,30, O 10,85.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,10 1,37 (4H, m), 2,11 2,21 (1H, m), 6,77 (2H, d+v, J 9,0), 7,01 (2H, d+v, J 8,8), 7,44 (2H, d+v, J 9,0), 7,51 (1H, s), 7,62 (2H, d+v, J 8,8), 15,83 (1H, s).

ИК-спектр: 3265 (m), 2212 (m), 1576 (s), 1530 (s), 1500 (s), 1477 (s), 1421 (m), 1406 (m), 1351 (m), 1272 (m), 1251 (m), 1233 (s), 1195 (m), 1163 (m), 1005 (m), 900 (m), 874 (m), 815 (m).

Приготовление 4-(4'-иодфенокси)анилина.

Медленно прибавляют в течение 50 мин 6,04 мл концентрированной соляной кислоты в растворе в 25 мл этанола и 25 мл воды к 23,32 г 4-(4'-иодфенокси)нитробензола и 11,46 г опилок железа в суспензии в 150 мл этанола 150 воды и нагревают 1 ч с рефлюксом. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают частично (приблизительно 200 мл), подщелачивают до рН 11 при помощи водного раствора гидроокиси натрия, а затем прибавляют 20 мл воды и 250 мл этилового эфира уксусной кислоты. Водный слой экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, соединяют органические слои, промывают их водой, а затем соляной водой, сушат и выпаривают растворитель. Получают 20,25 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен, содержащий 0 10 этилового эфира уксусной кислоты). Собирают 13,40 г целевого продукта.

Пример 7.

N-[[2-(4'-хлорфенокси)фенил] пиридин-5-ил] 2-циано-3-циклопропил-3-гидроксипропен-2-амид.

Употребляя на исходе 2-хлор-5-нитропиридин и 4-хлорфенол и действуя как в примере 1 с изменениями в стадиях В и Г, таких как они указаны в примере 6, был получен целевой продукт.

Анализ: C₁₈H₁₄ClN₃O₃ 355,78.

Вычислено, C 60,77, H 3,97, Cl 9,96, N 11,81, O 13,49.

Найдено, C 60,42, H 4,00, Cl 9,97, N 11,80, O 13,81.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,12 1,38 (4H, m), 2,07 2,22 (1H, m), 6,96 (1H, d, J 8,8), 7,08 (2H, d+v, J 8,8), 7,52 (1H, Br s), 7,92 (1H, dd, J 8,8 2,8), 8,21 (1H, d, J 2,8), 15,61 (1H, s).

ИК-спектр: 3285 (m), 2218 (m), 1614 (m), 1572 (m), 1542 (s), 1487 (m), 1469 (s), 1343 (m), 1259 (s), 1228 (s), 1203 (m), 1083 (m), 991 (m), 983 (m).

Действуя как это указано в примере 1, исходя из соответствующих соединений, были получены продукты следующих примеров.

Пример 8.

2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси N-[4-(4'-трифторметилфенокси)фенил]пропен-2-амид.

Выход 71 Т. пл. 150,5 152,0^o C.

Анализ: C₂₀H₁₅F₃N₂O₃ 388,35.

Вычислено, C 61,86, H 3,89, F 14,68, N 7,21, O 12,36.

Найдено, C 61,82, H 3,96, F 14,55, N 7,19, O 12,48.

ЯМР-cпектр (CDCl₃): 1,11 1,38 (4H, m), 7,05 (2H, d, J 9), 7,06 (2H, d+v, J 9), 7,49 (2H, d+v, J 9), 7,53 (1H, s), 7,59 (2H, d, J 9), 15,7 (1H, S).

ИК-спектр: 3280 (m), 2218 (s), 1609 (s), 1577 (s), 1551 (s), 1502 (s), 1421 (m), 1335 (s), 1313 (s), 1293 (m), 1258 (s), 1232 (s), 1198 (m), 1170 (m), 1114 (m), 1103 (s), 1068 (s), 1012 (m), 897 (m), 878 (m), 850 (m), 835 (s).

Пример 9.

2-циано-3-циклопропил-N-[4-(3',4'-диметоксифенокси)фенил] 3-гидроксипропен-2-амид.

Выход 79 Т. пл. 154,0 156,0^o C.

Анализ: C₂₁H₂₀N₂O₅ 380,40.

Вычислено, C 66,31, H 5,30, N 7,36, O 21,03.

Найдено, C 66,09, H 5,50, N 7,16, O 21,25.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,15 (2H, m), 1,31 (2H, m), 2,15 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,56 (1H, dd, J 2,8 8,6), 6,64 (1H, d, J 2,4), 6,38 (1H, d, J 8,6), 6,96 (2H, d, J 8,8), 7,39 (2H,d, J 9,0), 7,54 (1H, s), 15,39 (1H, s).

ИК-спектр: 3380 (m), 2212 (m), 1540 (s), 1500 (s), 1220 (s).

Пример 10.

2-циано-3-циклопропил-N-[4-(4'-хлор-3'-метилфенокси)фенил] -3 -гидроксипропен-2-амид.

Выход 75 Т. пл. 154,0 156,0^o C.

Анализ: C₂₀H₁₇ClN₂O₃ 368,82.

Вычислено, C 65,13, H 4,65, Cl 9,61, N 7,60, O 13,01.

Найдено, C 65,18, H 4,79, Cl 8,65, N 7,42, O 12,96.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,10 1,36 (4H, m), 2,09 2,34 (1H, m), 2,34 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J 8,6 2,8), 6,88 (1H, d, J 2,8), 6,99 (2H, d, J 8,8), 7,28 (1H, d, J 8,6), 7,42 (2H, d, J 8,8), 7,51 (1H, s), 15,6 (1H, s).

ИК-спектр: 3264 (m), 2200 (m), 1600 (m), 1570 (m), 1563 (m), 1535 (s), 1500 (s), 1468 (s), 1408 (m), 1340 (m),1292 (m), 1265 (m), 1220 (m), 1198 (m), 885 (m), 843 (m), 798 (m).

Пример 11.

2-циано-3-циклопропил N-[4-(4'-хлор-2'-метилфенокси)-фенил] 3-гидроксипропен-2-амид.

Выход 60 Т. пл. 128,0 129,0^o C.

ЯМР спектр (CDCl₃): 1,10 1,36 (4H, m), 2,08 2,16 (1H, m), 2,21 (3H, s), 6,83 (1H, d, J 8,8), 6,89 (2H, d, J 9), 7,13 (1H, dd, J 8,6 - 2,8), 7,24 (1H, d, J 2,4), 7,39 (2H, d, J 8,8), 7,48 (1H, s), 15 87 (1H, s).

ИК-спектр: 3270 (m), 2180 (m), 1595 (m), 1570 (s), 1535 (s), 1490 (s), 1465 (s), 1400 (m), 1335 (m), 1215 (s), 1190 (s), 1165(s), 880 (m), 855 (m), 185 (m), 800 (m).

Пример 12.

2-циано-3-циклопропил-N-[4-(4'-хлорфенил)-3-метилфенил]-3 -гидроксипропен-2-амид.

Выход 66 Т. пл. 124,0 125,0^o C.

Анализ: C₂₀H₁₇ClN₂O₃ 368,82.

Вычислено, C 65,13, H 4,65, Cl 9,61, N 7,60, O 13,01.

Найдено, C 64,99, H 4,75, Cl 9,63, N 7,58, O 13,05.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,13 1,34 (4H, m), 2,1 2,22 (1H, m), 2,22 (3H, s) 6,83 (2H, d, J 9,2), 6,89 (1H, d, J 8,8), 7,23 7,30 (3H, m), 7,36 (1H, d, J 2,6), 7,47 (1H, s), 15,84 (1H, s).

ИК-спектр: 3270 (m), 2180 (m), 1600 (m), 1520 (s), 1470 (s), 1400 (s), 1330 (m), 1240 (m), 1200 (s), 1180 (m), 1070 (m), 995 (m), 880 (m), 830 (m), 790 (m).

Пример 13.

2-циано-3-циклопропил-N-[4-(4'-хлорфенокси)-2-метилфенил] - 3-гидроксипропен-2-амид.

Выход 66 Т. пл. 144,0 145,0^o C.

Анализ: C₂₀H₁₇ClN₂O₃ 368,82.

Вычислено, C 65,13, H 4,65, Cl 9,61, N 7,60, O 13,01.

Найдено, C 65,07, H 4,71, Cl 9,67, N 7,48, O 13,07.

ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,13 1,34 (4H, m), 2,1 2,22 (1H, m), 2,27 (3H, s), 6,84 6,97 (4H, m), 7,28 7,54 (4H, m), 15,86 (1H, s).

ИК-спектр: 3260 (m), 2215 (m), 1580 (s), 1540 (s), 1480 (s), 1415 (s), 1350 (m), 1290 (s), 1255 (m), 1225 (s), 1200 (s), 1165 (m), 1080 (m), 1000 (m), 950 (m), 900 (m), 875 (m), 825 (s), 810 (s), 655 (m).

Пример 14.

2-циано-3-циклопропил-N-[4-(4'-бромфенокси)фенил] -3-гидроксипропен-2-амид.

Выход 74 Т. пл. 154,0 155,0^o C.

Анализ: C₁₉H₁₅BrN₂O₃ 399,25.

Вычислено, C 57,16, H 3,79, Br 20,01, N 7,02, O 12,02.

Найдено, C 57,20, H 3,90, Br 19,74, N 6,95, O 12,21.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,13 1,36 (4H, m), 2,09 2,21 (1H, m), 6,90 (2H, d, J 10,4), 7,01 (2H, d, J 10), 7,4 7,48 (4H, m), 7,56 (1H, s), 15,85 (1H, s).

ИК-спектр 3260 (m), 2250 (m), 1600 (m), 1570 (s), 1540 (s), 1500 (s), 1480 (s), 1420 (m), 1530 (m), 1270 (m), 1255 (s), 1230 (s), 1190 (m), 1160 (m), 1000 (m), 875 (m), 820 (s).

Пример 15.

2-циано-3-циклопропил-N-[4-(4'-цианофенокси)фенил] -3- гидроксипропен-2-амид.

Выход 87 Т. пл. 180,0 182,0^o C.

Анализ: C₂₀H₁₅N₃O₃ 345,36.

Вычислено, C 69,56, H 4,38, N 12,17, O 13,90.

Найдено, C 69,83, H 4,56, N 11,99, O 13,62.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,12 1,38 (4H,m), 2,1 2,22 (1H,m), 7,02 (2H, d, J 9), 7,08 (2H, d, J 8,8), 7,49 7,65 (5H, m) 15,76 (1H, s).

ИК-спектр: 3260 (m), 2210 (m), 1595 (s), 1570 (m), 1540 (s), 1495 (s), 1415 (m), 1350 (m), 1285 (m), 1255 (s), 1230 (s), 1190 (m), 1165 (m), 875 (m), 830 (m).

Пример 16.

2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-[4-(4'-трифторметоксифенокси) фенил] пропен-2-амид.

Выход 65 Т. пл. 126,0 127,0^o C.

Анализ: C₂₀H₁₅F₃N₂O₄ 404,35.

Вычислено, C 59,41, H 3,74, F 14,10, N 6,93, O 15,83.

Найдено, C 59,31, H 3,79, F 14,14, N 6,89, O 15,87.

ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,15 1,33 (4H, m), 2,11 2,19 (1H, m), 6,99 (2H, d, J 3,94), 7,03 (2H, d, J 3,78), 7,19 (2H, d), 7,45 (2H, d, J 8,94), 7,54 (1H, s), 15,86 (1H, s).

ИК-спектр: 3320 (m), 2190 (m), 1595 (m), 1575 (m), 1535 (s). 1480 (s), 1400 (m), 1340 (m), 1250 (s), 1235 (s), 1220 (s), 1205 (m), 1180 (s), 1150 (s), 880 (m), 825 (m).

Пример 17.

2-циано-3-циклопропил-N-[4-(4'-т-бутилфенокси)фенил] -3 -гидроксипропен-2-амид.

Выход 39 Т. пл. 125,0 126,0^o C.

Анализ: C₂₅H₂₄N₂O₃ 376,46.

Вычислено, C 73,38, H 6,43, N 7,44, O 12,75.

Найдено, C 73,13, H 6,64, N 7,14, O 13,09.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,10 1,46 (13H, m), 2,11 2l,19 (1H, s), 6,94 (2H, d, J 8,60) 7,00 (2H, d, J 9,0), 7,36 (2H, d, J 9,0), 7,40 (2H, d, J 9,0), 7,52 (1H, s), 15,92 (1H, s).

ИК-спектр: 3340 (m), 3280 (m), 2960 (m), 2200 (s), 1580 (s), 1545 (s), 1495 (s), 1410 (s), 1350 (s), 1310 (m), 1285 (m), 1245 (s), 1220 (s), 1170 (m), 1105 (m), 1055 (m), 1005 (m), 890 (m), 825 (m).

Пример 18.

2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-[4-(4'-метилфенокси)фенил] пропен-2-амид.

Выход 65 Т. пл. 146,0 147,0^o C.

Анализ: C₂₀H₁₈N₂O₃ 334,38.

Вычислено, C 71,84, H 5,43, N 8,38, O 14,35.

Найдено, C 71,93, H 5,54, N 8,30, O 14,23.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,09 1,35 (4H, m), 2,08 2,21 (1H, m), 2,34 (3H, s), 6,91 (2H, d, J 8,6), 6,79 (2H, d, J 9,0), 7,15 (2H, d, J 8,4), 7,39 (2H, d, J 8,8), 7,51 (1H, s), 15,92 (1H, s).

ИК-спектр: 3260 (m), 2210 (m), 1595 (s), 1580 (s), 1530 (s), 1495 (s), 1420 (s), 1345 (s), 1305 (m), 1250 (s), 225 (s), 1165 (m), 985 (m), 895 (m), 875 (m), 820 (m), 685 (m).

Пример 19.

2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-[4-(4'-метоксифенокси) фенил] пропен-2-амид.

Выход 57 Т. пл. 139,0 140,0^o C.

ЯМР-спектр (CDCl₃)% 1,10 1,36 (4H, m), 2,11 2,19 (1H, m), 6,78 7,01 (6H, m), 7,38 (2H, d, J 9,0), 7,53 (1H, s), 15,94 (1H, s).

ИК-спектр: 3280 (s), 2200 (s), 1610 (m), 1590 (m), 1560 (s), 1520 (s), 1490 (s), 1460 (m), 1435 (m), 1410 (m), 1340 (m), 1240 (s), 1210 (s), 1170 (m), 1020 (m), 885 (m), 830 (m), 815 (m).

Пример 20.

2-циано-3-циклобутил-N-[4-(4'-фторфенокси)фенил] -3 -гидроксипропен-2-амид.

Выход 81 Т. пл. 143,0 144,0^o C.

Анализ: C₂₀H₁₇FN₂O₃ 352,37.

Вычислено, С 68,17, H 4,86, F 5,39, N 7,95, O 13,62.

Найдено, C 68,05, H 4,97, F 5,40, N 7,90, O 13,68.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,91 2,49 (6H, m), 3,65 (1H, q, J 8,4), 6,93 7,11 (6H, m), 7,41 (2H, d, J 9,0), 7,53 (1H, s), 15,82 (1H, s).

ИК-спектр: 3270 (s), 2980 (m), 2940 (m), 2220 (m), 1610 (s), 1575 (s), 1545 (s), 1490 (s), 1440 (m), 1415 (m), 1385 (m), 1325 (m), 1240 (m), 1205 (s), 820 (s).

Пример 21.

2-циано-3-циклопентил-N-[4(4'-фторфенокси)фенил] -3-гидроксипропен -2-амид.

Выход 44 Т. пл. 119,0 120,0^o C.

Анализ: C₂₁H₁₉FN₂O₃ 366,40.

Вычислено, C 68,84, H 5,23, F 5,19, N 7,65, O 13,10.

Найдено, C 68,86, H 5,36, F 5,17, N 7,66, O 12,95.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,59 2,05 (8H, m), 3,17 3,24 (1H, m), 6,93 7,13 (6H, m), 7,41 (2H, d, J 9,0), 7,56 (1H, s), 15,76 (1H, s).

ИК-спектр: 3280 (s), 2950 (m), 2870 (m), 2205 (s), 1590 (s), 1535 (s), 1495 (s), 1420 (m), 1390 (m), 1350 (m), 1300 (m), 1250 (s), 1215 (s), 1190 (s),1165 (m), 1095 (m), 995 (m), 850 (m), 825 (s), 805 (m).

Пример 22.

2-циано-3-циклопропил-N-[4'-(хлорфенилтио)фенил] -3 -гидроксипропен-2-амид.

Выход 81 Т. пл. 147,5 148,0^o C.

Анализ: C₁₉H₁₅ClN₂O₂S 370,86.

Вычислено, C 61,54, H 4,08, Cl 9,56, N 7,55, O 8,63, S 8,65.

Найдено, C 61,51, H 4,23, Cl 9,57, N 7,48, O 8,64, S 8,57.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,10 1,22 (2H, m), 1,24 1,36 (2H, m), 2,09 2,19 (1H, m), 7,17 7,27 (4H, m), 7,35 (2H, d, J 8,76), 7,46 (2H, d, J 8,72), 7,54 (1H, s), 15,73 (1H, s).

ИК-спектр: 3466 (m), 3394 (m), 3058 (m), 2220 (m), 1900 (m), 1668 (m), 1622 (m), 1578 (s), 1530 (s), 1489 (m), 1469 (m), 1453 (m), 1402 (m), 1375 (m), 1345 (m), 1330 (m), 1310 (m), 1260 (m), 1229 (m), 1116 (m), 1100 (m), 1084 (m), 1006 (m), 983 (m).

Пример 23.

2-циано-3-циклопропил-N-[4'-(хлорфенилсульфонил)фенил]-3- гидроксипропен-2-амид.

Выход 85 Т. пл. 210,0 212,0^o C.

Анализ: C₁₉H₁₅ClN₂O₄S 402,86.

Вычислено, C 56,65, H 3,75, Cl 8,80, N 6,95, O 15,89, S 7,96.

Найдено, C 56,52, H 3,85, Cl 8,75, N 6,96, O 16,06, S 7,86.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 1,14 1,27 (2H, m), 1,31 1,39 (2H, m), 2,08 2,21 (1H, m), 7,48 (2H, d, J 8,8), 7,67 (2H, d, J 8,8), 7,75 (1H, s), 7,87 (2H, d, J 8,6), 7,92 (2H, d, J 8,6), 15,42 (1H, s).

ИК-спектр: 3286 (m), 2216 (m), 1575 (s), 1569 (s), 1533 (s), 1496 (m), 1404 (m), 1350 (m), 1317 (m), 1310 (m), 1262 (m), 1150 (s), 1104 (m), 1087 (m), 993 (m), 837 (m), 757 (s), 707 (m), 653 (m).

Пример 24.

Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле: Соединение примера 4 20 мг Эксципиент в достаточном количестве для одной таблетки 150 мг (эксципиенты: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).

Пример 25.

Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле: Соединение примера 1 20 мг Эксципиент в достаточном количестве для одной закон. таблетки 150 мг (эксципиент: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).

Фармакологическая активность.

Биохимические опыты.

1) Отек лапки крысы (PO-R), наведенный каррагенином.

Час спустя после ввода через рот 50 мг/кг исследуемого соединения или контрольного носителя группам крыс (число 6 12, CFHB самцы, весом 160 - 180 г) впрыскивают 1 мг каррагенина, растворенного в 0,2 мл соленого раствора в подушечку правой задней лапки. Контрлатеральные лапки получают впрыскиванием контрольного соленого раствора. Реакции отеков лапок оцениваются три часа спустя.

2) Аллергический отек замедленного типа на лапках мышей (DTH-M).

Группу мышей (число 8 10, самцы CD-1, весом 25 30 г) сенсибилизировали впрыскиванием под кожу 1 мг метилированного бычьего сывороточного альбумина MBSA (в объемах 0,2 мл соленого раствора/эмульсия полного адъювант Фрейда (FCA). Контрольной группе вводят соленый раствор/эмульсию FCA. Реакция DHT отека лапки оценивается через 24 ч после введения в подушечку правой задней лапки 0,1 мг MBSA в объеме 0,05 мл соленого раствора на 7-й день после сенсибилизирования. Контрлатеральные лапки получают контрольные впрыскивания соленого раствора.

Исследуемые соединения опыта или контрольные носители вводят через рот раз в день на 4-й, 5-й и 6-й дни и два раза в день на 7-й день за 1 ч до и 6 ч после введения MBSA.

3) Аллергический отек замедленного типа на лапках крысы (DTH-R).

Группу крыс (число 8 12, самцы CFHB, весом 160 180 г) сенсибилизировали подкожной инъекцией в основание хвоста объемом в 0,1 мл FCA. Контрольной группе вводили неполный адъювант Фрейда. Реакции DTH отека лапки оцениваются 24 ч после введения в подушечку правой задней лапки 0,4 мг антигенного экстракта Mycobacterium tuberculosis объемом 0,1 мл соленого раствора на 7-й день после сенсибилизирования. Контралатеральные лапки получают контрольные впрыскивания соленого раствора.

Исследуемые соединения вводят через рот один раз в день на 4-й, 5-й и 6-й день и два раза в день на 7-й день 1 ч до и 6 ч после антигенного вызова.

Результаты этих опытов даны в таблице.

Дозы даны в единицах мг/кг через рот.

Формула изобретения

1. Производные 3-циклоалкилпропен -2-амида общей формулы I где R₁ водород; W кислород, сера, сульфогруппа; Y и Z СН группа или один из Y и Z СН-, а другой N; R₂ R₆, одинаковые или различные, и означают водород, галоид, алкил С₁-С₄, метокси, метилтио, группу -WCF₃, где W имеет указанное значение, CF₃, NO₂, CN, группу W(CH₂)_nCF₃, W(CF₂)_nCF₃, (CF₂)_nCF₃, где W указано выше, n целое число, равное 1, 2, 3, или группу -(CH₂)_nCX₃, где Х атом галоида, n указано выше, или R₃ и R₄ вместе группа формулы -О-СН₂-О, а R₂, R₅, R₆ имеют указанные значения; R₇ и R₈ имеют одинаковые или различные значения атом водорода или алкил С₁-С₆, R₉ циклоалкил с 3 6 атомами углерода, или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.

2. Производные по п. 1, где R₁ водород, W атом кислорода, R₂ R₆ одинаковые или различные и означают водород, атом фтора, хлора, брома, иода, радикал метил, метокси, группу -OCF₃, CF₃, NO₂, CN группу W (CH₂)_n-CF₃, где W и n имеют указанные выше значения или R₃ и R₄ вместе образуют группу -О-СН₂-О- и R₂, R₅ и R₆ означают атом водорода, R₇ и R₈ означают атом водорода, R₉ означают циклопропил, Y и Z имеют указанное в п. 1 значение.

3. Производные по п. 1, где R₁ водород, W кислород, R₂ R₆ одинаковые или различные, означают водород, атом фтора, хлора, иода или группу NO₂, или R₃ и R₄ вместе образуют группу -О-СН₂-О-, R₂, R₅ и R₆ означают водород, R₇ и R₈ атом водорода и R₉ циклопропил, а Y и Z имеют указанное в п. 1 значение.

4. Производные по п. 1, которые представляют собой N-[4-(4'-хлор фенокси)-фенил] -2-циано-3-циклопропил-3-гидроксипропен-2-амид и его аддитивные соли с минеральными органическими основаниями.

5. Производные по п. 1, представляющие собой 2-циано-3-циклопропил-3- гидрокси-N-[4-(4'-нитрофенокси)фенил] пропен-2-амид и его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.

6. Производные по п. 1, представляющие собой 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-[4-(3', 4'-метилендиоксифенокси) фенил] пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.

7. Производные по п. 1, представляющие собой 2-циано-3-циклопропил -N-[4-(4'-фторфенокси) фенил]-3- гидроксипропен-2-амид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.

8. Производные по п. 1, представляющие собой 2-циано-3-циклопропил -3-гидрокси-N-[4-(4'-иодфенокси)-фенил] пропен-2-амид и его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.

9. Способ получения производных 3-циклоалкилпропен -2-амида общей формулы I где R₁ водород; W кислород, сера, сульфогруппа; Y и Z СН- группа или один из Y и Z -СН-, а другой N; R₂ R₆, одинаковые или различные, и означают водород, галоид, алкил С₁-С₄, метокси, метилтио, группу -WCF₃, где W имеет вышеуказанное значение, CF₃, NO₂, CN, группу W(CH₂)_nCF₃, W(CF₂)_nCF₃, (CF₂)_nCF₃, где W указано выше, n целое число, равное 1, 2, 3, или группа -(СН₂)_nСХ₃, где Х атом галоида, n указано выше, или R₃ и R₄ вместе группа формулы -О-СН₂-О-, а R₂, R₅, R₆ имеют вышеуказанные значения, R₇ и R₈ имеют одинаковые или различные значения атом водорода или алкил С₁-С₆, R₉ циклоалкил с 3 6 атомами углерода или их аддитивных солей с минеральными или органическими основаниями, отличающийся тем, что соединение формулы II где R₁-R₈, W, Y, Z имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III HO CO CH₂ CN для получения соединения формулы IV которое подвергают последовательно реакции с гидридом натрия, а затем с соединением HaI CO R₉, где HaI атом галогена, R₉ имеет вышеуказанные значения, с получением целевого продукта, который при необходимости переводят в соль.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что взаимодействие соединений II и III ведут в присутствии пентахлорида фосфора в среде безводного органического растворителя, такого как хлористый метилен или тетрагидрофуран, а реакцию соединения IV с гидридом натрия проводят в среде безводного органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, при необходимости в присутствии катализатора, такого как имидазол.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая активное начало и фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производные 3-циклоалкилпропен -2-амида формулы I, указанные в п. 1 в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:АВЕНТИС ФАРМА С.А. (FR)

Извещение опубликовано: 10.11.2004        БИ: 31/2004